10
Metabolisme senyawa asing Setelah senyawa asing telah diserap ke dalam sistem biologi mungkin mengalami metabolisme (juga dikenal sebagai biotransformasi). Nasib metabolisme senyawa dapat memiliki pengaruh penting pada potensial toksiknya, perpindahan dalam tubuh dan ekskresinya. Produk metabolisme biasanya lebih larut dalam air daripada yang senyawa asalnya. Memang, dalam biotransformasi hewan tampaknya diarahkan pada meningkatnya kelarutan dalam air sehingga terjadi ekskresi. Memfasilitasi ekskresi senyawa biologis berarti bahwa waktu paruhnya berkurang dan karenanya potensi toksisitas dijaga seminimum mungkin. Metabolisme juga dapat secara langsung mempengaruhi aktivitas biologis dari senyawa asing. Sebagai contoh, obat succinylcholine menyebabkan relaksasi otot, namun aksinya hanya berlangsung beberapa menit karena metabolisme memotong molekul untuk menghasilkan produk-produk yang tidak aktif (Gambar 3.1). Namun, dalam beberapa kasus metabolisme meningkatkan toksisitas senyawa. Ada banyak contoh dari ini, tetapi satu yang terkenal adalah etilena glikol yang dimetabolisme menjadi asam oksalat, ikut bertanggung jawab atas toksisitas. Metabolisme, oleh karena itu, merupakan fase yang sangat penting pada disposisi karena dapat memiliki efek besar pada aktivitas biologis dari senyawa itu, pada umumnya dengan meningkatkan polaritas dan juga kelarutan air sehingga meningkatkan ekskresi. Misalnya, obat analgesik parasetamol memiliki nilai klirens ginjal dari 12 ml min -1 , Sedangkan salah satu dari metabolit utama, konjugat sulfat, dikosongkan pada tingkat 170 ml min- 1 . Oleh karena itu, Singkatnya, metabolisme mengarah pada: 1. transformasi dari molekul menjadi metabolit yang lebih polar; 2. memungkinkan peningkatan berat molekul dan ukuran; 3. memfasilitasi ekskresi dan juga eliminasi dari organisme. Konsekuensi dari perubahan ini adalah: 1. waktu paruh senyawa tersebut menurun;

Metabolisme Senyawa Asing

Embed Size (px)

DESCRIPTION

Makalah

Citation preview

Page 1: Metabolisme Senyawa Asing

Metabolisme senyawa asing

Setelah senyawa asing telah diserap ke dalam sistem biologi mungkin mengalami metabolisme (juga dikenal sebagai biotransformasi). Nasib metabolisme senyawa dapat memiliki pengaruh penting pada potensial toksiknya, perpindahan dalam tubuh dan ekskresinya. Produk metabolisme biasanya lebih larut dalam air daripada yang senyawa asalnya. Memang, dalam biotransformasi hewan tampaknya diarahkan pada meningkatnya kelarutan dalam air sehingga terjadi ekskresi. Memfasilitasi ekskresi senyawa biologis berarti bahwa waktu paruhnya berkurang dan karenanya potensi toksisitas dijaga seminimum mungkin. Metabolisme juga dapat secara langsung mempengaruhi aktivitas biologis dari senyawa asing. Sebagai contoh, obat succinylcholine menyebabkan relaksasi otot, namun aksinya hanya berlangsung beberapa menit karena metabolisme memotong molekul untuk menghasilkan produk-produk yang tidak aktif (Gambar 3.1). Namun, dalam beberapa kasus metabolisme meningkatkan toksisitas senyawa. Ada banyak contoh dari ini, tetapi satu yang terkenal adalah etilena glikol yang dimetabolisme menjadi asam oksalat, ikut bertanggung jawab atas toksisitas.

Metabolisme, oleh karena itu, merupakan fase yang sangat penting pada disposisi karena dapat memiliki efek besar pada aktivitas biologis dari senyawa itu, pada umumnya dengan meningkatkan polaritasdan juga kelarutan air sehingga meningkatkan ekskresi. Misalnya, obat analgesik parasetamol memiliki nilai klirens ginjal dari 12 ml min-1, Sedangkan salah satu dari metabolit utama, konjugat sulfat, dikosongkan pada tingkat 170 ml min-1.

Oleh karena itu, Singkatnya, metabolisme mengarah pada:

1. transformasi dari molekul menjadi metabolit yang lebih polar;

2. memungkinkan peningkatan berat molekul dan ukuran;

3. memfasilitasi ekskresi dan juga eliminasi dari organisme.

Konsekuensi dari perubahan ini adalah:

1. waktu paruh senyawa tersebut menurun;

2. waktu paparan dipersingkat;

3. kemungkinan akumulasi berkurang;

4. kemungkinan perubahan dalam aktivitas biologis;

5. perubahan dalam durasi aktivitas biologis.

Kadang-kadang metabolisme dapat menurunkan kelarutan dalam air dan mengurangi ekskresi. Misalnya, asetilasi menurunkan kelarutan sulfonamid dalam urin dan dapat menyebabkan kristalisasi dalam tubulus ginjal menyebabkan nekrosis jaringan.

Page 2: Metabolisme Senyawa Asing

Metabolisme bisa dengan sederhana dibagi menjadi dua fase: fase 1 dan fase 2. Fase 1 adalah perubahan dari molekul asing asli maka untuk menambahkan pada groupwhich fungsional kemudian dapat dikonjugasikan di fase 2. Hal ini dapat dipahami dengan memeriksa contoh pada Gambar 3.3. Molekul asing adalah benzena, molekul yang sangat lipofilik yang tidak mudah dikeluarkan dari binatang kecuali di udara kedaluwarsa karena volatile. Fase 1 metabolisme mengkonversi benzena menjadi berbagai metabolit, tapi yang utama adalah fenol. Penyisipan dari groupallows hidroksil fase 2 reaksi konjugasi berlangsung dengan kelompok sulfat polar yang ditambahkan. Fenil sulfat, metabolit akhir, sangat larut dalam air dan mudah diekskresikan dalam urin.

Kebanyakan biotransformasi dapat dibagi menjadi reaksi fase 1 dan 2 fase, meskipun beberapa molekul asing telah memiliki kelompok fungsional yang cocok untuk reaksi fase 2, seperti fenol misalnya. Produk dari biotransformasi fase 2 selanjutnya dapat dimetabolisme pada apa yang kadang-kadang disebut reaksi fase 3.

Metabolisme biasanya dikatalisis oleh enzim dan ini umumnya, tetapi tidak selalu, ditemukan paling melimpah dalam hati pada hewan. Alasan untuk lokasi ini adalah bahwa sebagian besar senyawa asing memasuki tubuh melalui saluran pencernaan dan portal darah menyuplai masuk langsung ke hati (Gambar 2.7). Namun, penting untuk diingat bahwa (1) enzim yang terlibat dengan metabolisme senyawa asing dapat ditemukan dalam jaringan lain sama baiknya dengan di hati, (2) enzim dapat dilokalisasi dalam satu jenis sel tertentu dalam organ; dan (3) enzim tidak selalu spesifik untuk senyawa asing dan mungkin memiliki peran utama dalam metabolisme endogen normal.

Enzim-enzim yang terlibat dalam biotransformasi juga memiliki penempatan subselular tertentu: banyak ditemukan dalam retikulum endoplasma. Beberapa terletak di sitosol dan beberapa yang ditemukan dalam organel lain seperti mitokondria.

Reaksi fase 1

Reaksi Oksidasi

Sebagian besar reaksi dikatalisis oleh satu sistem enzim, yaitu sistem sitokrom P450 mono-oksigenase yang terletak di retikulum endoplasma halus dari sel, diisolasi sebagai fraksi yang disebut mikrosomal diperoleh dari fraksinasi sel. Hati memiliki konsentrasi tertinggi dari enzim ini meskipun dapat ditemukan di sebagian besar, jika tidak semua jaringan. Reaksi dikatalisis juga membutuhkan NADPH, molekul oksigen dan magnesium, dan reaksi keseluruhan adalah sebagai berikut:

SH + O2 + NADPH + H+ SOH + H2O + NADP+

dimana S adalah substrat.

Urutan reaksi metabolik ditunjukkan pada Gambar 3.4 dan melibatkan empat langkah-langkah yang berbeda:

1. penambahan substrat untuk enzim;

Page 3: Metabolisme Senyawa Asing

2. sumbangan elektron;

3. penambahan oksigen dan penataan ulang;

4. sumbangan dari kedua elektron dan kehilangan air.

Sitokrom P450

Sistem Sitokrom P450 mono-oksigenase ini sebenarnya adalah kumpulan dari isoenzim (setidaknya empat puluh pada manusia) berdasarkan pada protein haem, di pusat yang merupakan atom besi. Sistem ini juga memerlukan enzim lain, NADPH sitokrom P450 reduktase, yang menyumbangkan elektron ke sitokrom P450. Meskipun enzim terutama terletak di organel lain SER seperti nukleus juga memiliki beberapa aktivitas. Ada setidaknya dua puluh tujuh keluarga gen di superfamili gen sitokrom P450. Protein enzim CYP ditetapkan dan ada tiga keluarga terutama terlibat dengan metabolisme xenobiotik, CYP 1, 2 dan CYP CYP 3. CYP 4 bertanggung jawab untuk metabolisme asam lemak, tetapi juga mungkin terlibat dalam metabolisme xenobiotik. Sejumlah isozim menunjukkan polimorfisme genetik yang mempengaruhi metabolisme obat dan bahan kimia lainnya (lihat nanti). Proporsi isoenzim bervariasi antara jaringan yang berbeda pada hewan yang sama dan antara spesies yang berbeda dari hewan. Ada juga mungkin perbedaan antara jenis kelamin yang berbeda dan faktor-faktor lain seperti paparan xenobiotik yang dapat menyebabkan isozim tertentu.

Sitokrom P450 melakukan sekitar enam puluh jenis reaksi dan isozim memiliki luas dan spesifitas substrat yang tumpang tindih.

Meskipun ada berbagai macam jenis substrat untuk sitokrom P450, satu faktor yang umum adalah bahwa sebagian besar lipofilik. Memang ada korelasi antara metabolisme dan lipofilisitas bahan kimia dimetabolisme oleh enzim dengan lebih lipofilik menjadi substrat yang lebih baik.

Sitokrom P450 menunjukkan sejumlah polimorfisme yang dapat mempengaruhi metabolisme obat dan bahan kimia lain. Jadi mungkin ada perbedaan besar antara individu manusia dalam hal kemampuan mereka untuk memetabolisme obat dan bahan kimia lain. (Lihat di bawah berdasarkan faktor genetik.) Ini mengkatalisis berbagai reaksi oksidasi dan dalam kondisi tertentu mengkatalisis reaksi jenis lain.

Mari kita lihat pada tipe utama dari reaksi oksidasi yang dikatalisis oleh sistem sitokrom P450.

Hidroksilasi aromatik, seperti terjadi pada benzena (Gambar 3.3) dan hidroksilasi alifatik seperti dengan vinil klorida (Gambar 3.5) melibatkan penambahan oksigen di ikatan ganda. Hidroksilasi gugus alifatik di propylbenzene dapat terjadi pada salah satu dari tiga posisi (Gambar 3.6). Alicyclic dan cincin heterosiklik juga dapat mengalami hidroksilasi.

kelompok Alkil melekat pada N, O atau atom S dapat dihilangkan dengan reaksi dealkylasi yang melibatkan oksidasi dari gugus alkil dan kemudian penyusunan kembali dan kehilangan masing-masing aldehid (Gambar 3.7). Atom Nitrogen dan sulfur dalam xenobiotik dapat teroksidasi oleh enzim mikrosomal (Gambar 3.8) dan atom sulfur dan halogen dapat dihilangkan secara oksidatif (gambar 3.9 dan 3.10).

Page 4: Metabolisme Senyawa Asing

Reaksi oksidasi tertentu dikatalisis oleh enzim lain seperti alkohol dehidrogenase (Gambar 3.11), xanthine oksidase, mikrosomal amina oksidase, monoamina oksidase dan diamina.

Kelompok lain yang penting dari enzim yang mengkatalisasi reaksi oksidasi untuk senyawa asing adalah peroksidase. Sebagai contoh, larutan toksik benzena, yang menyebabkan anemia aplastik, diyakini dimetabolisme oleh peroksidase dalam sumsum tulang. Obat hydralazine ini juga diyakini dimetabolisme oleh sistem enzim ini (lihat Bab 5).

Reaksi reduksi

Reaksi-reaksi ini dapat dikatalisis oleh salah satu mikrosomal atau sitosol reductases dan oleh bakteri usus, yang juga memiliki reductases. Jenis yang paling umum ditemui reaksi reduksi adalah kelompok-kelompok reduksi nitro dan azo seperti yang terdapat dalam pewarna makanan tartrazine (Gambar 3.12). Reaksi reduksi yang kurang umum termasuk reduksi aldehida dan kelompok keto, epoksida danikatan ganda.

Reduktif dehalogenasi, dikatalisasi oleh sistem enzim mikrosomal adalah rute penting metabolisme untuk anestesi seperti halotan (Gambar 3.10) (lihat Bab 5).

Deklorinasi reduktif terlibat dalam toksisitas karbon tetraklorida.

Hidrolisis

Ester dan amida yang dihidrolisa masing-masing dengan esterases dan amidases, dan terdapat beberapa dari enzim tersebut, yang biasanya ditemukan dalam sitosol sel dalam berbagai jaringan. Beberapa juga ditemukan dalam plasma. Esterases mikrosomal juga telah dijelaskan. Typical reaksi esterase dan amidase ditunjukkan pada Gambar 3.13. Contoh aksi esterase yang secara toksikologi penting adalah hidrolisis dari obat suksinil kolin. jangka waktu yang sangat singkat dari aksi senyawa ini karena itu menjadi sangat cepat dihidrolisis dalam plasma (lihat Bab 5). Amidases memiliki peran penting dalam toksisitas dari obat-obatan isoniazid dan phenacetin, dimana hidrolisis merupakan langkah penting dalam aktivasi metabolisme.

Hidrasi

Epoksida, yang dapat menjadi zat antara metabolik yang stabil, mungkin melalui hidrasi terkatalisis oleh enzim epoksida hidralase yang terletak di fraksi mikrosomal. Ini biasanya reaksi detoksikasi sebagai produk dihydrodiol memiliki sedikit reaksi kimia dibandingkan dengan epoksida.

Reaksi fase 2

Reaksi ini, juga dikenal sebagai reaksi konjugasi, melibatkan penambahan kelompok polar ke molekul asing. Kelompok polar ini dikonjugasikan ke kelompok yang sudah ada salah satu ditambahkan dalam

Page 5: Metabolisme Senyawa Asing

reaksi fase 1, seperti gugus hidroksil. Kelompok polar membuat molekul asing lebih mudah larut air dan jadi lebih mudah dikeluarkan dari dalam tubuh dan lebih kecil kemungkinannya untuk memberikan suatu efek toksik. kelompok-kelompok yang disumbangkan pada reaksi fase 2 umumnya mereka yang terlibat dalam metabolisme perantara.

Sulfasi

Penambahan gugus sulfat ke grup hidroksil sebuah rute utama konjugasi senyawa asing. Hal ini dikatalisis oleh enzim sitosol sulphotransferase dan memanfaatkan koenzim phosphosulphate phosphoadenosine. Produk ini sebuah ester yang sangat polar dan larut dalam air. Kedua kelompok aromatik dan hidroksil alifatik mungkin terkonjugasi dengan sulfat sebagai mungkin kelompok N-hidroksi dan kelompok amino (Gambar 3.14).

Glucuronidasi

Asam Glucuronic adalah senyawa polar dan larut air, molekul karbohidrat yang dapat ditambahkan ke kelompok hidroksil, gugus asam karboksilat, kelompok amin dan senyawa tiol (Gambar 3.15). Proses ini merupakan rute utama dari metabolisme fase 2 dan memanfaatkan transferases glucuronosyl, yang merupakan enzim mikrosomal, dengan asam glukuronat uridin difosfat sebagai kofaktor tersebut. Karbohidrat lain juga mungkin terlibat dalam konjugasi seperti glukosa, yang digunakan oleh serangga untuk membentuk glukosida. Ribosa dan xylose juga dapat digunakan dalam reaksi konjugasi.

Konjugasi glutathione

Ini adalah rute penting dari metabolisme fase 2 dari sudut pandang toksikologi seperti yang sering terlibat dalam penghilangan reaktif intermediates.Glutathione adalah tripeptide yang banyak ditemukan pada jaringan mamalia, tetapi terutama dalam hati. Ini memiliki peran protektif utama dalam tubuh karena merupakan pembersih untuk berbagai jenis senyawa reaktif, menggabungkan di pusat reaktif dalam molekul dan sehingga mengurangi atau menghapuskan toksisitasnya. Biasanya, kelompok sulphydryl glutathione bertindak sebagai nukleofil dan baikmenggantikan atom lain atau menyerang sebuah lokasi elektrofilik (Gambar 3.16). Akibatnya glutation dapat bereaksi secara kimia atau reaksi dengan enzim-katalis dengan berbagai senyawa yang cukup reaktif atau metabolit elektrofilik diproduksi di reaksi fase 1. Reaksi dapat dikatalisis oleh salah satu kelompok glutathione transferases yang terletak di fraksi larut dari sel. Mereka telah terdeteksi juga di fraksi microsornal. Substrat termasuk aromatik, heterosiklik, alisiklik dan alifatik epoksida, halogen aromatik dan senyawa nitro dan senyawa alifatik tak jenuh. Konjugat yang hasilnya dapat berupa diekskresikan ke dalam empedu tidak berubah atau dimetabolismelanjut, melalui apa yang disebut reaksi fase 3, untuk menghasilkan suatu konjugat N-acetylcysteine atau Asam mercapturic (Gambar 3.16)

AsetilasiReaksi metabolic ini tidak biasa bahwa produk ini mungkin sedikit larut air daripada senyawa induknya. Substrat untuk asetilasi yang aromatik amino senyawa, sulfonamid, hydrazines dan hydrazides (Gambar 3.17).Enzim yang terlibat adalah Acetyltransferases dan ditemukan dalam sitosol sel dalam hati, mukosa lambung dan sel darah putih. Enzim memanfaatkan asetil Koenzim A sebagai kofaktor. Ada dua isoenzim

Page 6: Metabolisme Senyawa Asing

dalam kelinci yang sangat berbeda dalam kegiatan dan yang sama mungkin berlaku pada manusia. Di kedua spesies yang memiliki sebuah tertentu isoenzyme secara genetik ditentukan dan menimbulkan dua fenotipe yang berbeda dikenal sebagai 'cepat' dan 'lambat' asetilator. Ini memiliki peranan penting dalam toksisitas obat-obatan tertentu seperti hydralazine (lihat Bab 5), isoniazid dan procainamide, dan contoh-contoh menggambarkan pentingnya faktor genetik dalam toksikologi.

Asam amino konjugasi Asam organik asing dapat mengalami konjugasi dengan asam amino (serta dengan asam glukuronat, lihat di atas). Asam amino tertentu digunakan tergantung pada spesies yang bersangkutan dan, memang, spesies dalam evolusi yang sama dikelompokkan untuk memanfaatkan asam amino yang sama. Glycine adalah asam amino yang paling umum digunakan. Kelompok asam karboksilat pertama bereaksi dengan Koenzim A dan kemudian dengan tertentu amino acid. Enzim asilase katalisator reaksi ini ditemukan dalam mitokondria.

MetilasiHidroksil, amino dan kelompok molekul tiol dapat dimetilasi oleh salah satu dari serangkaian methyltransferases. Hal ini terjadi terutama dengan senyawa endogen tetapi xenobiotik mungkin juga substrat. Seperti asetilasi reaksi ini cenderung menurun ketimbang meningkatkan kelarutan air.

Pentingnya toksikologi contohnya adalah metilasi logam berat seperti merkuri. Hal ini dapat dilakukan oleh mikro-organisme dalam lingkungan. Pentingnya adalah bahwa ini perubahan yang physicohemical karakteristik merkuri dari ion anorganik yang larut dalam air, ke senyawa organik larut lipid. Ada juga yang sesuai perubahan toksisitas merkuri dengan ion merkuri yang toksik terhadap ginjal berbeda dengan organomercury yang merupakan racun bagi sistem saraf.

keracunan melawan detoxication

Metabolisme senyawa asing diberi julukan detoxication karena pada umumnya ia mengubah senyawa ini menjadi lebih larut dalam air, zat mudah diekskresikan dan mengurangi toksisitas. Namun, dalam beberapa kasus sebaliknya terjadi dan metabolit yang diproduksi yang lebih beracun dari orang tuasenyawa. Sebuah contoh utama dari hal ini adalah obat parasetamol (acetaminophen) yang dibahas lebih rinci dalam Bab 5. Namun, dalam hal ini ada beberapa jalur metabolisme yang bersaing. Akibatnya, faktor-faktor yang mengubah keseimbangan antara jalur akan mengubah toksisitas akhirnya. keseimbangan ini antara jalur keracunan dan detoxication (Gambar 3.18) sangat penting dalam toksikologi dan mendasari beberapa faktor yang mempengaruhi toksisitas. Ini akan dibahas kemudian dalam bab ini.

Faktor-faktor yang mempengaruhi respon toksikSeperti telah disebutkan, metabolisme adalah faktor utama dalam menentukan toksisitas senyawa. Faktor-faktor yang mempengaruhi disposisi akan akibatnya mempengaruhi toksisitas. Ada banyakseperti faktor, yang dapat berupa bahan kimia atau biologis. Faktor kimia meliputi karakteristik fisiko-kimia (pKa, lipofilisitas, ukuran, bentuk) dan kiralitas (berbagai jenis isomer). Faktor biologis lebih banyak dan termasuk spesies, genetika, diet, usia, jenis kelamin, keadaan patologis. banyak dari faktor-faktor ini mempengaruhi metabolisme dan sebagainya dapat mempengaruhi toksisitas senyawa. Untuk Misalnya, isomer yang berbeda dapat dimetabolisme berbeda dan karenanya menunjukkan aktivitas biologis yang berbeda. Pada manusia, perbedaan genetik dapat mempengaruhi metabolisme dan mengakibatkan toksisitas. Spesies yang berbeda akan memiliki kemampuan metabolisme yang berbeda dan, oleh karena

Page 7: Metabolisme Senyawa Asing

itu, mungkin lebih atau kurang rentan terhadap efek racun dari beberapa senyawa. Konstituen diet dapat mempengaruhi jalur metabolisme atau laju metabolisme dan, oleh karena itu, apakah atau tidak Senyawa beracun. Namun, banyak dari faktor akan dibahas dan disorot dalam contoh dalam bab-bab selanjutnya sehingga tidak akan akan dibahas secara rinci di sini.

Ringkasan dan tujuan pembelajaran

Bab ini telah peduli dengan metabolisme atau biotransformasi bahan kimia, yang dikatalisis enzim konversi molekul diubah menjadi produk dengan fisiko-kimia dan sifat biologis. Ini biasanya lebih banyak air larut, kurang lipid larut dan sering berat molekul yang lebih besar. Oleh karena itu konsekuensi dari metabolisme yang meningkat ekskresi, disingkat setengah-hidup dan mengurangi akumulasi dan paparan dari sistem biologi untuk senyawa yang berpotensi toksik. Metabolisme bahan kimia yang ditentukan oleh struktur, sifat dan enzim yang tersedia. Hal ini dapat dibagi menjadi dua fase: fase 1 didominasi oksidasi tetapi juga reduksi dan hidrolisis; fase 2, konjugasi. Tahap 1 hasil dalam generasi kelompok fungsional, fase 2 melibatkan penambahan bagian endogen dengan kelarutan kenaikan air groupto fungsional. Itu paling penting enzim yang terlibat dalam fase 1 Reaksi oksidasi adalah sitokrom P450 Sistem (27 keluarga gen, 3-4 terlibat dengan kimia metabolisme), yang ada isoform banyak dan terletak di halus endoplasma retikulum. Beberapa isoform menunjukkan polimorfisme genetik. lainnya oksidatif enzim termasuk alkohol dehidrogenase, xanthine oksidase, oksidase amina mikrosomal, monoamina oksidase dan diamina dan peroksidase. Pengurangan umumnya dikatalisis oleh reductases (azo-dan nitro-) pada bakteri usus. Hidrolisis (ester dan amida) dikatalisis oleh esterases. Hidrasi epoksida, suatu detoxication Reaksi, dikatalisis oleh epoksida mikrosomal hidrolase.

Tahap utama 2 reaksi penambahan glukuronat asam, sulfat, glutathione, asam amino dan asetilasi dikatalisis oleh transferases. Konjugasi Glutathione adalah penting detoxication reaksi.

Saldo jalur metabolik dapat menentukan apakah suatu senyawa mengalami keracunan atau detoxication.

Metabolisme dapat dipengaruhi oleh bahan kimia, biologis dan faktor lingkungan. Fisikokimia faktor seperti kiralitas, ukuran, bentuk, lipofilisitas penting. faktor biologis termasuk spesies dan ketegangan, perbedaan genetik pada manusia, usia, penyakit kelamin, dan diet/nutrition. Perbedaan Spesies penting untuk obat pengujian keamanan dan desain pestisida. Faktor genetik yang penting dalam tanggapan manusia. Penyakit dapat mengurangi metabolisme. faktor-faktor lingkungan termasuk pengaruh obat lain, konstituen makanan atau kontaminan lingkungan seperti induser atau inhibitor.