METABOLISMO DELL’ETANOLO

•L’alcol viene assorbito per diffusione nello stomaco e inviato al fegato

•Una prima parte del metabolismo avviene nella mucosa gastrica

(maggiore nell’uomo che nella donna, diminuisce con l’età, e

è influenzato dalla contemporanea assunzione di farmaci, es tachipirina)

•Nel fegato può essere metabolizzato ad acetaldeide secondo 3 vie

Alcol deidrogenasi citosolica (via principale per basse dosi e assunzione

sporadica) (differenti genotipi)

MEOS (Microsomal Ethanol Oxidizing System, CYP2E1) (dosi maggiori,

inducibile)

Catalasi (nei perossisomi)

• L’acetaldeide viene trasformata in acido acetico dall’aldeide deidrogenasi

• L’acido acetico viene usato come fonte di energia dai tessuti periferici, per la

presenza dell’ ACETATO TIOCHINASI che trasforma acetato ad acetilCoA

• La velocità del metabolismo dell’etanolo è di 100 mg/ora /Kg peso corporeo

•Enzima omo o etero dimerico (40 kDa per subunità) citosolico • 4 atomi di Zn 2+ nel sito attivo (negli etilisti cronici aumenta il fabbisogno di Zn) •5 geni (α, β, γ, π, κ). β ha 3 alleli, γ 2 alleli. Quindi 8 subunità diverse, che si combinano a formare dimeri con diversa efficienza catalitica (omodimero β2 β2 il più attivo) •Gli isoenzimi presenti nelle popolazioni asiatiche sono molto efficienti. •L’attività della ADH gastrica diminuisce a digiuno. •L’ADH gastrica nelle donne è più bassa (-60%).

Alcol deidrogenasi (ADH)

Sito attivo dell’alcol deidrogenasi

Aldeide deidrogenasi (ALDH), inibita dal disulfiram famiglia di proteine, 19 geni: citosolica (classe1 ), Km alta; mitocondriale (classe 2), bassa Km Nelle popolazioni orientali il mutante ALDH2*2 ha bassissima attività: intolleranza all’etanolo (accumulo di aldeide, mal di testa, vasodilatazione, arrossamento del volto , “Asian flush syndrome”) Per assunzione prolungata di etanolo può evolvere in epatocarcinoma

Il tetramero dell’ALDH

CYP450 superfamiglia di geni

60 geni nell’uomo

CYP 2D6: esistenza di forme polimorfiche

CYP 2E1: metabolizza l’ etanolo, inducibile

CYP3A4: metabolizza il 30% dei farmaci

•CYP 2E1 è inducibile dall’etanolo, con ipertrofia dell’ER liscio

•Il metabolismo dell’etanolo mediante CYP2E1 implica consumo di NADPH,

ma non si produce NADH

•Poiché la sua attività è poco specifica, viene così potenziato anche

il metabolismo di altri xenobiotici (es farmaci)

•In un alcolista in stato di ebbrezza i farmaci hanno maggior effetto,

se sobrio minor effetto

•Possibilità di produzione di radicali liberi durante il ciclo catalitico

•Nel complesso, evoluzione dell’ipertrofia epatica e steatosi in epatite alcolica,

cirrosi epatica e epatocarcinoma

Metabolismo dell’etanolo da parte del Citocromo P450 (isoforma Cyp2E1)

P. Champe, R. Harvey, D. R. Ferrier, LE BASI

DELLA BIOCHIMICA, Zanichelli Editore

S.p.A. Copyright © 2006

Alterazioni metaboliche epatiche conseguenti all’assunzione

elevata e prolungata di etanolo Il fegato metabolizza l’acetato, producendo triacilgliceroli, corpi chetonici e

esporta l’acetaldeide

Conseguenze metaboliche dell’assunzione elevata e prolungata di alcol etilico

1. Aumento del rapporto NADH/NAD+

2. Aumento della trasformazione piruvato lattato, piruvato malato,

abbassamento del pH, diminuzione dell’escrezione di urato, iperuricemia,

aggravamento della gotta

3. Inibizione della gluconeogenesi, ipoglicemia (specie a digiuno)

4. Rallentamento del ciclo di Krebs

5. Diminuzione della degradazione di acidi grassi, aumento sintesi triacilgliceroli,

steatosi epatica, aumento delle VLDL

6. Diminuzione della sintesi proteine epatiche, basso livello proteine sieriche

(ipoalbuminemia), e conseguente edema

7. Liberazione dell’eccesso di acetaldeide in circolo, effetti tossici a carico del

SNC

8. Interposizione dell’etanolo nelle membrane degli epatociti, con aumento

fluidità di membrana

Il consumo eccessivo di etanolo produce

malnutrizione

Primaria: diminuzione del bisogno di macronutrienti

energetici.Tuttavia le calorie fornite dall’alcol non sono regolate

dall’appetito : vengono definite “calorie vuote”

Secondaria: dovuta ad alterazione della funzionalità epatica

L’etanolo interferisce col metabolismo e

assorbimento di molti micronutrienti

In particolare

•Tutte le vitamine liposolubili

(vitamina A: il retinolo e l’etanolo vengono entrambi ossidati da

ADH )

•Tiamina (B1) (sindrome di Wernicke-Korsakoff)

•Riboflavina (B2)

•Vitamina B6

•Folati

•Zinco

LIPIDI DI INTERESSE ALIMENTARE

•triacilgliceroli (o trigliceridi) per il 95%

•fosfolipidi per il 3-6%

•colesterolo (libero o esterificato nei grassi di origine animale)

Acidi grassi

Saturi (da alimenti di origine animale)

Monoinsaturi (da oli vegetali)

Polinsaturi cis (ω3, ω6) (oli vegetali e alimenti di origine marina)

Insaturi trans (da alimenti sottoposti a processi di idrogenazione)

Ramificati (alimenti di origine animale)

Essenziali

•vitamine liposolubili (A, D, E, K)

•lipidi (ω3, ω6)

Eccesso: aumento di alcuni fattori di rischio per le malattie cardiovascolari

(livelli di colesterolo LDL, resistenza all’insulina, ipertensione) , obesità

Carenza: scarso apporto vitaminico e di acidi grassi essenziali, alterato

sviluppo del SNC del neonato

Grassi:

solidi a temperatura ambiente

Oli:

liquidi a temperatura ambiente

Il punto di fusione dipende dalla

natura degli acidi grassi

↑ in funzione della lunghezza

della catena carboniosa

↑ se aumenta il rapporto

grassi saturi / grassi insaturi

↑ se aumenta il rapporto

isomeri trans / isomeri cis

ACIDI GRASSI SATURI più comuni negli alimenti

Catena corta (C4:0-C6:0) grassi del latte vaccino e suoi derivati (burro)

acido butirrico (C4:0), acido esanoico (capronico) (C6:0)

Catena media (C8:0-C14:0) oli tropicali (cocco, palma)

acido laurico (C12:0), acido miristico (C14:0) (anche nel latte)

Catena lunga (≥ C16) nei grassi animali (strutto) e vegetali, nel burro di cacao

acido palmitico (C16:0), acido stearico (C18:0)

Acidi grassi insaturi

Acido oleico acido cis-9-ottadecenoico (18:1, ω9)

CH3-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-COOH

il più abbondante acido grasso presente sia nei grassi animali che

vegetali

Nell’olio di oliva costituisce l’80% degli acidi grassi

IRRANCIDIMENTO: PEROSSIDAZIONE DEI LIPIDI POLINSATURI

Acidi grassi trans

ACIDI GRASSI SATURI trans

Si producono in seguito a parziale idrogenazione

(ossidazione) di acidi grassi insaturi

Autossidazione spontanea (irrancidimento)

favorita dall’esposizione alla luce, all’aria (ossigeno) e prevenuta

dalla vit E

Presenti nei grassi dei ruminanti (latte e carni ovine e bovine)

prodotti dai microrganismi del rumine

Prodotti a seguito di processi industriali

per produrre grassi di maggiore consistenza da grassi vegetali

saturi e prevenirne l’irrancidimento

Processo industriale scoperto dopo il 1890, il loro utilizzo come

alimenti diventa rilevante dopo il 1910.

Acido elaidico C18:1 tΔ9 (Acido oleico C18:1 cΔ9)

Viene incorporato in posizione 1 del glicerolo al posto di acidi grassi

saturi.

LATTE: 2-8% percentuale in trans

acido vaccenico C18:1 tΔ11

produzione da idrogenazione batterica nel rumine

MARGARINA: 5-30% percentuale in trans , partendo da oli vegetali

C18:1 tΔ910, substrato della Δ6 desaturasi ed inibitore della sintesi di

DHA

ACIDI GRASSI TRANS-INSATURI

2-7 g di acidi grassi trans /die possono avere effetti avversi sulla salute umana

EFFETTI DEGLI ACIDI GRASSI trans SULLA SALUTE

•Gli acidi grassi trans aumentano il rischio di malattie cardiovascolari senza

avere alcun beneficio per la salute

•Aumento del rapporto LDL/HDL (aumentano LDL e abbassano HDL)

•Alterano le proprietà delle membrane dei cardiomiociti

•Si riferisce una associazione positiva tra l’assunzione di acidi grassi trans e

l’incidenza di tumori al seno e al colon

•Gli effetti sembrerebbero più pronunciati se i trans sono di origine industriale

ACIDI GRASSI A CATENA RAMIFICATA

•Deriva dalla catena isoprenoide del fitolo (clorofilla) per azione dei microrganismi del RUMINE (alimenti: latte, grasso dei ruminanti ovini e bovini) •Il metile in posizione 3 impedisce la beta-ossidazione •Metabolizzato nel perossisoma (alfa-ossidazione, beta-ossidazione) e poi nel mitocondrio (beta-ossidazione)

Liasi TPP dipendente

17 | 22 Nelson • Cox, I PRINCIPI DI BIOCHIMICA DI LEHNINGER 5/E, Zanichelli editore S.p.A. Copyright © 2010

Il difetto genetico della fitanoil-CoA

idrossilasi causa la malattia di REFSUM

caratterizzata da alte concentrazioni

ematiche di fitanico

e da gravi problemi neurologici come

cecità e sordità

Dieto-terapia

Dieta priva di carne e latte di bovino e

ovino

Le verdure possono essere consumate

Metabolismo degli acidi grassi a catena ramificata

Livelli di assunzione raccomandati per i lipidi

Non superiori al 20-25% della quota calorica giornaliera

(maggiore nell’infanzia 30-35% o per intensa attività fisica)

QUALITÀ

Acidi grassi saturi: non più del 7-10% delle calorie totali

Acidi grassi monoinsaturi: fino al 15 % delle calorie totali

Acidi grassi polinsaturi: ≈ 7% delle calorie totali, con rapporto n-6/n-3 ≈

5:1

Acidi grassi trans: < 1%

2. Digestione dei TAG nell’intestino Lipasi e colipasi e sali biliari: idrolisi dei TAG nelle posizioni sn-1 e sn-3 . Ruolo principale 3. Il 2-monoacilglicerolo e gli acidi grassi liberi sono assorbiti dall’enterocita

1. Digestione dei triacilgliceroli (TAG) nella bocca, esofago e stomaco Lipasi salivare e gastrica: idrolisi degli acidi grassi a catena corta o media dalla posizione sn-3 dei TAG, poi direttamente assorbiti dalla mucosa gastrica e inviati al fegato. Ruolo minoritario

DIGESTIONE DEI TRIACILGLICEROLI