METABOLISME XENOBIOTIK

Xenobiotik merupakan senyawa kimia yang asing bagi tubuh, seperti obat, zat aditif

makanan dan polutan lingkungan. Terdapat lebih dari 200.000 xenobiotik yang sudah

teridentifikasi. Sebagaian besar senyaw aini akan mengalami metabolisme (perubahan kimiawi)

dalam tubuh manusia, dan hati menjadi organ tubuh yang terutama terlibat dalam peristiwa ini

walaupun kadang-kadang xenobiotik dapat dieksresikan tanpa perubahan. Paling sedikit ada 30

enzim yang berbeda yang mengatalisis berbagai reaksi yang terlibat dalam metabolism

xenobiotik.

Metabolisme xenobiotik dibagi menjadi 2 fase. Pada fase 1, reaksi utama yang terlibat

adalah hidroksilasi yang dikatalisis oleh anggota dari kelompok enzim yang dinamakan sebagai

monooksidase atau sitokrom P450. Hidroksilasi dapat mengakhiri kerja sebuah obat tetapi hal ini

tidak selalu terjadi. Disamping hidroksilasi, enzim ini mengatalisis berbagai reaksi dengan

kisaran yang luas, termasuk reaksi yang melibatkan deaminasi, sehalogenasi, desulfurasi,

epoksidasi, peroksigenasi dan reduksi. Reaksi yang melibatkan hidrolisis dan reaksi tertentu

lainnya yang tidak dikatalis oleh P450 juga terdapat pada fase 1.

Pada fase 2, senyawa yang terhidroksilasi atau senyawa lainnya yang diproduksi oleh

fase 1, diubah oleh enzim yang spesifik menjadi berbagai metabolit polar lewat konjugasi dengan

asam glukoronat, sulfat, asetat, glutation atau asam amino tertentu atau lewat metilasi.

Tujuan keseluruhan kedua fase dalam metabolism xenobiotik adalah untuk

meningkatkan kelarutannya dalam air (polaritas) dan dengan demikian memudahkan eksresinya

dari dalam tubuh. Xenobiotik yang sifatnya sangan hidrofobik akan tertahan dalam jaringan

adipose dalam waktu yang hampir tidak bisa ditentukan bila zat tersebut tidak diubah menjadi

bentuk yang lebih polar. Pada kasus tertentu, reaksi metabolik fase 1 mengubah xenobiotik dari

senyawa inaktif menjadi bentuk biologis aktif. Pada keadaan ini, xenobiotik yang asli disebut

“prodrug” atau “prokarsinogen”. Pada beberapa keadaan lainnya, reaksi tambahan fase 1 (misal,

reaksi hidroksilasi lanjut) mengubah senyawa aktif menjadi bentuk inaktif atau bentuk yang

kurang aktif sebelum berlangsung proses konjugasi. Pada keadaan lain, reaksi konjugasi sendiri

mengubah produk aktif hasil reaksi fase 1 menjadi jenis inaktif atau jenis yang kurang aktif yang

selanjutnya akan dieksresikan ke dalam urin atau getah empedu. Pada kasus yang sangat jarang

terjadi konjugasi benar-benar akan meningkatkan aktivitas biologik suatu xenobiotik.

Istilah detoxifikasi kadang-kadang dipakai untuk menyebutkan banyak reaksi yang

terlibat dalam metabolism xenobiotik. Meskipun demkian, istilah ini tidak selalu tepat

mengingat, seperti yang disebutkan di atas, pada sebagaian reaksi yang dijalankan xenobiotik

benar-benar meningkatkan kativitas biologik atau toksisitas xenobiotik tersebut.

METABOLISME XENOBIOTIK FASE 1

Hidroksilasi merupakan reaksi utama yang terlibat dalam fase 1. Enzim yang

bertanggung jawab adalah monooksigenase atau sitokrom P450. Jumlah berbagai sitokrom P450

dalam jaringan tubuh manusia diperkirakan berkisar 35-60 buah. Rekais yang dikatalisis oleh

sitokrom P450 adalah:

RH+O2+NADPH+H+ → R-OH+H2O+NADP

RH diatas dapat mewakili xenobiotik dengan keragaman yang sangat luas dan

mencakup obat-obatan, zat karsinogen, pestisida, produk petroleum, racun dan polutan.

Disamping itu, senyawa endogen seperti steroid tertentu, asam lemak dan retinoid juga

merupakan substrat. Substrat tersebut umumnya lipofilik dan dibuat hidrofilik oleh hidroksilasi.

Enzim monooksigenase yang utama dalam retikulum endoplasma adalah sitokrom

P450, yang diberi nama demikian karena enzim tersebut ditemukan ketika preparat mikrosom

yang telah mengalami reduksi kimiawi dan kemudian terpajan karbon monoksida

memperlihatkan suatu puncak yang khas pada 450 nm. Enzim ini sangat penting karena

diperkirakan ±50% obat-obatan yang dikonsumsi pasien akan dimetabolisme oleh sitokrom

P450, enzim ini juga bekerja pada berbagai kersinogen dan polutan.

METABOLISME XENOBIOTIK FASE 2

Pada reaksi fase 1, xenobiotik umumnya diubah menjadi derivate terhidroksilasi yang

lebih polar. Pada reaksi fase 2, derivate ini terkonjugasi dengan molekul seperti asam glukoronat,

sulfat atau glutation. Peristiwa ini menjadikan molekul tersebut bersifat lebih larut air sehingga

akhirnya dieksresikan ke dalam urin atau getah empedu.

Ada 5 tipe reaksi yang terjadi dalam fase 2:

1. Glukoronidasi

UDP-asam glukoronat merupakan donor glukoronil dan sebagai katalisator adalah glukoronil

transferase yang terdapat di dalam retikulum endoplasma maupun sitosol. Molekul, seperti 2-

asetilaminofluoren (suatu karsinogen), aniline, asam benzoate, meprobamat (suatu

tranquilizer), fenol dan banyak molekul steroid dieksresikan sebagai glukoronida.

Glukoronidasi kemungkinan merupakan reaksi konjugasi yang paling sering terjadi.

2. Sulfasi

Sebagian alkohol, arilamin, dan fenol akan mengalami proses sulfas. Donor sulfat dalam

reaksi sulfas ini dan rekasi biologic lainnya (misal, sulfas senyawa steroid,

glikosaminoglikan, glikolipid dan glikoprotein) adalah adenosine 3’-fosfat-5’-fosfosulfat atau

dinamakan sulfat aktif.

3. Konjugasi dengan glutation

Glutation (γ-glutamil-sisteinilgisin) merupakan tripeptida yang terdiri atas asam glutamate,

sistein dan glisin, glutation umumnya disngkat menjadi GSH (karena gugus sulfihidril yang

terdapat pada sistein senyawa tersebut) dan merupakan bagian yang berfungsi dalam molekul

glutation tersebut.sejumlah xenobiotik elektrofilik yang potensial beracun akan terkonjugasi

ke GSH nukleofilik dengan reaksi sebagai berikut:

R + GSH → R – S – G

R adalah xenobiotik elektrofilik. Enzim yang mengatalisis reaksi ini adalah glutation S-

transferase dan terdapat dalam sitosol sel hati dengan jumlah yang tinggi dibandingkan dalam

jaringan yang lain. Jika xenobiotik yang potensial beracun itu tidak terkonjugasi, molekulnya

akan bebas membentuk ikatan kovalen dengan DNA, RNA atau protein sel dan dengan

demikian akan mengakibatkan kerusakan sel yang serius. Karena itu GSH merupakan

mekanisme pertahanan penting terhadap senyawa toksik tertentu, seperti beberapa obat dan

karsinogen. Konjugat glutation selanjutnya mengalami metabolisme lagi menjadi asam

merkatopurat sebelum dieksresikan lewat urin.

4. Asetilasi

Asetilasi digambarkan oleh persamaan reaksi berikut:

X + Asetil-KoA → Asetil-X + KoA

X menyatakan xenobiotik. Seperti halnya jenis reaksi asetilasi lain, Asetil-KoA (asetat aktif)

merupakan donor asetil. Reaksi ini dikatalisis oleh asetiltransferase yang terdapat dalam

sitosol berbagai jaringan, khususnya hati. Obat isoniazid yang digunakan dalam pengobatan

tuberculosis merupakan substrat asetilasi. Keberadaan tipe polimorfik enzim asetiltransferase

menyebabkan adanya orang-orang yang diklasifikasikan sebagai asetikator lambat dan cepat,

dan mempengaruhi bersihanisoniazid dalam darah. Asetilator lambat adalah orang yang lebih

sering mengalami efek toksik tertentu dari isoniazid karena obat tersebut bertahan lebih lama

dalam darah.

5. Metilasi

Sejumlah kecil xenobiotik akan mengalami metilasi oleh enzil metiltransferase dengan

memakai S-adeno-silmetionin sebagai donor metal.

RESPON METABOLISME XENOBIOTIK

Respon metabolisme xenobiotik dapat menguntungkan karena metabolit yang dihasilkan

menjadi zat yang polar sehingga dapat diekskresi keluar tubuh

Respon metabolisme xenobiotik dapat merugikan karena:

Berikatan dengan makromolekul dan menyebabkan cidera sel

Berikatan dengan makromolekul menjadi hapten → merangsang pembentukan

antibodi dan menyebakan reaksi hipersensitivitas yang berakibat cidera sel

Berikatan dengan makromolekul menjadi zat mutan yang menyebakan timbulnya sel

kanker