Metalli in medicina ovvero Chimica farmaceutica inorganica

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  • Metalli in medicina ovvero Chimica farmaceutica inorganica
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  • La chimica farmaceutica inorganica si occupa dellintroduzione di ioni metallici in un sistema biologico, sia che il metallo venga introdotto in maniera fortuita che in maniera intenzionale In maniera fortuita Avvelenamento da metalli Alterazione del metabolismo di metalli essenziali in seguito a malattie (ad es. neurodegenerative) In maniera intenzionale A scopo terapeuticoA scopo diagnostico
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  • Tossicit da metalli I metalli tossici possono essere metalli pesanti o elementi non essenziali
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  • ma anche un sovraccarico di metalli essenziali pu provocare effetti tossici
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  • MalattiaIone/i implicato/i AlzheimerRame, zinco, ferro ParkinsonFerro Atassia di FriedreichFerro WilsonRame Sovraccarico di ferro dovuto a trasfusioni Ferro Sclerosi laterale amiotroficaIoni redox-attivi Encefalopatia spongiforme trasmissibile Rame Cancro e MalariaFerro Un accumulo di ioni metallici pu essere implicato anche nello sviluppo e nella patologia di malattie neurodegenerative e genetiche
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  • Per esempio, una delle ipotesi sul morbo di Alzheimer che la malattia sia causata dalla formazione di placche nei lobi temporali del cervello, che coinvolgono alcune proteine che si aggregano in presenza di metalli. Queste placche potrebbero essere in grado di facilitare la produzione di ROS, che danneggiano i componenti cellulari e uccidono i neuroni. Placca senile, principale caratteristica isto-patologica della malattia di Alzheimer Corpo di Lewy, aggregato di -sinucleina, tipico del morbo di Parkinson
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  • Siti di legame per gli ioni Cu 2+ nella proteina APP e possibile aggregazione per formare dimeri
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  • Terapia Rimozione degli ioni metallici mediante la formazione di complessi estremamente stabili ed inerti. Chelazione Leganti polidentati hard o soft a seconda delle caratteristiche hard o soft del metallo da chelare
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  • Leganti chelanti nelle terapie di intossicazioni da metalli pesanti Un antidoto diffuso la British Anti- Lewisite o BAL (2,3-dimercaptopropanolo) cos chiamata perch usata per contrastare la Lewisite, un gas contenente As (usato nella I guerra mondiale). Esso stesso un composto con molti effetti collaterali, in parte diminuiti con luso di un suo derivato contenente una molecola di glucosio che ne modifica la solubilit. Attualmente nelle intossicazioni da Cd vengono usati derivati dellacido succinico (2,3- dimercaptosuccinico (DMSA) e il 2,3-dimercaptopropano solfonato di sodio (DMPS)
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  • Derivati dellEDTA Acido dietilentriamminopentacetico (DTPA) e lacidotrietilentetramminoesacetico (TTHA) Problemi pi complessi si hanno con le intossicazioni croniche, in conseguenza della formazione del complesso di Cd con la apometallotioneina che si lega al metallo in modo estremamente efficace (log ca 25) allinterno delle cellule renali. In questo caso lantidoto deve essere in grado di attraversare la membrana cellulare, competere con la proteina per il metallo legato, e ripassare la membrana cellulare per leliminazione I derivati dellEDTA (acido etilendiamminotetraacetico) formano con il Cd complessi molto stabili (log ca 19)
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  • Terapia per le intossicazioni da piombo Anche Pb 2+ (come Cd 2+ ) forma complessi molto stabili con i leganti chelanti visti in precedenza. Per es. lEDTA forma il complesso ottaedrico [Pb(EDTA)] 2- con log = 18.0, in soluzione acquosa, mentre in fase solida la coordinazione del metallo pi complessa Con il legante DMSA il complesso, [Pb(H 2 DMSA)], neutro e insolubile in ambiente acido La deprotonazione a pH fisiologico dei gruppi carbossilici forma le specie ioniche [Pb(HDMSA)] - e [Pb(DMSA)] 2- che sono solubili in acqua e quindi utili per i processi di disintossicazione
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  • Leganti usati per il morbo di Alzheimer Bench lEDTA sia un buon legante per gli ioni implicati nel morbo di Alzheimer, un anione a pH neutro e perci non riesce ad attraversare la barriera ematoencefalica e quindi non riesce ad arrivare al cervello. Alcuni agenti chelanti proposti per la terapia sono i seguenti: La desferroxiamina ha tre gruppi funzionali con acido idrossammico che in forma deprotonata hanno una grossa affinit per gli ioni Fe 3+ e viene anche usata per ridurre il sovraccarico di ferro in pazienti affetti da talassemia e sottoposti a trasfusioni. La D-penicillamina un agente chelante che contiene sia donatori hard (N,O) che donatori soft (S) ed molto efficace nel rimuovere ioni rame (Cu 2+ e Cu + ) in pazienti con il morbo di Wilson. Desferrioxamina (Deferoxamina o DFO)) D-penicillamina (D-pen)
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  • Complessi dei metalli in uso clinico
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  • Complessi dei metalli di uso diagnostico In genere sono agenti che possono essere rilevati nei tessuti con tecniche analitiche in modo tale che si possa creare unimmagine della loro distribuzione nel corpo che pu essere utile per la diagnosi di malattie. Per i composti metallici usati per la diagnosi, a differenza di quelli usati per la terapia, la mancanza di reattivit chimica fondamentale e, se deve avvenire uninterazione tra lagente diagnostico e un bersaglio biologico nella cellula, questa deve essere generalmente breve e non distruttiva, senza causare danni alla cellula.
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  • Ci sono due aree principali riguardanti i complessi metallici usati per le diagnosi: 1)Medicina nucleare diagnostica (o medicina nucleare): viene dato al paziente una piccola quantit di un complesso di un metallo radioattivo non nociva per le cellule. Poich i tessuti sani e quelli malati non assorbono le sostanze dallambiente circostante alla stessa maniera e con la stessa velocit, si pu registrare limmagine della collocazione del composto radioattivo nellorganismo tramite un rilevatore sensibile alla radiazione emessa. In questa categoria rientrano anche certi complessi radioattivi, che emettono forti radiazioni, usati per controllare il dolore associato con le metastasi ossee, o la leucemia. 2)Uso come mezzi di contrasto per limaging a risonanza magnetica (MRI). Nella MRI il paziente posto allinterno di un campo magnetico e le propriet di rilassamento delle molecole dacqua nel corpo vengono misurate tramite la risonanza magnetica nucleare (NMR). Poich il contenuto di acqua nei tessuti sani diverso che nei tessuti malati MRI pu produrre immagini tridimensionali basate sulle diverse velocit di rilassamento. Tali velocit possono essere modificate con luso di complessi di metalli paramagnetici che aumentano il contrasto nellimmagine.
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  • Complessi del tecnezio in medicina nucleare Il tecnezio, un elemento di origine sintetica, non possiede isotopi stabili, ma uno dei suoi isotopi metastabili (= stato instabile che pu esistere per un tempo finito), il 99m Tc o Tecnezio-99m, uno degli elementi fondamentali su cui si basa la medicina nucleare a partire dagli anni 70. Il tecnezio metastabile emette raggi con frequenza ottimale per essere rilevata, inoltre ha un tempo di emivita di 6 ore, sufficientemente lungo per sintetizzare il farmaco, iniettarlo al paziente e registrare limmagine, ma anche sufficientemente corto per minimizzare il dosaggio della radiazione nel paziente. Dal suo decadimento si ottiene il 99 Tc, che ha un tempo di vita molto lungo, un debole emettitore di radiazioni (elettroni), ha una bassa concentrazione e si elimina dal corpo rapidamente. Tutto ci lo rende estremamente sicuro. Il 99m Tc si ottiene da un generatore 99 Mo- 99m Tc, secondo le reazioni riportate sotto.
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  • La tecnica medica che utilizza il tecnezio-99m la scintigrafia- In pratica il generatore produce ione pertecnato 99m TcO 4 - che per ha stato di ossidazione VII, non adatto per preparare i complessi radiofarmaceutici e viene quindi ridotto a stati di ossidazione pi bassi, in genere I o V.
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  • Complessi del tecnezio usati in medicina nucleare per limaging di cuore, ossa, cervello e reni
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  • Cardiolite o 99mc-sestamibi: contiene 6 ligandi metossiisobutilisonitrile (BIMI), il cui atomo di carbonio una base soft. Viene preparato da partire da pertecnato: quando Tc +7 viene ridotto a Tc +1, questultimo, un acido soft, si lega a 6 BIMI, formando un complesso ottaedrico. (NB: Tc +1 ha lo stesso tipo di configurazione elettronica esterna di Fe +2 ). Poich il gruppo CN del ligando isonitrile ha la stessa struttura elettronica di CO il tipo di legame essenzialmente covalente.
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  • I cationi dei metalli alcalini (K +, Cs + e Rb + ) si accumulano nel miocardio, il tessuto muscolare del cuore. La pompa che permette a questi cationi di entrare permette anche al catione Cardiolite di accedere al cuore. Il Cardiolite si localizza essenzialmente nei tessuti sani del cuore e quindi pu fornire informazioni importanti sulle condizioni di pazienti con infarto al miocardio.
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  • Complessi di gadolinio come mezzi di contrasto per limaging a risonanza magnetica (MRI) Il gadolinio un metallo di transizione interna. I metalli di transizione interna comprendono lantanidi e attinidi. I lantanidi sono talvolta chiamati terre rare, anche se la loro abbondanza in natura non poi cos piccola. Il cerio, ad esempio, il 26esimo elemento per abbondanza naturale (per massa %), cinque volte pi abbondante del piom