Metabolismul nucleotidelor

*Metabolismul nucleotidelor

*Digestia i absorbia nucleotidelorAcizii nucleici, RNA i DNA nutriionali sunt supui modificrilor n tractul gastro-intestinal.Ribonucleazele i dezoxiribonucleazele secretate de pancreas vor scinda polinucleotidele pn la oligonucleotide.Fosfodiesterazele pancreatice vor conduce la formarea 3- i 5- mononucleotide.n continuare, nucleotidazele vor hidroliza fosfatul, genernd nucleozide. Ultimele pot fi absorbite n celulele intestinale sau scindate de nucleozidaze la bazele respective.

*Purinele i pirimidinele alimentare nu sunt utilizate n sinteza acizilor nucleici tisulari.Purinele n celulele mucoasei intestinale sunt transformate n acid uric, eliminat apoi din circulaie prin urin.n metabolizarea bazelor purinice e implicat i flora intestinal.Pirimidinele, riboza (dezoxiriboza) i o parte din purine ptrund n circulaia sanguin.

*Digestia i absorbia nucleotidelor

*Metabolismul general al organismului trebuie s asigure existena unui fond, elucidnd cantitatea i varietatea de nucleotide necesare pentru participarea la procesele eseniale.Acest fond se realizeaz prin: sinteza de novo, interconversia nucleotidelor, conversia parial a ribonucleotidelor n dezoxiribonucleotide.

*Biosinteza de novo a nucleotidelor puriniceInelul purinic are ca precursori mai multe substane.Prin ulilizarea pecursorilor marcai s-a stabilit originea fiecrui atom din acest nucleu.Prima reacie const n activarea ribozil-5-fosfatului cu ATP catalizat de PRPP sintetaz.Produsul format 5-PR--1-PPi este un compus-cheie n metabolismul nucleotidelor, fiind precursor i la sinteza triptofanului i histidinei.

*

*Etapa cheie n sintez decurge n stadiul urmtor, finaliznd cu formarea 5-fosforibozil-aminei.Enzima, amidofosforibozil-transferaza este al 2-lea punct de control al secvenei.Fora motrice a procesului este hidroliza pirofosfatului.Glutamin amidotransferaza poate fi inhibat de analogii structurali ai glutaminei ca: azaserina i acivicina, ultima este un agent chemoterapeutic n tratamentul cancerului.

*Biosinteza de novo a IMP

*

*Urmeaz condensarea glicinei (ATP), metenil-FH4, glutaminei (ATP), ATP, CO2, aspartatul (ATP), formil-FH4, cu sinteza acidului inozinic sau inozinmonofosfat.Sinteza necesit 6 P, ioni de Mg2+, K+, secvena este exergonic i ireversibil.Procesul de sintez este modificat sub aciunea unor preparate medicamentoase cum sunt analogii acidului p-aminobenzoic (APAB) i acidului folic.Sulfonamidele, analogi dup structur cu APAB, competitiv inhib sinteza de acid folic la bacterii.

*ntruct sinteza purinelor necesit FH4 n calitate de coenzim, preparatele date reduc aceast cale n bacterii.n corpul omenesc acidul folic nu se sintetizez i, deci, este nevoie de surs extern. De aceea, sulfonamidele, nu impiedic sinteza purinelor la om.Metotrexatul i compuii analogi inhib reacia de reducere a dihidrofolatului n tetrafolat.

*Ele limitez cantitatea de FH4 necesar sintezei purinelor i astfel, diminueaz replicarea DNA n celulele mamiferelor.Aceti compui sunt utilizai n terapia cancerului care se dezvolt rapid, ns sunt toxici pentru toate celulele care divizez.Analogii structurali ai purinelor (acicloguanozina aciclovir) sunt folosii n tratamentul infeciilor herpetice.

*Aceti antimetabolii sunt fosforilai de enzimele celulare sau virale, rezultnd derivai activi care blocheaz specific DNA-polimerazele virale.IMP este mai departe convertit n AMP i GMP conform schemei de mai jos.Consumarea diferitelor surse de energie ofer posibilitatea controlului reciproc al sintezei nucleotidelor cu adenin i guanin.

*Conversia IMP n AMP i GMP i reglarea acestor reacii

*Reutilizarea purinelorLa hidroliza acizilor nucleici, nucleozidelor se formez baze purinice libere, care pot fi utilizate pentru sintez.mpreun cu cele sintetizate de novo, alctuiesc un fond metabolic comun accesibil tuturor celulelor.Sinteza din produse finite (rencorporarea, reutilizarea) este mai eficace, mai ieftin pentru celule, mai ales n celulele cu o mare vitez de cretere, de regenerare (embrionul, tumorile, reproducerea).

*La prima etap are loc condensarea bazei purinice cu PRPP i crearea direct a ribonucleotidului, reacie catalizat de fosforibozil transferaze.Exist o enzim specific pentru adenin (APRT) adenin-fosforibozil transferaza i alta pentru guanin i hipoxantin (HGPRT hipoxantin-guanin-fosforibozil transferaza).

Adenin + PRPP Adenilat + PPi Hipoxantin + PRPP Inozinat + PPi Guanin + PRPP Guanilat + PPi

*O transformare la care sunt supuse purinele libere sau derivaii lor este dezaminarea, prin care o funcie NH2 este nlocuit cu una oxigenat.Reacia poate avea loc la nivel de nucleotid, nucleozid sau baz purinic.Dezaminarea AMP la IMP, sub aciunea AMP dezaminazei, este calea cea mai probabil de metabolizare a AMP.Guanin dezaminaza (guanaza) transform guanina xantin i inozina hipoxantin.La mamifere lipsete enzima care transform adenina n hipoxantin.

*Reglarea biosintezeiUn mecanism asigur cantitatea de IMP i altul repartizarea lui ntre AMP i GMP.Transformarea lor n trifosfai este dependent de sarcina energetic celular.Nucleotidele acioneaz ca factori negativi asupra PRPP sintetazei, amidofosfo-ribozil transferazei, forma monomeric fiind activ, iar dimeric inactiv.

*Reglarea biosintezei nucleotidelor purinice

*Creterea concentraiei PRPP provoac depolimerizarea asociat, cu activarea enzimei.Nucleozidele acioneaz n mod invers, drept activator servete glutamina.Aici se mai nregistreaz un control pozitiv reciproc din partea ATP i GTP.

*Catabolismul purinelorBazele purinice endogene sau exogene, care n-au fost ncorporate n nucleotide sunt transformate n acid uric i eliminate pe cale renal.Nucleotidele pot fi transformate n nucleozide prin hidroliz, catalizat de 5 nucleotidaze.

*Nucleozidele sunt scindate la baze printr-o reacie fosforolitic, catalizat de o nucleozid fosforilaz (E1), cu formarea R-1-P care poate fi izomerizat sub aciunea fosforibozil mutazei (E2) n R-5-P, substrat pentru sinteza PRPP.

*Acidul uric se formeaz din hipoxantin i din xantin prin oxidare, cu participarea xantin oxidazei.Enzima este o flavoprotein dimer, ce conine molibden i Fe++.Psrile i reptilele elimin acid uric, pstrnd apa n organism, deoarece cristalele lui se elimin cu o minim cantitate de ap.Ureea leag cantiti mari de ap.

*Aceste specii ce elimin acidul uric sunt numite uricotelice fa de ureotelice (elimin uree).Acidul uric este un compus greu solubil n ap, pe cnd monouratul de sodiu este ceva mai solubil.Pe msur ce procesul de acidifiere a urinei progreseaz, uratul trece n acid uric.La un pH = 5,75 uratul i acidul uric coexist n cantiti egale, iar la pH < 5 predomin acidul uric mai puin solubil.

*n 24 ore excreia constituie 400-600 mg.Acidul uric este o substan uor oxidabil i, prin capacitatea sa de a capta radicali liberi, este un factor protector contra agresiunii oxidante continue la care sunt expuse majoritatea esuturilor organismului.

*Patologia metabolismului purinelorCteva tulburri afecteaz metabolismul purinelor.Ele sunt guta i sindromul asociat cu deficien deHPRT, APRT, adenozin deaminaz, nucleozid fosforilaz, monoadenilat deaminaz i xantinoxidaz.

*GutaEste un grup heterogen de boli genetice i dobndite caracterizate de nivele nalte de urat n snge (hiperuricemia) i de acid uric n urin (uricurie).Hiperuricemia la brbai este definit ca concentraie seric de urat mai mare de 7 mg/dL (420 mol/L) i la femei 6 mg/dL (357 mol/L).n gut hiperuricemia este un eveniment biochimic frecvent, totui muli subieci hiperuricemici pot s nu dezvolte clinic guta (hiperuricemia asimptomatic).

*Toate simptomele clinice de gut cresc de la solubilitatea sczut a uratului n fluidele biologice.Solubilitatea maxim a uratului n plasm la 37C este de aproximativ 7 mg/dL.Totui, n structuri periferice i la extremiti, unde temperatura este mai mic dect 37C, solubilitatea uratului se micoreaz.Cnd uratul este prezent n soluii suprasaturate, formarea cristalelor monosodiului monohidrat de urat are loc mai rapid.

*Depozite de cristale agregate, cunoscute ca tofus, n i mprejurul articulaiilor extremitilor iniiaz o reacie inflamatoare strin corpului (artrit acut) ce implic leucocitele, complementul i ali mediatori.Aceast reacie cauzez dureri severe, umflturi, roea i fierbineal n locurile afectate.Atacurile iniiale sunt de obicei acute i frecvent afecteaz articulaia metatarsofalangian a degetului mare.

*Tofusurile de asemenea pot fi prezente n esuturile subcutanate, cartilaje, oase i rinichi.Formarea calculilor urinari (urolitiaz) de urat este frecvent.Guta este potenial cronic i disfigurativ.Guta primar este o tulburare a metabolismului purinic ce se ntlnete mai des la brbai.Condiia este multifactorial i implic factori genetici i negenetici.Frecvena la femei este joas, cnd apare de obicei este identificat la femei dup menopauz.

*Concentraia normal de urat n snge la brbai este ~1 mg/dL, mai nalt dect la femei, dar aceast diferen dispare dup menopauz. Astfel, la femei creterea nivelului de urat n ser dup menopauz poate mri riscul de dezvoltare a gutei.Guta se ntlnete rar la copii i adolesceni.

*Guta primar poate fi cauzat de supraproducia sau subexcreia acidului uric sau a unei combinaii a acestora. Frecvent, persoanele din aceeai generaie sau alte rude apropiate a indivizilor afectai au niveluri ridicate de acid uric n snge, dar nu dezvolt guta, indicnd faptul c hiperuricemia nu este unicul factor implicat. Guta renal primar se datoreaz subexcreiei acidului uric, cauzat de un defect tubular renal n transportul acestui compus.

*Guta primar metabolic se datorea supraproduciei de purine i acid uric. Predominarea gutei este mai nalt n anumite populaii (ex. 10% din aduli masculini Maori din Noua Zeilanda). n Europa i SUA, rata persoanelor afectate este de 0,13%-0,37%.

*Guta secundar se dezvolt ca o complicaie a hipruricemiei cauzat de alte tulburri (ex. leucemie, nefrit cronic, policetemia). Acest tip de hiperuricemie, de obicei este asociat cu o producie anormal de rapid de acizi nucleici.Cazurile rare de gut la adolsceni i copii sunt de obicei de acest tip.

*Supraproducia de PRPPMecanismul hiperuricemiei la muli indivizi care au gut nu este cunoscut.Se discut ipoteza leziunilor biochimice care duc la hiperuricemie i pot eventual duce la gut. Sinteza mrit de PRPP rezult din mutaii la nivelul cromozomului X-linkat a PRPP sintetazei. Cteva variante arat un Vmax mrit, rezisten la inhibiia feed-back sau Km sczut pentru ribozo-5-fosfat.

*Niveluri PRPP pot fi de asemenea crescute ca rezultat al subutilizarii cii purinice recupertoare. Astfel, deficiena HPRT (parial sau total) cauzeaz hiperuricemia ca o trastur X-linkat recesiv. n situaiile cnd ATP-ul este consumat mai rapid dect este sintetizat sau cnd ATP-sintaza este afectat, ADP i AMP se acumuleaz i eventual este convertit n acid uric.

*Hiperuricemia poate aprea n condiii hipoxice (ex. sindromul adult al deficienei respiratorii), deficiena glucozei-6-fosfat i boal acut (ex. oc hemoragic sever). Astfel hiperuricemia poate servi ca un marker pentru crizele energetice celulare.

*Ingestia de etanol cauzeaz hiperuricemia datorat degradrii crescute a ATP-ului la AMP. Cel din urm, apare n metabolismul etanolic n timpul conversiei acetatului la acetilCoA. n toate aceste instane a produciei de acid uric de ctre xantin-oxidaza, nivelul formrii produselor citotoxice din aceste reacii ca peroxidul de hidrogen i radicalul superoxid, de asemenea este crescut.

*Pacieniii cu dificien de glucoz-6-fosfat (boala depozitrii de glicogen de tip I) manifest hiperuricemie din copilrie i unii dezvolt guta mai trziu. Din cauza hipoglicemiei lor, aceti pacieni dezvolt o acidemie hiperlactic marcat i lactatul reduce eliminarea renal de acid uric, supresnd secreia lui tubular.

*Excreia renal de urat este comlex, cuprinznd filtrarea glomerular, reabsorbia tubular i secreia tubular. Se presupune c uratul n urin este crescut n urma secreiei tubulare. Producia crescut de acid uric n deficiena glucozei-6-fosfat a fost atribuit produciei mrite de ATP i ca urmare epuizarea nucleotidelor adenilice, cu inhibarea feed-back-ului de ctre amidofosforiboziltransferaz i a accelerrii de novo a sintezei de nucleotide purinice.

*Nivelurile sczute de ATP i Pi rezult din prezena nivelurilor crescute de intermediari glicolitici fosforilai. Un mecanism similar a fost propus pentru hiperuricemia ce rezult la administrarea intravenos a fructozei la oameni.Producia excesiv de acizi organici duce la niveluri ridicate de acid uric.

*Lactatul, acetoacetatul i -hidroxibutiratul (ultimele dou sunt cunoscute ca corpi cetonici) concureaz cu acidul uric pentru secreia efectuat de tubii renali. Acidemia lactic poate aprea n deficiena glucozei-6-fosfat i la ingestia alcoolului.Cetonemia i cetonuria apar n diabetul netratat, inaniie, deficiena de glucoz-6-fosfat.

*Tratamentul guteiO serie de medicamente sunt folosite n controlul gutei n 3 situaii clinice:

1. A trata guta acut artritic; 2. A preveni atacurile acute; 3. A scdea concentraiile serice de urat.

*Atacurile de gut acut frecvent afecteaz prima ariculaie metatarsian a piciorului. n fluidele aspirate din articulaie, cristalele de urat pot fi vzute la microscopul luminiscent polarizant, ce este folosit la diagnoza definitiv. Tratamentul gutei acute include administrarea de colchicine, medicamente nesteroide antiinflamatoare (NSAIDs), corticosteroizii, hormonul adrenocorticotrop (ACTH) i analgezice.Colchicina i NSAID de asemenea pot fi folosite profilactic pentru a preveni atacuri acute la pacienii cu gut.

*Medicamentele folosite pentru a scadea concentraiile serice de urat sunt probenecidul, sulfinpirazon, allopurinol.Colchicina depolimerizeaza microtubulii i structuri ca fusul mitotic, constituit din microtubuli. Ea este efectiv pentru scderea durerilor i frecvenei atacurilor, dar mecanismul aciunii lui este necunoscut.Allopurinolul, un analog al hipoxantinei, inhib xantin-oxidaza i reduce formarea xantinei i a acidui uric.

*El este convertit de xantin-oxidaz la alloxantin, ce leaga strns la centrul activ Mo4+. Aceasta reduce reoxidarea Mo4+ la Mo6+ i afecteaza activitatea catalitic. Acest tip de inhibitor n care un substrat analog este convertit la un inhibitor i nu sunt eliberate de la centrul activ, este cunoscut ca inactivator enzimatic suicidal sau ca mecanism bazat pe inhibitor.Allopurinolul de asemenea este convertit de HPRT la allopurinol ribonucleotid.

*Producerea de acid uric este scazut prin epuizarea de PRPP. Allopurinolul ribonucleotid, de asemenea inhiba alosteric PRPP-amido transferaza. Att timp ct xantina este i un produs, i un substrat pentru xantin-oxidaza, terapia cu allopurinol poate cauza acumularea xantinei n organism. Xantina este puin solubil n urin (dar mai solubil ca acidul uric), aceasta poate cauza xantin cristaluria urinar sau formarea de pietre.

*Aceast complicaie nu a fost observat la pacienii care au primit medicamente pentru tratarea gutei sau a pietrelor acidului uric, dar ea s-a manifestat la civa pacieni cu sindromul Lesch-Nyhan, limfosarcoma. Medicamentele ce cresc excreia acidului uric includ probenecidul, ce este efectiv n reglarea hiperuricemiei i n prevenirea tofusului, i sulfinpirayon, ce are efecte similare. Ambii ageni sunt acizi organici slabi i probabil acioneaza ca inhibitori competitivi n reabsorbia tubulara a acidului uric.

*Nivelurile serice a uratului pot scdea n urma dietei i a schimbrilor n stilul de viaa. Acestea includ corecia obezitii, evitarea consumarii etanolului i evitarea alimentelor cu nivel nalt de purine (ex. carnea).Pseudoguta este o tulburare cauzat de depozitarea pirofosfatului de calciu dehidratat n articulaiile mari ca genunchii, incheietura minii i glezna.

*Sindromul Lesch-NyhanAcest sindrom este caracterizat de o absen virtuala de HPRT, producie excesiva de acid uric i anormalitai a SNC. Aceste anormalitati includ retard mintal, spasme (tensiunea muscular crescut ce rezulta n continua cretere a rezistenei la ntindere), horeoatetoz (caracterizat de micri involuntare neregulate, explozive i de zbateri, i agitatie ce implic orice extremitate sau trunchi).

*Tulburarile asociate cu deficiena parial de HPRT de asemenea duce la hiperuricemie, ns lipsesc trsturile devastrii neurologice caracteristice sindromului Lesch-Nyhan. Ambele tulburari sunt X-linkate. Hiperuricemia la pacienii cu Lesch-Nyhan este explicat parial prin faptul acumulrii intracelulare a PRPP care duce la creterea biosintezei de novo a nucleotidelor purinice i astfel crete producia de acid uric.

*Astfel de pacieni nu dezvolt guta artritica prematur, dar manifest cristaluria acidului uric i formarea de pietre. La pacienii Lesch-Nyhan, toate esuturile sunt lipsite de HPRT. Aceste tulburri pot fi detectate prin orice test de HPRT n eritrocite i fibroblati.

*Testul anterior a fost folosit pentru detectarea strii heterozigote. HPRT este o enzima citozolica format din 217 aminoacizi, codificata de o singura gena din cromozomul X. Cteva mutaii a genei HPRT sunt cunoscute.Mutaiile includ alterari majore a genelor i mutaii missens cauznd sau guta artritica, sau sindromul Lesch-Nyhan.

*Un exemplu a mutaiei missens ce cauzeaza sindromul este HPRT-Kinston, ce are substituit asparagina n locul acidului asparagic n poziia 194.Enzima mutant prezent ntr-o concentraie similar cu a unei enzime normale este incompetenta catalitic din cauza valorilor Km nalte pentru hipoxantin i PRPP.

*Mecanismul prin care deficiena de HPRT cauzeaza tulburari ale SNC rmne necunoscut. Pacienii cu Lesch-Nyhan nu manifest anormaliti anatomice ale creierului. La subiecii normali activitatea HPRT este nalt n creier i n particular n ganglionul bazal unde biosinteza de novo a purinelor este sczut.Aceasta sugereaza importana cii purinice salvatoare n acest esut.

*Cu toate acestea relaia dintre deficiena HPRT i manifestrile neurologice nu este neleas. Cea mai semnificativ anormalitate n sistemele neurotransmitoare este n calea dopaminergic.Nu este cunoscut tratamentul tulburrilor SNC.Allopurinolul a fost folosit n reglarea hiperuricemiei.

*Degradarea nucleotidelor purinice. Defectele genetice i asociate cu aceast cale

* Deficiena adenin fosforiboziltransferazeiAPRT izolat din eritrocite este un dimer, fiecare subunitate avnd o greutate molecular de 19481 Da, gena e localizat pe cromozomul 16. Aceast trstur autosomal recesiv rezult n incapacitatea de a recupera adenina, care se acumuleaz i se oxideaz la 2,8-dihidroxiadenina de ctre xantin oxidaza. Anormalitatea clinic principal este excreia urinar a 2,8-dihidroxiadeninei ca material nesolubil.

*Aceste pietre pot fi confundate cu cele de urat la o analiz de rutin.Astfel analizele biochimice sunt necesare n particular la grupa de vrst pediatric pentru a identifica deficiena APRT la indivizi. Tulburrile neurologice caracteristice deficienei de HPRT nu sunt gsite n deficiena APRT, indicnd c APRT poate s nu joace un rol semnificativ n toate reglrile metabolismului purinic. Deficiena APRT este tratat cu o diet ce conine cantiti mici de purine i allopurinol.

*Deficitul de adenozin deaminaz (ADA) i deficitul fosforilrii nucleotidelor purinice (PNP)Deficitul ADA i PNP sunt trasturi autosomal recesive ce cauzez desfuncia sistemului imun.Ambele funcii enzimatice implicate n conversia adenozinei i a dezoxiadenozinei la hipoxantin. PNP este de asemenea implicat n conversia guanozinei i a dezoxiguanozinei n guanin. n deficiena ADA i PNP substratele potrivite se acumuleaz alturi de alte produse care pot cauza un efect toxic asupra celulelor sistemului imun.

*Pacienii cu deficiena ADA nu au funcii mediate de limfocitele T i B, numite imunitate celular i umorala. Se manifest o tulburare sever a imunodeficienei (SCID). Alte tulburri genetice pot cauza SCID, dar tulburarea ADA este responsabil de apariia SCID la aproximativ 1/3 din pacieni.

*Deficiena PNP este asociat doar cu disfuncia limfocitelor T. Mecanismele exacte responsabile de disfuncia sistemului imun nu sunt cunoscute. n deficiena ADA limfocitele T sunt crescute i e crescut concentraia de dATP, similar deficiena de PNP manifest mrirea limfocitelor T n majorarea concentraiei de dGTP. Ambele dATP i dGTP inhib ribonucleotid reductaza, cauzeaz o reducere de alte dezoxiribonucleotide (UDP, CDP) care sunt necesare pentru sinteza DNA i inhib diviziunea celular.

*S-adenozilhomocisteina (SAH) de asemenea se acumuleaz i inhib metilrile necesare pentru funcionarea normal a celulei.Acumularea de SAH rezult n inactivarea SAH hidrolazei de dezoxiadenozin. La hidroliza de SAH, substratul sufer o oxidare temporar efectuat prin intermediul NAD, care este strns cuplat la enzim.Aceast reacie eventual duce la hidroliza substratului i la reoxidarea NADH.

*Dezoxiadenozina se leag la enzim i sufer iniial oxidarea la un intermediar cetozaharic, ce este instabil i se descompune cu eliminarea de adenin, prsind enzima n form redus. Cataliza este stopat i NAD/NADH+H exogen nu poate afecta reacia. Astfel, inactivarea de hidrolaza SAH prin conversia enzimei leaga NAD la NADH este o inactivare in care nici o modificare covalenta a enzimei nu este implicat.

*Disfuncia sistemului imun n deficiena ADA a fost de asemenea atribuit inhibiiei sintezei de nucleotide pirimidinice de ctre adenozin, cunoscut sub denumirea de foamete pirimidinic.Aceasta poate duce de la inhibiia conversiei acidului orotic la orotidin 5-monofosfat sau prin inhibiia sintezei de PRPP prin sinteza excesiv de nucleotide adenilice.

*Deficiena ADA cauzeaz moarte prin infecie masiv nainte ca pacienii s implineasc vrsta de 2 ani. Unii copii cu deficit ADA i PNP au benificiat prin infuzie periodic de eritrocite iradiate (care conine ADA i PNP). Iradierea eritrocitelor este necesar pentru inactivarea celulelor albe a sngelui ce pot fi prezente i astfel a reduce riscul bolii.

*Deficienta PNP de obicei cauzeaz hipouricemia i hipouricozuria, i excreia de inozin, guanozin, dezoxiinozin i dezoxiguanozin. Alt mod de terapie n substituirea enzimelor este administrarea periodic a unei forme de polietilen- glicol modificat, prin injecie intramuscular.Enzima modificat, ce este preparata prin conjugarea la polietilen glicol cu ADA purificat (PEG-ADA), posed o via mai lung. Ca consecin are loc corecia a 2 anormaliti biochimice, numite: acumularea de metabolii toxici fosforilai i inhibiia de SAH hidrolaza.

*Terapia prin substituirea genelor poate fi posibil i n deficiena ADA, ct i de PNP. Celulele T modificate sunt rentroduse n fluxul sanguin a pacientului. Pacienii au aratat mbuntiri clinice att timp ct au continuat s primeasc tratamentul cu PEG-ADA.

*Deficit de monoadenilat deaminazaEste o tulburare musculara benigna caracterizat de o istovire. Relaia dintre disfuncia muchilor scheletici i deficiena de AMP deaminaza se explic prin ntreruperea ciclului purinic.Ciclul nucleotidelor purinice const din conversia de AMP-IMP-ATP i necesit AMP deaminaza, adenilosuccinat sintetaza i adenilosuccinat liaza.Fluxul prin acest ciclu creste n timpul exerciiilor

*Au fost naintate cteva mecanisme pentru a explica cum creterea n flux este responsabil de meninerea nivelurilor energetice proprii n timpul exerciiilor:1. n timpul contraciilor musculare activitatea AMP deaminazei crete. Nucleotidele trifosfatidice sunt modulatori negativi, unde nucleotidele mono- i difosfatidice sunt modulatori pozitivi a enzimelor.2. NH3 produs n reacia AMP deaminazei i nivelurile sczute de ATP ca rezultat a exerciiilor stimulate de fosfofructokinaza pentru a spori rata de glucoz utilizat.

*3. Concentraia crescut de IMP poate activa glicogen fosforilaza.4. Producia de fumarat poate spori ciclul TCA cnd necesitatea de producie de ATP crete.5. Formarea de IMP poate intreine un mijloc prin care fondul intracelular de nucleotide purinice este meninut.Deficiena AMP deaminazei ntrerupe ciclul nucleotidelor purinice i duce la disfuncii musculare n timpul exerciiilor.Deficiena AMP deaminazei nu trebuie s cauzeze disfuncii musculare n timpul odihnei.

*Metabolismul nucleotidelor pirimidinicePrimul metabolit carbamoil-fosfatul este comun i pentru ureogeneza ce se sintetizeaz n mitocondrii, n cazul pirimidinelor n citozol.Enzimele utilizeaz surse diferite de azot NH3 ureogeneza i glutamina n pirimidinogenez.Enzimele sunt distincte (2-carbamoil-fosfat sintetaze).Consecutivitatea reaciilor e reprodus mai jos. Biosinteza de novo

*Sinteza pirimidinelor i unele defecte metabolice

*Reacia-cheie este catalizat de aspartat transcarbamoilaz cu sinteza N-carbamoil-aspartat, apoi are loc ciclizarea lui, cu eliminarea H2O.Enzima dihidroorotaza catalizeaz formarea acidului dihidroorotic, dup care dehidrogenaza NADd formeaz acidul orotic.Transferul restului P-ribozil de la PRPP, graie unei transferaze succedat de decarboxilarea acidului orotidilic, finalizeaz ciclul de reacii, formndu-se UMP.

*Enzimele 1-3 i 5-6 au o localizare citozolic i numai E4 mitocondrial.Enzimele citozolice formeaz 2 complexe multienzimatice.Primul complex duce la sinteza (1-3) acidului dihidroorotic, care difuzeaz n mitocondrii, unde este dehidrogenat de E4 (pe membrana intern), apoi produsul trece n citozol, unde este supus aciunii complexului multienzimatic urmtor (5-6).

*Enzimele n complexe se sintetizeaz n cantiti echimolare.La deficien de OMP-decarboxilaz i orotat-fosfo-ribozil transferaza, care prezint domenii separate ale aceluiai polipeptid, apare orotataciduria.Boala debuteaz timpuriu i se caracterizeaz prin creterea anormal, anemie megaloblastic i excreie excesiv de orotat n urin.

*Dieta bogat n uridin amelioreaz anemia i diminueaz eliminarea orotatului.Administrarea uridinei, a citadinei care sunt convertite n derivaii respectivi reia diviziunea celular i amelioreaz situaia.UTP sintetizat stopeaz sinteza acidului orotic (efect inhibitor asupra carbomoil-fosfat sintetazei).

*De la UMP, prin fosforilare se obin celelalte nucleotide pirimidinice graie enzimelor E1-nucleozidmonofosfo kinaza i E2-nucleoziddifosfo kinaza:

CTP se obine din UTP conform reaciei:

UTP + Glutamina + ATP + H2O CTP + Glutamat + ADP + Pi + 2H+Enzima ce catalizeaz aceast reacie este CTP-sintetaz

*Sinteza dezoxiribonucleotidelor are loc prin reducerea ribonucleotidelor la 2 a difosfailor.Electronii sunt transferai pe substrat prin SH grupe.Tireodoxina reperezint o protein mic.Enzima tireodoxin reductaza e o flavoprotein ce reduce tireodoxina.Enzima ribonucleotid reductaza, pentru activitate, necesit vit. B1, vit. B2,Mg2+.

*Reducerea ribonucleotidelor n dezoxiribonucleotide

*Ea const din dou subuniti R1 i R2:R1 are locusuri de fixare a substraturilor ribonucleotidice, efectorilor alosterici, conine grupe SH, donatori de electroni la reducerea restului ribozil; R2 e o protein ce conine Fe i S, participnd la formarea unui radical liber al restului de tirozin, funcioneaz n ansamblu.n structura DNA e prezent i timina, analog metilat al uracilului.

*Structura i reglarea ribonucleotid reductazei

*Cum se sintetizeaz acest dezoxiribonucleotid ?Se metileaz dezoxiribonucleozid monofosfatul (dUMP).Enzima e timidilat sintaz.Donator de CH3 servete tetrahidrofolatul i nu S-adenozil metionina. N5,N10 metilen-FH4, cednd grupa CH3, se oxideaz la dihidrofolat FH2, pierznd H2 necesari pentru formarea grupei CH3.

*Regenerarea FH4 are loc sub aciunea enzimei dihidrofolat reductazei, utiliznd NADPH.esuturile n diviziune, unde are loc o sintez rapid de TMP, sunt foarte sensibile la inhibiia dihidrofolat reductazei.De aceea n chimioterapia cancerului ca factor de inhibiie poate fi folosit i timidilat sintaza.Fluoruracilul (analog al uracilului) ireversibil inhib timidilat sintaza, formnd legturi covalente ntre componenii reactivi i enzim.

*Sinteza TMP

*Aminopterina, ametopterina (metotrexatul) sunt analogi ai acidului folic, inhibitori competitivi ai dihidrofolat reductazei.mpiedic diviziunea celular i 6-mercaptopurina, 6- tioguanina.Un analog structural al nucleotidelor pirimidinice este azidotimidina (AZT), utilizat n tratamentul infeciilor cu virusul imunodeficienei umane

*Reglarea metabolismului pirimidinicReglarea este fin, alosteric.dATP inhib reducerea sa i stimuleaz reducerea pirimidinelor dUDP,dCDP.TTT frneaz reducerea pirimidinelor i stimuleaz reducerea purinelor. Reglarea biosintezei poate fi redat n felul urmtor:

*Aspartat transcarbamoilaza (ATS-E2) reprezint o enzim compus din dou subuniti catalitic i reglatoare.Activarea ATS de ctre ATP are n consecin:

1) echilibrarea vitezei de sintez a nucleotidelor purinice i pirimidinice; 2) semnaleaz prezena ATP-ului n concentraii suficiente ca substrat pentru sinteza pirimidin nucleotidelor (UMP i carbamoil fosfatului).

*Sistemul de reglare e destul de complicat, dar asigur sinteza unor cantiti echilibrate ale tuturor celor 4 dezoxiribonucleotide.Evident c ribonucleotid reductaza posed stri conformaionale cu diferite proprieti catalitice.

*Reutilizarea i catabolismul nucleotidelor pirimidiniceFondul metabolic al acestor compui include compui sintetizai de novo i cei eliberai din acizii nucleici, acizii nucleici exogeni nu contribuie la formarea acestui fond.n metabolismul pirimidinelor au loc reacii similare cu cele descrise la purine.

Nucleozidele pirimidinice sunt reciclate dup fosforilare.

*O kinaz accept ca substrat uridina i citidina, iar alta timidina.La purine aceast cale metabolic este de mic importan, nsi adenozina fiind fosforilat n ATP.Bazele pirimidinice nu sunt reutilizate, ci degradate n compui cu molecul mic.-alanina i acidul -amino-izobutiric sunt excretai sau catabolizai n cile respective

*Metabolismul cromoproteinelorStructura hemoglobinei. Reprezint proteine complexe, avnd ca constituieni o protein simpl i un component neproteic ionii metalici ai unor heterocicluri diverse, dintre care cei mai importani sunt hemul hemoproteidele cu derivaii si: hemoglobina (Hb), mioglobina, sistemul citocromic, catalaza, peroxidaza i eritrocruorinele proteine situate n sngele i esuturile unor nevertebrate.O protein fieroporfirinic este i triptofan pirolaza.

*Patologia molecular a hemoglobina Spre deosebire de Hb-A (Hb omului adult), exist i Hb patologice.La anemia falciform se nregistreaz Hb-S primul exemplu de boal molecular descris.Hb-S se caracterizeaz prin prezena n caten (n poziia 6, la captul N terminal), n locul acidului glutamic, a valinei, la care se diminueaz solubilitatea hemoglobinei dezoxigenate.Solubilitatea Hb S oxigenate nu se modific.

*Aceast schimbare conduce la apariia unui fragment capabil de agregare.Dup eliberarea O2, are loc o transformare conformaional, cu apariia la suprafa a acestor zone ce conduc la agregarea moleculelor de Hb, la care se formeaz agregate mari, lungi, simultan deformnd eritrocitul, care capt o form drepanocitar.Cinetica formrii fibrelor de dezoxihemoglobin are o importan primordial, cci de ea depinde configuraia adevrat a eritrocitului care trece prin capilare (timp de 1 secund).

*Procesul depinde de concentraia Hb-S.Scderea concentraiei de 2 ori (la heterozigoi) micoreaz viteza de formare a fibrelor de 1000 ori.Indivizii heterozigoi sunt rezistente la malarie, nu atest anemie drepanocitar caz tipic de polimorfism balansat adaptabil.Sunt remarcate mai mult de 100 de Hb defectate, fr influen sau cu efect nociv.

*Se difereniaz cteva tipuri de anomalii ale Hb:Substituirile n partea exterioar a moleculei de Hb, practic, sunt benigne, cu excepia Hb S.Se modific centrul activ. n Hb M histidina proximal sau distal e substituit cu tirozina ce conduce la stabilizarea formei oxidate (fieri) complex al tirozinei cu Fe. Substituirea se poate produce n catenele i . Au fost depistate toate cele 4 variante mutante. Hb cu dou hemuri n fieriform Hb M (methemoglobin) se atest la heterozigoi; la homozigoi duce la un sfrit letal;

*Modificri n structura teriar. n cazul dat formarea conformaiei normale a moleculelor nu are loc i astfel de tipuri de hemoglobin nu sunt stabile (glicina e substituit cu arginina). Sunt nregistrate Hb incapabile s rein hemul datorit modificrilor conformaionale.Modificri n structura cuaternar. Aceste mutaii ating. Regiunea contactelor, ceea ce cauzeaz pierderea proprietilor alosterice nsoit de tulburri ale afinitii fa de O2.

*Modificrile n regiunea contactului 1, 2 conduc la cooperativitate joas, concomitent sporind afinitatea la O2.Contactele ntre subunitile de acelai tip sunt polare, iar ntre subunitile de tip diferit mai intense i nepolare.Se atest cteva cazuri:Substituirea aspartatului n caten cu asparagina micoreaz P50 de la 26 la 15 tori (Hb-Kempsey).Substituirea n caten a aspartatului cu treonin mrete afinitatea la P50 egal cu 50 tori (Hb-Kansas).

*Sinteza hemuluiExperimentele cu administrarea atomilor marcai, efectuate de David Shemin cu colaboratorii, au demonstrat c precursorul hemului se formeaz prin condensarea glicinei cu succinatul activ la sinteza amino-levulinatului.Reacia este catalizat de -amino-levulinat sintaz (E1) dependent de vit.B6.Amino levulinat sintaza este o enzim mitocondrial reglatoare.

*

*Viteza de reacie crete n lipsa hemului. Apoi 2 molecule de -amino-levulinat se condenseaz, cu formarea porfobilinogenului.E o reacie catalizat de o dehidrataz (E2).Enzima este localizat n citozol, conine Zn i este inhibat de ionii de plumb.n consecin, 4 molecule de porfobilinogen se condenseaz, formnd un tetrapirol, care, dezaminndu-se, se ciclizeaz producnd uroporfirinogenul.

*Prin decarboxilare i oxidri succesive, se produce protoporfirina IX.O hemosintetaz, enzim mitocondrial, introduce fierul; enzima conine grupa SH.Pentru sinteza hemului sunt necesari i urmtorii compui: acidul tetrahidrofolic, vit.B12, Cu2+.Fierul este transferat de o transferin Fe3+, ce reprezint o protein.O alt protein l depoziteaz n esut sub form de feritin.

*Cavitatea interioar a acestei proteine poate fixa pn la 4500 fierioni.n organism se conin aproximativ 4,5-5,0 g de Fe; pe contul Hb = 60-70%; mioglobinei = 3,5-5,0%; fieritinei = 20%; transferinei = 0,18%, fierului funcional din esuturi i revine 5%.Firete, fierul cromoproteidelor alimentare nu se utilizeaz pentru sinteza fieroproteidelor din organism, deoarece hemul se oxideaz n hematina care nu se absoarbe n intestin.

*Acest pigment se elimin prin masele fecale.Drept surs de fier pentru scopuri sintetice servesc alimentele i, de asemenea, fierul ce se elibereaz la degradarea eritrocitelor.n procesul sintezei cele trei enzime enumerate se regleaz prin retroinhibiie de hem.

*Sinteza porfobilinogenului-amino levulinat sintaza-aminolevulinat dehidrataza-aminolevulinatPorfobilinogen

*Degradarea hemului Eritrocitele vieuiesc aproape 120 zile.Zilnic se degradeaz i se sintetizeaz n organism 6-7 grame de hemoglobin.Celulele vechi sunt eliminate din sistemul circulant i scindate n splin de celulele sistemului macrofagal.La prima etap hemoglobina eliberat prin liza hematiilor mbtrnite formeaz cu haptoglobina un complex Hb-haptoglobina (o 2-glicoprotein seric).

*Complexul este supus oxidrii enzimatice microzomale, cu formarea unor compui intermediari ca coleglobina, verdoglobina, care apoi pierd globina, transformndu-se n hem.Globina se hidrolizeaz pn la aminoacizi, iar fierul din hem este fixat de transferina plasmei, apoi poate fi depozitat n ficat i reciclat.Reacia de degradare a hemului const n scindarea punii metenilice , cu deschiderea ciclului tetrapirolic (fig.6,62, pag.432).

*SngeComplexul bilirubin-proteineBilVerdoglobinaBilirubin diglucuronidFormarea bilirubinei

*Reacia este catalizat de hemooxigenaza numit i -metinil-oxigenaza, care are dou particulariti:se prezint drept o monooxigenaz solicitant de O2 i NADPH.carbonul punii metenilice se elimin sub form de CO. Particip n calitate de cofactori, vitamina C, Fe2+. Aceasta este unica reacie n organism unde se elibereaz CO.

*Ulterior, puntea metenilic central n biliverdin se reduce sub aciunea biliverdin reductazei, utiliznd NADPH, cu formarea bilirubinei.Biliverdin reductaza este prezent n numeroase esuturi, dar prioritar n ficat.n mod normal, bila conine numai urme de biliverdin, dar graie culorii sale intense, ea imprim bilei o culoare verzuie.Bilirubina liber n exces este un decuplant al fosforilrii oxidative, ce duce la inhibarea sintezei de ATP.

*Bilirubina, n complex cu albumina seric, e denumit bilirubina liber indirect, cu o cot de 75% din toat cantitatea (2,5 12mg/L, 8,7 20,5 mol/L), fiind transferat apoi n ficat.Bilirubina indirect este toxic, nu trece prin filtrul renal i nu se elimin prin bil.Bilirubina liber este solubil n solveni organici i numai apoi d reacie cu diazoreactivul (reacie indirect). Aici, n ficat, se modific n form mai solubil, conjugat cu acidul glucuronic, ce adiioneaz la catenele propionice.

*Sub form de diglucuronid este excretat prin bil bilirubina direct.Un rol important n procesul de eliminare a bilirubinei la nivelul celulei hepatice i revine proteinei transportatoare lingandina (masa molecular aproximativ 44000 Da), ce reprezint aproximativ 6% din totalul proteinelor hepatice.n intestine, sub aciunea enzimelor bacteriene, ce scindeaz acidul glucuronic, fiind redus (bilirubina) prin mezobilirubin la mezobilirubinogen.

*Aproximativ 4 mg este cantitatea diurn de urobilinogen i aproximativ 300 mg este cea de stercobilinogen.Bilirubina fiind redus (2 vinil 2 etil i 2 metin 2 metilen), va fi transformat n urobilinogen care, prin reducerea legturilor duble din nucleele terminale, se va transforma n stercobilinogen.n continuare, dehidrogenarea acestor compui la nivelul punii -metinice rezult urobilina i stercobilina principalii pigmeni ai materialelor fecale.

*O mic parte din bilirubin, urobilinogen i stercobilinogen se reabsoarbe din intestin n circulaia portal, ajungnd la ficat, de unde sunt reexcretai prin bil ciclul entero-hepatic al pigmenilor biliari.Cantiti mici se elimin prin urin, excreia prin urin a acestor compui crete n insuficiena hepatic.

*Sunt atestate cteva tulburri genetice ale metabolismului porfirinelor, ce se caracterizeaz prin excreia crescut de porfirine i precursori ai acestora. Porfiria intermitent acut. Sunt afectate celulele ficatului, reducndu-se activitatea uroporfirinogen sintazei i, compensator, amplificat de -amino levulinat sintaza, crete concentraia amino levulinatului i a porfobilinogenului n ficat, eliminndu-se prin urin, ceea ce cauzeaz dereglri neurologice, dereglri intermitente n abdomen.

* Porfiria eritropoetic congenital. E diminuat de activitatea enzimelor (cosintaz, izomeraz), provocnd acumularea uroporfirinei, coproporfirinei. Eritrocitele se distrug prematur. Urina este de culoare roie, dinii roz, pielea sensibil la lumin.Sunt studiate i porfirinele hepatice primare porfiria cutanea tarda ce se caracterizeaz prin hipersintez i eliminare urinar de uro- i coproporfirina I. Pacienii sunt fotosensibili cauza este deficiena de uroporfirinogen decarboxilaza.

*La deficiena coproporfirinogen oxidazei (coproporfiria ereditar), se acumuleaz i se elimin prin urin coproporfirinogen III i alte intermediate porfobilinogen, ac. -amino levulinic. Manifestrile clinice sunt asemntoare cu cele din porfiria acut intermitent.La insuficiena ALA dehidratazei i a fierochelatazei, se acumuleaz n urin coproporfirina III i acidul -amino levulinic. Deficitul fierochelatazei n esuturi duce la protoporfirie eritrocitele, plasma, fecalele cinin cantiti mari de protoporfirina IX.

* Bolnavii sunt fotosensibili, au ciroz i urticrie prin expunerea la soare. Creterea activitii amino levulinat sintazei duce la porfirie toxic prin urin se elimin ac. amino levulinic i porfobilinogen, coproporfirina III. Organismul reacioneaz vdit la droguri, inclusiv la alcool. Hepatitele i cirozele se caracterizeaz prin coproporfirinii secundare cu izomeri de tip I; intoxicaiile alcoolice i ciroza etilic prin izomeri de tip III.

*Metabolismul proteoglicanilor

*Proteoglicanii (PG) principalul component al substanei fundamentale din matricea extracelular.Se caracterizeaz printr-o mare diversitate tisular, precum i a glucidelor (85-90%).Sunt constituentele glicozoaminglicanilor covalent legai cu proteinele (5-15%).Glicozoaminglicanii (GAG) sunt catene mari neramificate, compuse din elemente dizaharidice repetabile.

*Aceti compui se mai numeau mucopolizaharide.Denumirea actual e determinat de faptul c n componena dizaharidic se conine un aminozahr (N-acetil-glucozoamin sau N-acetil-galactozoamin).Prezena grupelor carboxil sau sulfat (a ambelor grupri) la majoritatea resturilor de zahr le aprovizioneaz cu o sarcin electric negativ mare.

*Dup tipul resturilor de zahr, tipul legturii ntre ele, numrul i poziia grupelor sulfat deosebim 7 grupe de glicozoaminglicani (fig. 8.15).Biosinteza are loc n fibroblati, cu participarea a trei categorii de compui: aminoacizi, glucoz i radicali sulfurici (PAPS).Se consider c activarea sulfului se efectueaz n baza ATP, sub aciunea ATP-sulfurilazei i APS (adenozil monofosfosulfat) kinazei.

*Prima enzim i intensific activitatea n prezena retinolului, fapt ce explic rolul favorizant al vit.A la anabolismul esutului conjunctiv.La fel ca i colagenul, PG, anterior secretai sunt modificri n aparatul Golgi (sulfatarea i epimerizarea) i covalent se fixeaz de resturile de serin sau treonin n proteina cor.Moleculele proteoglicanilor se asociaz cu fibrele de colagen, formnd o barier pentru molecule o sit molecular.

*Proteoglicanii se deosebesc de glicoproteine, al cror component glucidic e de circa 1-60% din masa total i e reprezentat prin catene mici ramificate de oligozaharide, care deseori conin acid sialic.Proteoglicanii au molecule mult mai mari, componentul glucidic e reprezentat printr-o mulime de lanuri neramificate de GAG, normal nu conin acid sialic i constituie pn la 90-95% din masa total.

*

*Funcionnd ca nite site moleculare, PG regleaz ptrunderea prin ei a moleculelor mari (proteine etc.).n organism exist un echilibru dinamic permanent ntre biosintez i degradare.Degradarea PG se produce cu mult mai rapid dect a colagenului, n majoritatea esuturilor, n rinichi 3-8 zile.Produsele scindrii se excret prin urin cantitatea diurn 250 mg.

*Proteoglicanaza ( o metalenzim cu un pH cuprins ntr-un domeniu larg 5-9) are proprieti diverse i scindeaz hidrolitic legturile ntre condroitin sulfat i proteina central n multe regiuni i n numeroi PG.Enzima are i capacitatea de a proteja peptidele de extensie, precum i de a degrada glicoproteina matriceal.

*Ulterior, intr n funciune endo- i exoglicozidazele, sulfatazele; dintre glicozidaze -glucuronidaza, -iduronidaza, -acetil-hexozaminaza, -galactozidaza, aril-sulfatazele (fig. 8.18).

*Modificrile constituenilor PGDistingem modificri fiziologice asociate, cu naintarea n vrst, i patologice cauzate de funcionarea anormal a unor enzime participante la ana- sau catabolismul lor.n funcie de vrst, e stabilit majorarea cantitii de colagen, ca, de altfel, i a keratan sulfatului n esuturi, unde se localizeaz.

*Coninutul condroitin sulfatului n cartilaje, discuri intervertebrale i al acidului hialuronic n piele se micoreaz.Aceste schimbri au efecte importante pentru gradul de hidratare, precum i pentru posibilitatea eventualei calcifieri (n cartilaje, oase).Hormonul de cretere (GH) stimuleaz adiionarea prolinei n lanul tropocolagenului.

*Administrarea lui la orice vrst apropie caracterul sintezei PG de procesele ce au loc la animalele tinere amplific proliferaia celulelor i stimuleaz ataarea grupelor sulfat n PG.Testosteronul amplific viteza sintezei acidului hialuronic, la fel ca i insulina (plus condroitin sulfaii).La diabet sunt vdite consecinele inhibiiei sintezei PG, amplificarea degeneraiei vaselor, vindecarea tardiv a rnilor, cnd pacienii sunt mai sensibili la infecie.

*Stimuleaz sinteza PG i mineralocorticoizii, amplificnd proliferarea fibroblatilor.Glucocorticoizii administrai conduc la repolimerizarea acidului hialuronic i a altor PG, inhib sinteza, reducnd aciunea defavorizant a acestor hormoni n procesul de tratare a rnilor.Mucopolizaharidozele sunt o categorie de boli genetice, ce se caracterizeaz prin depozitarea n esuturi i excreia urinar a GAG, ca rezultat al insuficienei unei sau mai multe enzime lizozomale implicate n degradarea lor.

*Au loc modificri n structura scheletului, n dezvoltarea organelor, afeciuni mintale, tulburri cardiopulmonare de diverse genuri i intensiti.Defectul enzimatic specific se stabilete prin fixarea activitii unor enzime n lichidul amniotic.

*Au fost detectate un grup de erori umane nnscute de metabolism, implicnd depozitarea de glicolipide, glicopeptide, mucopolizaharide i oligozaharide.Aceste boli sunt cauzate de defecte n activitatea glicozidazelor, care mpiedic catabolismul oligozaharidelor

*Dereglrile implic acumularea n esuturi i urin a compuilor derivai de la degradarea incomplet a oligozaharidelor i poate fi acompaniat de anormaliti scheletale, renale, hepatice sau defecte cardiovasculare, cu retarduri mintale severe.

*Exist un grup de dereglri genetice ce sunt caracterizate printr-o acumulare excesiv i excreie de oligozaharide ale proteoglicanilor, numite mucopolizaharidoze.Bazele chimice pentru acest tip de dereglri sunt similare, modul de motenire ca i manifestrile chimice putnd s varieze.Sindromul lui Hurler i cel al lui Sanfilippo sunt motenite cu transmitere autosomal recesiv, ns boala lui Hunter este dependent de sex.

*Att sindromul lui Hurler, ct i boala lui Hunter sunt caracterizate prin anormaliti scheletale i retard mintal, care n cazuri severe pot cauza moartea.n contrast, sindromul lui Sanfilippo (MPS III) defectele fizice sunt relativ minore, n schimb dereglri severe ale sistemului nervos cu retard mintal.Per total, incidena pentru toate mucopolizaharidozele este de 1 la 30 000 nateri.

*n plus la cele menionate, mai sunt altele puin nelese.Sindromul lui Morquio implic degradarea nepereche a keratin-sulfatului, probabil datorat unei deficiene n 4-sulfataz; deficiena multipl de sulfataz implic deficiena n ultimele 6 sulfataze; i boala i-cell (celul-i) implic o descretere n cteva hidrolaze.

*Aceste dereglri sunt posibil de diagnosticat n perioada prenatal, din moment ce modelul de metabolism patern obinut din celulele afectate din lichidul amniotic este extrem de diferit de normal.Mai departe o terapie promitoare pentru a corecta o parte din aceste boli, o contribuie terapia prin nlocuirea de gene sau enzime.

*Structura dermatan i heparan sulfatului

*

MaladieProduse acumulateDeficiena enzimeiHunter (MPS II)Heparan sulfatDermatan sulfatIduronat sulfataza (1)Hurler Scheie(dereglri alele)Heparan sulfatDermatan sulfat-L-iduronidaza (2)Marateaux - LamyDermatan sulfatN-acetilgalactozamin (3) sulfatazaSindromul Sly (MPS VII)Heparan sulfatDermatan sulfat-glucuronidaza (5)

*

MaladieProduse acumulateDeficiena enzimeiSanfilippo AHeparan sulfatHeparan sulfamidaza (6)Sanfilippo BHeparan sulfatN-acetilglucozaminidaza (9)Sanfilippo CHeparan sulfatN-acetil transferazaSanfilippo DHeparan sulfatN-acetil glucozamin -6-sulfataza

*Sinteza tetrahidrobiopterinei din GTP

*Degradarea nucleotidelor purinice

*Sursele de carbon i azot din pirimidine(C4, C5, C6 i N1 din aspartat; N3 din glutamin; i C2 din CO2)

*Sinteza de novo a 2-deoxiribonucleotidelor pirimidinice

*Sinteza deoxitimidin nucleotidei

*Degradarea uracilului i timinei n produse finale

*Reglarea de ctre mucosa intestinal a absorbiei fierului

*Distribuia aproximativ a fierului (la un adult de 70 kg)

*Calea de biosintez a hemului