29
Ahmet Dirican¹, Yüksel Küçükzeybek¹, Ahmet Alacacıoglu¹, Umut Varol 1 , Saliha Aksun 3 , Lütfiye Demir¹ , Eyüp Çoban 2 , İ.Vedat Bayoğlu¹ , Recep Sütçü 3 , M.Oktay Tarhan 4 . ¹ İzmir Katip Çelebi Üniversitesi Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Tıbbi Onkoloji Kliniği ² İzmir Katip Çelebi Üniversitesi Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İç Hastalıkları Kliniği 3 İzmir Katip Çelebi Üniversitesi Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Biyokimya Bölümü 4 Dokuz Eylül Üniversitesi, Onkoloji Enstitüsü / İzmir Katip Çelebi Üniversitesi Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Metastatik Kolorektal Kanserli Hastalarda Bevacizumab Tedavisi Sonuçları Üzerine Pre- anjiojenik Faktörlerin Etkisi

Metastatik kolorektal kanserli Hastalarda Bevacizumab ...kanser.org/saglik/upload/5_TTOK/Metastatik_Kolorektal_Kanserli... · Metastatik kolorektal kanser (mKRK)’de 1. ve 2. basamakta

Embed Size (px)

Citation preview

Page 1: Metastatik kolorektal kanserli Hastalarda Bevacizumab ...kanser.org/saglik/upload/5_TTOK/Metastatik_Kolorektal_Kanserli... · Metastatik kolorektal kanser (mKRK)’de 1. ve 2. basamakta

Ahmet Diricansup1Yuumlksel Kuumlccediluumlkzeybeksup1 Ahmet Alacacıoglusup1 Umut Varol1 Saliha

Aksun 3 Luumltfiye Demirsup1 Eyuumlp Ccediloban2 İVedat Bayoğlusup1 RecepSuumltccediluuml 3 MOktay Tarhan4

sup1 İzmir Katip Ccedilelebi Uumlniversitesi Atatuumlrk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Tıbbi Onkoloji Kliniği

sup2 İzmir Katip Ccedilelebi Uumlniversitesi Atatuumlrk Eğitim ve Araştırma Hastanesi İccedilHastalıkları Kliniği

3 İzmir Katip Ccedilelebi Uumlniversitesi Atatuumlrk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Biyokimya Boumlluumlmuuml

4 Dokuz Eyluumll Uumlniversitesi Onkoloji Enstituumlsuuml İzmir Katip CcedilelebiUumlniversitesi Atatuumlrk Eğitim ve Araştırma Hastanesi

Metastatik Kolorektal Kanserli Hastalarda Bevacizumab Tedavisi Sonuccedilları Uumlzerine Pre-

anjiojenik Faktoumlrlerin Etkisi

Giriş Bevacizumab

Human vascular endothelial growth factor (VEGF)-A

Humanize monoklonal antikor

Metastatik kolorektal kanser (mKRK)rsquode 1 ve 2 basamakta

Predikte eden kesinleşmiş bir faktoumlr Oslash

Endotelin-1 (ET-1)

Tumor progresyonun oumlnemli rol oynamaktadır

Tumor anjiyogenezi reguumlle eder

Endotel huumlcrelerin direkt uyarılması

VEGF induumlksiyonun uyarılması

Tuumlmoumlr rekuumlrrensi ile ilişkili

Anti-kanser ilaccedillara rezistans gelişiminde etkili

Asimetrik Dimetilarjinin (ADMA)

L-arjinin substratıdır

Nitrik oksidaz sentezini inhibe eder ve NO uumlretimini reguumlle eder

Tuumlmoumlr anjiogenezde ve progresyonunda ilişkisi goumlsterilmiştir

Kanser hastalarında ADMA seviyelerinin yuumlksekliği ve yuumlksek seviyelerin KT ile azaldığı tespit edilmiştir

Tuumlm bu datalara rağmen kanser hastalarındaki ADMArsquo nın oumlnemi tam accedilığa kavuşmamıştır

CEA ve CA 19-9

mKRK prognostik oumlnemi tam belirlenmemiştir

Prognostik oumlnemi daha ccedilok pre-op değerleri ile ilişkilendirilmiştir

Amaccedil

mKRK lsquo de 1 basamakta bevacizumab bazlı kemoterapi alan hastalarda ET-1 ADMA CEA ve CA 19-9 değerlerindeki akut değişimlerin bevacizumab tedavisinin sonuccedilları ile ilişkisini araştırmayı planladık

Gereccedil ve Youmlntem Ccedilalışmaya

İzmir Katip Ccedilelebi Uumlniversitesi Atatuumlrk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Tıbbi Onkoloji Polkliniği

Haziran 2012 ve Ocak 2013- 36 hasta

mKRK tanısı olan (en az bir alanda metastatik lezyon)

gt20 ve lt 70 yaş

ECOG 0-1

1 basamakta bevacizumab bazlı KT alan hastalar

En az 6 aydır KT veya RT almamış

Kardiyak hastalık oumlykuumlsuuml Oslash

İlaccedil kullanımı Oslash (anti-hiperlipidemi anti-hipertansiyon steroid vitamin)

Bilinen bağ dokusu hastalığı Oslash

Ccedilalışma Protokolu Hastalar bevacizumab ile birlikte FOLFOX XELOX FOLFIRI

veya XELIRI tedavilerinden birisini aldı

Standart dozlarda uygulandı

1 kuumlr tedavileri bevacizumab ile başlandı

Yanıt değerlendirmesinde RECIST 11

YE National Cancer Institute (NCI) Common Toxicity Criteria version 30

Kanların Toplanması

ET-1 ve ADMA (ELISA youmlntemi)

1 kuumlr bevacizumab oumlncesinde ve sonrasında

CEA ve CA 19-9 (immunoassay systems)

1 kuumlr oumlncesi ve 2 kuumlr oumlncesinde

İstatistiksel Analiz

SPSS 190 version

Plt005 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi

PFS tedavinin başlangıcından progresyona kadar

OS tedavinin başlangıcından oumlluumlme kadar

PFS ve OS belirlenmesi iccedilin Kaplan-Meier metod

Karşılaştırmalar iccedilin Log-Rank analiz

Receiver operating characteristics (ROC) cut off belirlemek iccedilin

Hastalar yanıtlı (objective response rate ORR PR and CR) ve yanıtsız ayrıldı

Marker ve klinik sonuccedillar arası ilişki MannndashWhitney U test

Basal ve tedavi sonrası serum duumlzeyleri arasındaki ilişki Wilcoxontests

BULGULAR

Characteristics No ()

No of Patients 36

Age median years (range) 59 (24-76)

Gender

Male

Female

25 (694)

11 (306)

Stage at first diagnosis

Local regional

Metastases

8 (222)

28 (778)

Primer tumor site

Colon

Rectum

21 (583)

15 (417)

No of metastatic sites

1

ge2

19 (528)

17 (472)

Metastatic site

Hepatic

Pulmonary

Peritoneal and abdominal wall

Other

25 (694)

13 (361)

13 (361)

8 (222)

Chemotherapy with bevacizumab

Oxaliplatine-based

Irinotecan-based

26 (722)

10 (278)

Saptanan Cut-off değerleri ( ROC curve analiz) ADMA 83

ET-1 109

CEA 10

CA 19-9 24

Saptanan cutt-off değerlerinden yuumlksek ve duumlşuumlk değere sahip hastalar kategorize edildi (hem tedavi oumlncesi ve hem sonrası )

TARTIŞMA

Sonuccedillarımıza goumlre

Tedavi oumlncesi serum ET-1 duumlzeyleri klinik sonuccedillarla ilişkilidir

Tedavi oumlncesi yuumlksek ET-1 duumlzeyleri bevacizumab bazlı tedaviye yanıtsızlık daha koumltuuml PFS ve OS ile ilişkili saptanmıştır

İlginccedil olarak bevacizumab uygulaması sonrası ET-1 duumlzeyleri anlamlı bir şekilde duumlşen hastalarda daha koumltuuml PFS değerleri saptandı

Basal ADMA duumlzeyleri ile klinik yanıt arasındada benzer ilişki saptandı Ancak bu durum PFS yada OS sonuccedillarına yansımadı Ayrıca bevacizumab sonrası ADMA duumlzeylerinde anlamlı değişiklik saptanmadı

CEA duumlzeylerinde tedavi sonrası anlamlı duumlşuumlş saptandı

CEA ve CA 19-9 tedavi oumlncesi ve sonrası değerlerinin tedaviyi predikte etme ve klinik sonuccedillara yansıması saptnmadı

ET-1 axis ET-1 ligand ETAR ETBR

Bu axisin kanser progresyonuyla ilişkisi olduğu goumlsterilmiş

ET-1 axis hedefleyen ilaccedillar (ETAR veya ETAR-ETBR mixt inh)

Bu tedavilerle olumlu ve olumsuz datalar mevcut

Bizim sonuccedillarımızın aksine regorafenib ve sunutinib ile ET-1 duumlzeylerinin arttığı goumlsterilmiş

ET-1 ve ETAR aksın oumlzellikle metastaz gelişiminde rol aldığı ve bu aksı hedefleyen tedavilerin metastatik hastalıktan ziyade adjuvant durumlarda etkili olabileceği bildirilmiştir

Ccedilalışmamızda metastatik hastalıkta yapıldığı iccedilin ET-1 duumlzeylerinde azalma PFS veya OS avantajı sağlamaması bununla ilşikili olabilir

Ayrıca ccedilalışmamızda aksın sadece ET-1 kanadının değerlendirmesi ve ETAR değerlendirilmemiş olması eksikliği olarak goumlruumllmektedir

Aksın tam bloke edilmemesi aksın up-regulasyonuna veya başka intraselluler survival yolakların aktivasyonuna neden olabilir Bizim ccedilalışmamızda ET-1 duumlzeylerinde azalma olan hastalarda daha duumlşuumlk PFS saptanması bu durumla ilişkili olabilir

Sonuccedil Bevacizumabın mKRKrsquo de endotelin aks uumlzerine

etkilerinin değerlendirildiği ilk klinik ccedilalışmadır

Yuumlksek bazal ET-1 duumlzeyleri bevacizumab tedavi yanıtını ve prognozu predikte edebileceği duumlşuumlnuumllduuml

ET-1 duumlzeylerindeki azalma ile PFS sonuccedillarının daha koumltuuml olduğu goumlruumllduuml

Ccedilalışmamızın Bevacizumab tedavisinin predikte eden bir faktoumlr olarak ET aksının değerlendirildiği gelecekte ccedilalışmalara ışık tutacağını duumlşuumlnuumlyoruz

Kaynaklar 1 Fuchs CS Marshall J Barrueco J Randomized controlled trial of irinotecan plus infusional bolus or oral

fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer updated results from the BICC-C study J ClinOncol 2008 26689

2 Giantonio BJ Catalano PJ Meropol NJ ODwyer PJ Mitchell EP Alberts SR Schwartz MA Benson AB 3rd Bevacizumab in combination with oxaliplatin fluorouracil and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200 J Clin Oncol 2007 251539-1544

3 Lievre A Samalin E Mitry E Assenat E Boyer-Gestin C Lepere C Bachet JB Portales F Vaillant JN Ychou M Rougier P Bevacizumab plus FOLFIRI or FOLFOX in chemotherapy-refractory patients with metastatic colorectal cancer a retrospective study BMC Cancer 2009 9 347

4 Ellis LM Hicklin DJ Pathways mediating resistance to vascular endothelial growth factor-targeted therapy ClinCancer Res 2008 146371ndash6375

5 Shojaei F Ferrara N Role of the microenvironment in tumor growth and in refractorinessresistance to anti-angiogenic therapies Drug Resist Updat 2008 11 219ndash230

6 Wulfing P Kersting C Tio J Fischer RJ Wulfing C Poremba C Diallo R Bocker W Kiesel L Endothelin-1- Endothelin-A- and Endothelin-B-Receptor Expression Is Correlated with Vascular Endothelial Growth Factor Expression and Angiogenesis in Breast Cancer Clin Cancer Res 2004 102393-2400

7 Spinella F Rosano L Di Castro V Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces vascular endothelial growth factor by increasing hypoxia-inducible factor 1α in ovarian cancer cells J Biol Chem 2002 27727850-27855

8 Salani D Taraboletti G Rosano L Di Castro V Borsotti P Giavazzi R Bagnato A Endothelin-1 induces an angiogenicphenotype in cultured endothelial cells and stimulates neovascularization in vivo Am J Pathol 2000 1571703-1711

9 Del Bufalo D Di Castro V Biroccio A Varmi M Salani D Rosano L Triciuoglio D Spinella F Bagnato A Endothelin-1 protects ovarian carcinoma cells against paclitaxel-induced apoptosis requirement for Akt activation Mol Pharmacol 2002 61524-532

10 Rosano L Varmi M Salani D Di Castro V Spinella F Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces tumor proteinaseactivation and invasiveness of ovarian carcinoma cells Cancer Res 2001 618340-8346

11 Girmshow Endothelin-1s and hypoxia-inducible factor in cancer Endocrine-Related Cancer 2007 14233-44 12 Wuumllfing P Tio J Kersting C Sonntag B Buerger H Wuumllfing C Euler U Boecker W Tulusan AH Kiesel L

Expression of Endothelin- A-Receptor predicts unfavourable response to neoadjuvant chemotherapy in locally advanced breast cancer Br J Cancer 2004 291434-40

13 Cooke JP Asymmetrical dimethylarginine the Uber marker Circulation 20041091813ndash1818 14 Zoccali C Bode-Boger S Mallamaci F Benedetto F Tripepi G Malatino L Cataliotti A Bellanuova I Fermo I

Frolich J Boger R Plasma concentration of asymmetrical dimethylarginine and mortality in patients with end-stage renal disease a prospective study Lancet 2001358 2113ndash2117

15 Sulicka J Surdacki A Strach M Kwater A Gryglewska B Ćwiklińska M Balwierz W Grodzicki TK Elevated asymmetric dimethylarginine in young adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia a preliminary report Dis Markers 20123369-76

16 Alacacioglu A Kebapcilar L Sari I Gokgoz Z Tarhan O Somali I Yuksel A Bozkaya G Sop G Taxane-based adjuvant chemotherapy reduces endothelin-1 and symmetric dimethylarginine levels in patients with breast cancer J BUON 2010 15572-6

17 Szuba A Chachaj A Wroacutebel T Dzietczenia J Mazur G Antonowicz-Juchniewicz J Kuliczkowski K Andrzejak R Asymmetric dimethylarginine in hematological malignancies a preliminary study Leuk Lymphoma 2008 492316-20

18 Kostourou V Robinson SP Cartwright JE Whitley GS Dimethylarginine dimethylaminohydrolase I enhances tumour growth and angiogenesis Br J Cancer 2002 Sep 987673-80

19 Zid M Drouin G Gene conversions are under purifying selection in the carcinoembryonicantigen immunoglobulin gene families of primates Genomics 2013 102301-9

20 Koprowski H Steplewski Z Michell K Colorectal carcinoma antigens detected by hybridoma antibodies Somatic Cell Genet 19795957-62

21 Amri R Bordeianou LG Sylla P Berger DL Preoperative carcinoembryonic antigen as an outcome predictor in colon cancer J Surg Oncol 2013 10814-8

22 Reiter W Stieber P Reuter C Nagel D Lau-Werner U Lamerz R Multivariate analysis of the prognostic value of CEA and CA19-9 serum levels in colorectal cancer Anticancer Res 2000205195-8

Page 2: Metastatik kolorektal kanserli Hastalarda Bevacizumab ...kanser.org/saglik/upload/5_TTOK/Metastatik_Kolorektal_Kanserli... · Metastatik kolorektal kanser (mKRK)’de 1. ve 2. basamakta

Giriş Bevacizumab

Human vascular endothelial growth factor (VEGF)-A

Humanize monoklonal antikor

Metastatik kolorektal kanser (mKRK)rsquode 1 ve 2 basamakta

Predikte eden kesinleşmiş bir faktoumlr Oslash

Endotelin-1 (ET-1)

Tumor progresyonun oumlnemli rol oynamaktadır

Tumor anjiyogenezi reguumlle eder

Endotel huumlcrelerin direkt uyarılması

VEGF induumlksiyonun uyarılması

Tuumlmoumlr rekuumlrrensi ile ilişkili

Anti-kanser ilaccedillara rezistans gelişiminde etkili

Asimetrik Dimetilarjinin (ADMA)

L-arjinin substratıdır

Nitrik oksidaz sentezini inhibe eder ve NO uumlretimini reguumlle eder

Tuumlmoumlr anjiogenezde ve progresyonunda ilişkisi goumlsterilmiştir

Kanser hastalarında ADMA seviyelerinin yuumlksekliği ve yuumlksek seviyelerin KT ile azaldığı tespit edilmiştir

Tuumlm bu datalara rağmen kanser hastalarındaki ADMArsquo nın oumlnemi tam accedilığa kavuşmamıştır

CEA ve CA 19-9

mKRK prognostik oumlnemi tam belirlenmemiştir

Prognostik oumlnemi daha ccedilok pre-op değerleri ile ilişkilendirilmiştir

Amaccedil

mKRK lsquo de 1 basamakta bevacizumab bazlı kemoterapi alan hastalarda ET-1 ADMA CEA ve CA 19-9 değerlerindeki akut değişimlerin bevacizumab tedavisinin sonuccedilları ile ilişkisini araştırmayı planladık

Gereccedil ve Youmlntem Ccedilalışmaya

İzmir Katip Ccedilelebi Uumlniversitesi Atatuumlrk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Tıbbi Onkoloji Polkliniği

Haziran 2012 ve Ocak 2013- 36 hasta

mKRK tanısı olan (en az bir alanda metastatik lezyon)

gt20 ve lt 70 yaş

ECOG 0-1

1 basamakta bevacizumab bazlı KT alan hastalar

En az 6 aydır KT veya RT almamış

Kardiyak hastalık oumlykuumlsuuml Oslash

İlaccedil kullanımı Oslash (anti-hiperlipidemi anti-hipertansiyon steroid vitamin)

Bilinen bağ dokusu hastalığı Oslash

Ccedilalışma Protokolu Hastalar bevacizumab ile birlikte FOLFOX XELOX FOLFIRI

veya XELIRI tedavilerinden birisini aldı

Standart dozlarda uygulandı

1 kuumlr tedavileri bevacizumab ile başlandı

Yanıt değerlendirmesinde RECIST 11

YE National Cancer Institute (NCI) Common Toxicity Criteria version 30

Kanların Toplanması

ET-1 ve ADMA (ELISA youmlntemi)

1 kuumlr bevacizumab oumlncesinde ve sonrasında

CEA ve CA 19-9 (immunoassay systems)

1 kuumlr oumlncesi ve 2 kuumlr oumlncesinde

İstatistiksel Analiz

SPSS 190 version

Plt005 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi

PFS tedavinin başlangıcından progresyona kadar

OS tedavinin başlangıcından oumlluumlme kadar

PFS ve OS belirlenmesi iccedilin Kaplan-Meier metod

Karşılaştırmalar iccedilin Log-Rank analiz

Receiver operating characteristics (ROC) cut off belirlemek iccedilin

Hastalar yanıtlı (objective response rate ORR PR and CR) ve yanıtsız ayrıldı

Marker ve klinik sonuccedillar arası ilişki MannndashWhitney U test

Basal ve tedavi sonrası serum duumlzeyleri arasındaki ilişki Wilcoxontests

BULGULAR

Characteristics No ()

No of Patients 36

Age median years (range) 59 (24-76)

Gender

Male

Female

25 (694)

11 (306)

Stage at first diagnosis

Local regional

Metastases

8 (222)

28 (778)

Primer tumor site

Colon

Rectum

21 (583)

15 (417)

No of metastatic sites

1

ge2

19 (528)

17 (472)

Metastatic site

Hepatic

Pulmonary

Peritoneal and abdominal wall

Other

25 (694)

13 (361)

13 (361)

8 (222)

Chemotherapy with bevacizumab

Oxaliplatine-based

Irinotecan-based

26 (722)

10 (278)

Saptanan Cut-off değerleri ( ROC curve analiz) ADMA 83

ET-1 109

CEA 10

CA 19-9 24

Saptanan cutt-off değerlerinden yuumlksek ve duumlşuumlk değere sahip hastalar kategorize edildi (hem tedavi oumlncesi ve hem sonrası )

TARTIŞMA

Sonuccedillarımıza goumlre

Tedavi oumlncesi serum ET-1 duumlzeyleri klinik sonuccedillarla ilişkilidir

Tedavi oumlncesi yuumlksek ET-1 duumlzeyleri bevacizumab bazlı tedaviye yanıtsızlık daha koumltuuml PFS ve OS ile ilişkili saptanmıştır

İlginccedil olarak bevacizumab uygulaması sonrası ET-1 duumlzeyleri anlamlı bir şekilde duumlşen hastalarda daha koumltuuml PFS değerleri saptandı

Basal ADMA duumlzeyleri ile klinik yanıt arasındada benzer ilişki saptandı Ancak bu durum PFS yada OS sonuccedillarına yansımadı Ayrıca bevacizumab sonrası ADMA duumlzeylerinde anlamlı değişiklik saptanmadı

CEA duumlzeylerinde tedavi sonrası anlamlı duumlşuumlş saptandı

CEA ve CA 19-9 tedavi oumlncesi ve sonrası değerlerinin tedaviyi predikte etme ve klinik sonuccedillara yansıması saptnmadı

ET-1 axis ET-1 ligand ETAR ETBR

Bu axisin kanser progresyonuyla ilişkisi olduğu goumlsterilmiş

ET-1 axis hedefleyen ilaccedillar (ETAR veya ETAR-ETBR mixt inh)

Bu tedavilerle olumlu ve olumsuz datalar mevcut

Bizim sonuccedillarımızın aksine regorafenib ve sunutinib ile ET-1 duumlzeylerinin arttığı goumlsterilmiş

ET-1 ve ETAR aksın oumlzellikle metastaz gelişiminde rol aldığı ve bu aksı hedefleyen tedavilerin metastatik hastalıktan ziyade adjuvant durumlarda etkili olabileceği bildirilmiştir

Ccedilalışmamızda metastatik hastalıkta yapıldığı iccedilin ET-1 duumlzeylerinde azalma PFS veya OS avantajı sağlamaması bununla ilşikili olabilir

Ayrıca ccedilalışmamızda aksın sadece ET-1 kanadının değerlendirmesi ve ETAR değerlendirilmemiş olması eksikliği olarak goumlruumllmektedir

Aksın tam bloke edilmemesi aksın up-regulasyonuna veya başka intraselluler survival yolakların aktivasyonuna neden olabilir Bizim ccedilalışmamızda ET-1 duumlzeylerinde azalma olan hastalarda daha duumlşuumlk PFS saptanması bu durumla ilişkili olabilir

Sonuccedil Bevacizumabın mKRKrsquo de endotelin aks uumlzerine

etkilerinin değerlendirildiği ilk klinik ccedilalışmadır

Yuumlksek bazal ET-1 duumlzeyleri bevacizumab tedavi yanıtını ve prognozu predikte edebileceği duumlşuumlnuumllduuml

ET-1 duumlzeylerindeki azalma ile PFS sonuccedillarının daha koumltuuml olduğu goumlruumllduuml

Ccedilalışmamızın Bevacizumab tedavisinin predikte eden bir faktoumlr olarak ET aksının değerlendirildiği gelecekte ccedilalışmalara ışık tutacağını duumlşuumlnuumlyoruz

Kaynaklar 1 Fuchs CS Marshall J Barrueco J Randomized controlled trial of irinotecan plus infusional bolus or oral

fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer updated results from the BICC-C study J ClinOncol 2008 26689

2 Giantonio BJ Catalano PJ Meropol NJ ODwyer PJ Mitchell EP Alberts SR Schwartz MA Benson AB 3rd Bevacizumab in combination with oxaliplatin fluorouracil and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200 J Clin Oncol 2007 251539-1544

3 Lievre A Samalin E Mitry E Assenat E Boyer-Gestin C Lepere C Bachet JB Portales F Vaillant JN Ychou M Rougier P Bevacizumab plus FOLFIRI or FOLFOX in chemotherapy-refractory patients with metastatic colorectal cancer a retrospective study BMC Cancer 2009 9 347

4 Ellis LM Hicklin DJ Pathways mediating resistance to vascular endothelial growth factor-targeted therapy ClinCancer Res 2008 146371ndash6375

5 Shojaei F Ferrara N Role of the microenvironment in tumor growth and in refractorinessresistance to anti-angiogenic therapies Drug Resist Updat 2008 11 219ndash230

6 Wulfing P Kersting C Tio J Fischer RJ Wulfing C Poremba C Diallo R Bocker W Kiesel L Endothelin-1- Endothelin-A- and Endothelin-B-Receptor Expression Is Correlated with Vascular Endothelial Growth Factor Expression and Angiogenesis in Breast Cancer Clin Cancer Res 2004 102393-2400

7 Spinella F Rosano L Di Castro V Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces vascular endothelial growth factor by increasing hypoxia-inducible factor 1α in ovarian cancer cells J Biol Chem 2002 27727850-27855

8 Salani D Taraboletti G Rosano L Di Castro V Borsotti P Giavazzi R Bagnato A Endothelin-1 induces an angiogenicphenotype in cultured endothelial cells and stimulates neovascularization in vivo Am J Pathol 2000 1571703-1711

9 Del Bufalo D Di Castro V Biroccio A Varmi M Salani D Rosano L Triciuoglio D Spinella F Bagnato A Endothelin-1 protects ovarian carcinoma cells against paclitaxel-induced apoptosis requirement for Akt activation Mol Pharmacol 2002 61524-532

10 Rosano L Varmi M Salani D Di Castro V Spinella F Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces tumor proteinaseactivation and invasiveness of ovarian carcinoma cells Cancer Res 2001 618340-8346

11 Girmshow Endothelin-1s and hypoxia-inducible factor in cancer Endocrine-Related Cancer 2007 14233-44 12 Wuumllfing P Tio J Kersting C Sonntag B Buerger H Wuumllfing C Euler U Boecker W Tulusan AH Kiesel L

Expression of Endothelin- A-Receptor predicts unfavourable response to neoadjuvant chemotherapy in locally advanced breast cancer Br J Cancer 2004 291434-40

13 Cooke JP Asymmetrical dimethylarginine the Uber marker Circulation 20041091813ndash1818 14 Zoccali C Bode-Boger S Mallamaci F Benedetto F Tripepi G Malatino L Cataliotti A Bellanuova I Fermo I

Frolich J Boger R Plasma concentration of asymmetrical dimethylarginine and mortality in patients with end-stage renal disease a prospective study Lancet 2001358 2113ndash2117

15 Sulicka J Surdacki A Strach M Kwater A Gryglewska B Ćwiklińska M Balwierz W Grodzicki TK Elevated asymmetric dimethylarginine in young adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia a preliminary report Dis Markers 20123369-76

16 Alacacioglu A Kebapcilar L Sari I Gokgoz Z Tarhan O Somali I Yuksel A Bozkaya G Sop G Taxane-based adjuvant chemotherapy reduces endothelin-1 and symmetric dimethylarginine levels in patients with breast cancer J BUON 2010 15572-6

17 Szuba A Chachaj A Wroacutebel T Dzietczenia J Mazur G Antonowicz-Juchniewicz J Kuliczkowski K Andrzejak R Asymmetric dimethylarginine in hematological malignancies a preliminary study Leuk Lymphoma 2008 492316-20

18 Kostourou V Robinson SP Cartwright JE Whitley GS Dimethylarginine dimethylaminohydrolase I enhances tumour growth and angiogenesis Br J Cancer 2002 Sep 987673-80

19 Zid M Drouin G Gene conversions are under purifying selection in the carcinoembryonicantigen immunoglobulin gene families of primates Genomics 2013 102301-9

20 Koprowski H Steplewski Z Michell K Colorectal carcinoma antigens detected by hybridoma antibodies Somatic Cell Genet 19795957-62

21 Amri R Bordeianou LG Sylla P Berger DL Preoperative carcinoembryonic antigen as an outcome predictor in colon cancer J Surg Oncol 2013 10814-8

22 Reiter W Stieber P Reuter C Nagel D Lau-Werner U Lamerz R Multivariate analysis of the prognostic value of CEA and CA19-9 serum levels in colorectal cancer Anticancer Res 2000205195-8

Page 3: Metastatik kolorektal kanserli Hastalarda Bevacizumab ...kanser.org/saglik/upload/5_TTOK/Metastatik_Kolorektal_Kanserli... · Metastatik kolorektal kanser (mKRK)’de 1. ve 2. basamakta

Endotelin-1 (ET-1)

Tumor progresyonun oumlnemli rol oynamaktadır

Tumor anjiyogenezi reguumlle eder

Endotel huumlcrelerin direkt uyarılması

VEGF induumlksiyonun uyarılması

Tuumlmoumlr rekuumlrrensi ile ilişkili

Anti-kanser ilaccedillara rezistans gelişiminde etkili

Asimetrik Dimetilarjinin (ADMA)

L-arjinin substratıdır

Nitrik oksidaz sentezini inhibe eder ve NO uumlretimini reguumlle eder

Tuumlmoumlr anjiogenezde ve progresyonunda ilişkisi goumlsterilmiştir

Kanser hastalarında ADMA seviyelerinin yuumlksekliği ve yuumlksek seviyelerin KT ile azaldığı tespit edilmiştir

Tuumlm bu datalara rağmen kanser hastalarındaki ADMArsquo nın oumlnemi tam accedilığa kavuşmamıştır

CEA ve CA 19-9

mKRK prognostik oumlnemi tam belirlenmemiştir

Prognostik oumlnemi daha ccedilok pre-op değerleri ile ilişkilendirilmiştir

Amaccedil

mKRK lsquo de 1 basamakta bevacizumab bazlı kemoterapi alan hastalarda ET-1 ADMA CEA ve CA 19-9 değerlerindeki akut değişimlerin bevacizumab tedavisinin sonuccedilları ile ilişkisini araştırmayı planladık

Gereccedil ve Youmlntem Ccedilalışmaya

İzmir Katip Ccedilelebi Uumlniversitesi Atatuumlrk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Tıbbi Onkoloji Polkliniği

Haziran 2012 ve Ocak 2013- 36 hasta

mKRK tanısı olan (en az bir alanda metastatik lezyon)

gt20 ve lt 70 yaş

ECOG 0-1

1 basamakta bevacizumab bazlı KT alan hastalar

En az 6 aydır KT veya RT almamış

Kardiyak hastalık oumlykuumlsuuml Oslash

İlaccedil kullanımı Oslash (anti-hiperlipidemi anti-hipertansiyon steroid vitamin)

Bilinen bağ dokusu hastalığı Oslash

Ccedilalışma Protokolu Hastalar bevacizumab ile birlikte FOLFOX XELOX FOLFIRI

veya XELIRI tedavilerinden birisini aldı

Standart dozlarda uygulandı

1 kuumlr tedavileri bevacizumab ile başlandı

Yanıt değerlendirmesinde RECIST 11

YE National Cancer Institute (NCI) Common Toxicity Criteria version 30

Kanların Toplanması

ET-1 ve ADMA (ELISA youmlntemi)

1 kuumlr bevacizumab oumlncesinde ve sonrasında

CEA ve CA 19-9 (immunoassay systems)

1 kuumlr oumlncesi ve 2 kuumlr oumlncesinde

İstatistiksel Analiz

SPSS 190 version

Plt005 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi

PFS tedavinin başlangıcından progresyona kadar

OS tedavinin başlangıcından oumlluumlme kadar

PFS ve OS belirlenmesi iccedilin Kaplan-Meier metod

Karşılaştırmalar iccedilin Log-Rank analiz

Receiver operating characteristics (ROC) cut off belirlemek iccedilin

Hastalar yanıtlı (objective response rate ORR PR and CR) ve yanıtsız ayrıldı

Marker ve klinik sonuccedillar arası ilişki MannndashWhitney U test

Basal ve tedavi sonrası serum duumlzeyleri arasındaki ilişki Wilcoxontests

BULGULAR

Characteristics No ()

No of Patients 36

Age median years (range) 59 (24-76)

Gender

Male

Female

25 (694)

11 (306)

Stage at first diagnosis

Local regional

Metastases

8 (222)

28 (778)

Primer tumor site

Colon

Rectum

21 (583)

15 (417)

No of metastatic sites

1

ge2

19 (528)

17 (472)

Metastatic site

Hepatic

Pulmonary

Peritoneal and abdominal wall

Other

25 (694)

13 (361)

13 (361)

8 (222)

Chemotherapy with bevacizumab

Oxaliplatine-based

Irinotecan-based

26 (722)

10 (278)

Saptanan Cut-off değerleri ( ROC curve analiz) ADMA 83

ET-1 109

CEA 10

CA 19-9 24

Saptanan cutt-off değerlerinden yuumlksek ve duumlşuumlk değere sahip hastalar kategorize edildi (hem tedavi oumlncesi ve hem sonrası )

TARTIŞMA

Sonuccedillarımıza goumlre

Tedavi oumlncesi serum ET-1 duumlzeyleri klinik sonuccedillarla ilişkilidir

Tedavi oumlncesi yuumlksek ET-1 duumlzeyleri bevacizumab bazlı tedaviye yanıtsızlık daha koumltuuml PFS ve OS ile ilişkili saptanmıştır

İlginccedil olarak bevacizumab uygulaması sonrası ET-1 duumlzeyleri anlamlı bir şekilde duumlşen hastalarda daha koumltuuml PFS değerleri saptandı

Basal ADMA duumlzeyleri ile klinik yanıt arasındada benzer ilişki saptandı Ancak bu durum PFS yada OS sonuccedillarına yansımadı Ayrıca bevacizumab sonrası ADMA duumlzeylerinde anlamlı değişiklik saptanmadı

CEA duumlzeylerinde tedavi sonrası anlamlı duumlşuumlş saptandı

CEA ve CA 19-9 tedavi oumlncesi ve sonrası değerlerinin tedaviyi predikte etme ve klinik sonuccedillara yansıması saptnmadı

ET-1 axis ET-1 ligand ETAR ETBR

Bu axisin kanser progresyonuyla ilişkisi olduğu goumlsterilmiş

ET-1 axis hedefleyen ilaccedillar (ETAR veya ETAR-ETBR mixt inh)

Bu tedavilerle olumlu ve olumsuz datalar mevcut

Bizim sonuccedillarımızın aksine regorafenib ve sunutinib ile ET-1 duumlzeylerinin arttığı goumlsterilmiş

ET-1 ve ETAR aksın oumlzellikle metastaz gelişiminde rol aldığı ve bu aksı hedefleyen tedavilerin metastatik hastalıktan ziyade adjuvant durumlarda etkili olabileceği bildirilmiştir

Ccedilalışmamızda metastatik hastalıkta yapıldığı iccedilin ET-1 duumlzeylerinde azalma PFS veya OS avantajı sağlamaması bununla ilşikili olabilir

Ayrıca ccedilalışmamızda aksın sadece ET-1 kanadının değerlendirmesi ve ETAR değerlendirilmemiş olması eksikliği olarak goumlruumllmektedir

Aksın tam bloke edilmemesi aksın up-regulasyonuna veya başka intraselluler survival yolakların aktivasyonuna neden olabilir Bizim ccedilalışmamızda ET-1 duumlzeylerinde azalma olan hastalarda daha duumlşuumlk PFS saptanması bu durumla ilişkili olabilir

Sonuccedil Bevacizumabın mKRKrsquo de endotelin aks uumlzerine

etkilerinin değerlendirildiği ilk klinik ccedilalışmadır

Yuumlksek bazal ET-1 duumlzeyleri bevacizumab tedavi yanıtını ve prognozu predikte edebileceği duumlşuumlnuumllduuml

ET-1 duumlzeylerindeki azalma ile PFS sonuccedillarının daha koumltuuml olduğu goumlruumllduuml

Ccedilalışmamızın Bevacizumab tedavisinin predikte eden bir faktoumlr olarak ET aksının değerlendirildiği gelecekte ccedilalışmalara ışık tutacağını duumlşuumlnuumlyoruz

Kaynaklar 1 Fuchs CS Marshall J Barrueco J Randomized controlled trial of irinotecan plus infusional bolus or oral

fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer updated results from the BICC-C study J ClinOncol 2008 26689

2 Giantonio BJ Catalano PJ Meropol NJ ODwyer PJ Mitchell EP Alberts SR Schwartz MA Benson AB 3rd Bevacizumab in combination with oxaliplatin fluorouracil and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200 J Clin Oncol 2007 251539-1544

3 Lievre A Samalin E Mitry E Assenat E Boyer-Gestin C Lepere C Bachet JB Portales F Vaillant JN Ychou M Rougier P Bevacizumab plus FOLFIRI or FOLFOX in chemotherapy-refractory patients with metastatic colorectal cancer a retrospective study BMC Cancer 2009 9 347

4 Ellis LM Hicklin DJ Pathways mediating resistance to vascular endothelial growth factor-targeted therapy ClinCancer Res 2008 146371ndash6375

5 Shojaei F Ferrara N Role of the microenvironment in tumor growth and in refractorinessresistance to anti-angiogenic therapies Drug Resist Updat 2008 11 219ndash230

6 Wulfing P Kersting C Tio J Fischer RJ Wulfing C Poremba C Diallo R Bocker W Kiesel L Endothelin-1- Endothelin-A- and Endothelin-B-Receptor Expression Is Correlated with Vascular Endothelial Growth Factor Expression and Angiogenesis in Breast Cancer Clin Cancer Res 2004 102393-2400

7 Spinella F Rosano L Di Castro V Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces vascular endothelial growth factor by increasing hypoxia-inducible factor 1α in ovarian cancer cells J Biol Chem 2002 27727850-27855

8 Salani D Taraboletti G Rosano L Di Castro V Borsotti P Giavazzi R Bagnato A Endothelin-1 induces an angiogenicphenotype in cultured endothelial cells and stimulates neovascularization in vivo Am J Pathol 2000 1571703-1711

9 Del Bufalo D Di Castro V Biroccio A Varmi M Salani D Rosano L Triciuoglio D Spinella F Bagnato A Endothelin-1 protects ovarian carcinoma cells against paclitaxel-induced apoptosis requirement for Akt activation Mol Pharmacol 2002 61524-532

10 Rosano L Varmi M Salani D Di Castro V Spinella F Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces tumor proteinaseactivation and invasiveness of ovarian carcinoma cells Cancer Res 2001 618340-8346

11 Girmshow Endothelin-1s and hypoxia-inducible factor in cancer Endocrine-Related Cancer 2007 14233-44 12 Wuumllfing P Tio J Kersting C Sonntag B Buerger H Wuumllfing C Euler U Boecker W Tulusan AH Kiesel L

Expression of Endothelin- A-Receptor predicts unfavourable response to neoadjuvant chemotherapy in locally advanced breast cancer Br J Cancer 2004 291434-40

13 Cooke JP Asymmetrical dimethylarginine the Uber marker Circulation 20041091813ndash1818 14 Zoccali C Bode-Boger S Mallamaci F Benedetto F Tripepi G Malatino L Cataliotti A Bellanuova I Fermo I

Frolich J Boger R Plasma concentration of asymmetrical dimethylarginine and mortality in patients with end-stage renal disease a prospective study Lancet 2001358 2113ndash2117

15 Sulicka J Surdacki A Strach M Kwater A Gryglewska B Ćwiklińska M Balwierz W Grodzicki TK Elevated asymmetric dimethylarginine in young adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia a preliminary report Dis Markers 20123369-76

16 Alacacioglu A Kebapcilar L Sari I Gokgoz Z Tarhan O Somali I Yuksel A Bozkaya G Sop G Taxane-based adjuvant chemotherapy reduces endothelin-1 and symmetric dimethylarginine levels in patients with breast cancer J BUON 2010 15572-6

17 Szuba A Chachaj A Wroacutebel T Dzietczenia J Mazur G Antonowicz-Juchniewicz J Kuliczkowski K Andrzejak R Asymmetric dimethylarginine in hematological malignancies a preliminary study Leuk Lymphoma 2008 492316-20

18 Kostourou V Robinson SP Cartwright JE Whitley GS Dimethylarginine dimethylaminohydrolase I enhances tumour growth and angiogenesis Br J Cancer 2002 Sep 987673-80

19 Zid M Drouin G Gene conversions are under purifying selection in the carcinoembryonicantigen immunoglobulin gene families of primates Genomics 2013 102301-9

20 Koprowski H Steplewski Z Michell K Colorectal carcinoma antigens detected by hybridoma antibodies Somatic Cell Genet 19795957-62

21 Amri R Bordeianou LG Sylla P Berger DL Preoperative carcinoembryonic antigen as an outcome predictor in colon cancer J Surg Oncol 2013 10814-8

22 Reiter W Stieber P Reuter C Nagel D Lau-Werner U Lamerz R Multivariate analysis of the prognostic value of CEA and CA19-9 serum levels in colorectal cancer Anticancer Res 2000205195-8

Page 4: Metastatik kolorektal kanserli Hastalarda Bevacizumab ...kanser.org/saglik/upload/5_TTOK/Metastatik_Kolorektal_Kanserli... · Metastatik kolorektal kanser (mKRK)’de 1. ve 2. basamakta

Asimetrik Dimetilarjinin (ADMA)

L-arjinin substratıdır

Nitrik oksidaz sentezini inhibe eder ve NO uumlretimini reguumlle eder

Tuumlmoumlr anjiogenezde ve progresyonunda ilişkisi goumlsterilmiştir

Kanser hastalarında ADMA seviyelerinin yuumlksekliği ve yuumlksek seviyelerin KT ile azaldığı tespit edilmiştir

Tuumlm bu datalara rağmen kanser hastalarındaki ADMArsquo nın oumlnemi tam accedilığa kavuşmamıştır

CEA ve CA 19-9

mKRK prognostik oumlnemi tam belirlenmemiştir

Prognostik oumlnemi daha ccedilok pre-op değerleri ile ilişkilendirilmiştir

Amaccedil

mKRK lsquo de 1 basamakta bevacizumab bazlı kemoterapi alan hastalarda ET-1 ADMA CEA ve CA 19-9 değerlerindeki akut değişimlerin bevacizumab tedavisinin sonuccedilları ile ilişkisini araştırmayı planladık

Gereccedil ve Youmlntem Ccedilalışmaya

İzmir Katip Ccedilelebi Uumlniversitesi Atatuumlrk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Tıbbi Onkoloji Polkliniği

Haziran 2012 ve Ocak 2013- 36 hasta

mKRK tanısı olan (en az bir alanda metastatik lezyon)

gt20 ve lt 70 yaş

ECOG 0-1

1 basamakta bevacizumab bazlı KT alan hastalar

En az 6 aydır KT veya RT almamış

Kardiyak hastalık oumlykuumlsuuml Oslash

İlaccedil kullanımı Oslash (anti-hiperlipidemi anti-hipertansiyon steroid vitamin)

Bilinen bağ dokusu hastalığı Oslash

Ccedilalışma Protokolu Hastalar bevacizumab ile birlikte FOLFOX XELOX FOLFIRI

veya XELIRI tedavilerinden birisini aldı

Standart dozlarda uygulandı

1 kuumlr tedavileri bevacizumab ile başlandı

Yanıt değerlendirmesinde RECIST 11

YE National Cancer Institute (NCI) Common Toxicity Criteria version 30

Kanların Toplanması

ET-1 ve ADMA (ELISA youmlntemi)

1 kuumlr bevacizumab oumlncesinde ve sonrasında

CEA ve CA 19-9 (immunoassay systems)

1 kuumlr oumlncesi ve 2 kuumlr oumlncesinde

İstatistiksel Analiz

SPSS 190 version

Plt005 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi

PFS tedavinin başlangıcından progresyona kadar

OS tedavinin başlangıcından oumlluumlme kadar

PFS ve OS belirlenmesi iccedilin Kaplan-Meier metod

Karşılaştırmalar iccedilin Log-Rank analiz

Receiver operating characteristics (ROC) cut off belirlemek iccedilin

Hastalar yanıtlı (objective response rate ORR PR and CR) ve yanıtsız ayrıldı

Marker ve klinik sonuccedillar arası ilişki MannndashWhitney U test

Basal ve tedavi sonrası serum duumlzeyleri arasındaki ilişki Wilcoxontests

BULGULAR

Characteristics No ()

No of Patients 36

Age median years (range) 59 (24-76)

Gender

Male

Female

25 (694)

11 (306)

Stage at first diagnosis

Local regional

Metastases

8 (222)

28 (778)

Primer tumor site

Colon

Rectum

21 (583)

15 (417)

No of metastatic sites

1

ge2

19 (528)

17 (472)

Metastatic site

Hepatic

Pulmonary

Peritoneal and abdominal wall

Other

25 (694)

13 (361)

13 (361)

8 (222)

Chemotherapy with bevacizumab

Oxaliplatine-based

Irinotecan-based

26 (722)

10 (278)

Saptanan Cut-off değerleri ( ROC curve analiz) ADMA 83

ET-1 109

CEA 10

CA 19-9 24

Saptanan cutt-off değerlerinden yuumlksek ve duumlşuumlk değere sahip hastalar kategorize edildi (hem tedavi oumlncesi ve hem sonrası )

TARTIŞMA

Sonuccedillarımıza goumlre

Tedavi oumlncesi serum ET-1 duumlzeyleri klinik sonuccedillarla ilişkilidir

Tedavi oumlncesi yuumlksek ET-1 duumlzeyleri bevacizumab bazlı tedaviye yanıtsızlık daha koumltuuml PFS ve OS ile ilişkili saptanmıştır

İlginccedil olarak bevacizumab uygulaması sonrası ET-1 duumlzeyleri anlamlı bir şekilde duumlşen hastalarda daha koumltuuml PFS değerleri saptandı

Basal ADMA duumlzeyleri ile klinik yanıt arasındada benzer ilişki saptandı Ancak bu durum PFS yada OS sonuccedillarına yansımadı Ayrıca bevacizumab sonrası ADMA duumlzeylerinde anlamlı değişiklik saptanmadı

CEA duumlzeylerinde tedavi sonrası anlamlı duumlşuumlş saptandı

CEA ve CA 19-9 tedavi oumlncesi ve sonrası değerlerinin tedaviyi predikte etme ve klinik sonuccedillara yansıması saptnmadı

ET-1 axis ET-1 ligand ETAR ETBR

Bu axisin kanser progresyonuyla ilişkisi olduğu goumlsterilmiş

ET-1 axis hedefleyen ilaccedillar (ETAR veya ETAR-ETBR mixt inh)

Bu tedavilerle olumlu ve olumsuz datalar mevcut

Bizim sonuccedillarımızın aksine regorafenib ve sunutinib ile ET-1 duumlzeylerinin arttığı goumlsterilmiş

ET-1 ve ETAR aksın oumlzellikle metastaz gelişiminde rol aldığı ve bu aksı hedefleyen tedavilerin metastatik hastalıktan ziyade adjuvant durumlarda etkili olabileceği bildirilmiştir

Ccedilalışmamızda metastatik hastalıkta yapıldığı iccedilin ET-1 duumlzeylerinde azalma PFS veya OS avantajı sağlamaması bununla ilşikili olabilir

Ayrıca ccedilalışmamızda aksın sadece ET-1 kanadının değerlendirmesi ve ETAR değerlendirilmemiş olması eksikliği olarak goumlruumllmektedir

Aksın tam bloke edilmemesi aksın up-regulasyonuna veya başka intraselluler survival yolakların aktivasyonuna neden olabilir Bizim ccedilalışmamızda ET-1 duumlzeylerinde azalma olan hastalarda daha duumlşuumlk PFS saptanması bu durumla ilişkili olabilir

Sonuccedil Bevacizumabın mKRKrsquo de endotelin aks uumlzerine

etkilerinin değerlendirildiği ilk klinik ccedilalışmadır

Yuumlksek bazal ET-1 duumlzeyleri bevacizumab tedavi yanıtını ve prognozu predikte edebileceği duumlşuumlnuumllduuml

ET-1 duumlzeylerindeki azalma ile PFS sonuccedillarının daha koumltuuml olduğu goumlruumllduuml

Ccedilalışmamızın Bevacizumab tedavisinin predikte eden bir faktoumlr olarak ET aksının değerlendirildiği gelecekte ccedilalışmalara ışık tutacağını duumlşuumlnuumlyoruz

Kaynaklar 1 Fuchs CS Marshall J Barrueco J Randomized controlled trial of irinotecan plus infusional bolus or oral

fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer updated results from the BICC-C study J ClinOncol 2008 26689

2 Giantonio BJ Catalano PJ Meropol NJ ODwyer PJ Mitchell EP Alberts SR Schwartz MA Benson AB 3rd Bevacizumab in combination with oxaliplatin fluorouracil and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200 J Clin Oncol 2007 251539-1544

3 Lievre A Samalin E Mitry E Assenat E Boyer-Gestin C Lepere C Bachet JB Portales F Vaillant JN Ychou M Rougier P Bevacizumab plus FOLFIRI or FOLFOX in chemotherapy-refractory patients with metastatic colorectal cancer a retrospective study BMC Cancer 2009 9 347

4 Ellis LM Hicklin DJ Pathways mediating resistance to vascular endothelial growth factor-targeted therapy ClinCancer Res 2008 146371ndash6375

5 Shojaei F Ferrara N Role of the microenvironment in tumor growth and in refractorinessresistance to anti-angiogenic therapies Drug Resist Updat 2008 11 219ndash230

6 Wulfing P Kersting C Tio J Fischer RJ Wulfing C Poremba C Diallo R Bocker W Kiesel L Endothelin-1- Endothelin-A- and Endothelin-B-Receptor Expression Is Correlated with Vascular Endothelial Growth Factor Expression and Angiogenesis in Breast Cancer Clin Cancer Res 2004 102393-2400

7 Spinella F Rosano L Di Castro V Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces vascular endothelial growth factor by increasing hypoxia-inducible factor 1α in ovarian cancer cells J Biol Chem 2002 27727850-27855

8 Salani D Taraboletti G Rosano L Di Castro V Borsotti P Giavazzi R Bagnato A Endothelin-1 induces an angiogenicphenotype in cultured endothelial cells and stimulates neovascularization in vivo Am J Pathol 2000 1571703-1711

9 Del Bufalo D Di Castro V Biroccio A Varmi M Salani D Rosano L Triciuoglio D Spinella F Bagnato A Endothelin-1 protects ovarian carcinoma cells against paclitaxel-induced apoptosis requirement for Akt activation Mol Pharmacol 2002 61524-532

10 Rosano L Varmi M Salani D Di Castro V Spinella F Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces tumor proteinaseactivation and invasiveness of ovarian carcinoma cells Cancer Res 2001 618340-8346

11 Girmshow Endothelin-1s and hypoxia-inducible factor in cancer Endocrine-Related Cancer 2007 14233-44 12 Wuumllfing P Tio J Kersting C Sonntag B Buerger H Wuumllfing C Euler U Boecker W Tulusan AH Kiesel L

Expression of Endothelin- A-Receptor predicts unfavourable response to neoadjuvant chemotherapy in locally advanced breast cancer Br J Cancer 2004 291434-40

13 Cooke JP Asymmetrical dimethylarginine the Uber marker Circulation 20041091813ndash1818 14 Zoccali C Bode-Boger S Mallamaci F Benedetto F Tripepi G Malatino L Cataliotti A Bellanuova I Fermo I

Frolich J Boger R Plasma concentration of asymmetrical dimethylarginine and mortality in patients with end-stage renal disease a prospective study Lancet 2001358 2113ndash2117

15 Sulicka J Surdacki A Strach M Kwater A Gryglewska B Ćwiklińska M Balwierz W Grodzicki TK Elevated asymmetric dimethylarginine in young adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia a preliminary report Dis Markers 20123369-76

16 Alacacioglu A Kebapcilar L Sari I Gokgoz Z Tarhan O Somali I Yuksel A Bozkaya G Sop G Taxane-based adjuvant chemotherapy reduces endothelin-1 and symmetric dimethylarginine levels in patients with breast cancer J BUON 2010 15572-6

17 Szuba A Chachaj A Wroacutebel T Dzietczenia J Mazur G Antonowicz-Juchniewicz J Kuliczkowski K Andrzejak R Asymmetric dimethylarginine in hematological malignancies a preliminary study Leuk Lymphoma 2008 492316-20

18 Kostourou V Robinson SP Cartwright JE Whitley GS Dimethylarginine dimethylaminohydrolase I enhances tumour growth and angiogenesis Br J Cancer 2002 Sep 987673-80

19 Zid M Drouin G Gene conversions are under purifying selection in the carcinoembryonicantigen immunoglobulin gene families of primates Genomics 2013 102301-9

20 Koprowski H Steplewski Z Michell K Colorectal carcinoma antigens detected by hybridoma antibodies Somatic Cell Genet 19795957-62

21 Amri R Bordeianou LG Sylla P Berger DL Preoperative carcinoembryonic antigen as an outcome predictor in colon cancer J Surg Oncol 2013 10814-8

22 Reiter W Stieber P Reuter C Nagel D Lau-Werner U Lamerz R Multivariate analysis of the prognostic value of CEA and CA19-9 serum levels in colorectal cancer Anticancer Res 2000205195-8

Page 5: Metastatik kolorektal kanserli Hastalarda Bevacizumab ...kanser.org/saglik/upload/5_TTOK/Metastatik_Kolorektal_Kanserli... · Metastatik kolorektal kanser (mKRK)’de 1. ve 2. basamakta

CEA ve CA 19-9

mKRK prognostik oumlnemi tam belirlenmemiştir

Prognostik oumlnemi daha ccedilok pre-op değerleri ile ilişkilendirilmiştir

Amaccedil

mKRK lsquo de 1 basamakta bevacizumab bazlı kemoterapi alan hastalarda ET-1 ADMA CEA ve CA 19-9 değerlerindeki akut değişimlerin bevacizumab tedavisinin sonuccedilları ile ilişkisini araştırmayı planladık

Gereccedil ve Youmlntem Ccedilalışmaya

İzmir Katip Ccedilelebi Uumlniversitesi Atatuumlrk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Tıbbi Onkoloji Polkliniği

Haziran 2012 ve Ocak 2013- 36 hasta

mKRK tanısı olan (en az bir alanda metastatik lezyon)

gt20 ve lt 70 yaş

ECOG 0-1

1 basamakta bevacizumab bazlı KT alan hastalar

En az 6 aydır KT veya RT almamış

Kardiyak hastalık oumlykuumlsuuml Oslash

İlaccedil kullanımı Oslash (anti-hiperlipidemi anti-hipertansiyon steroid vitamin)

Bilinen bağ dokusu hastalığı Oslash

Ccedilalışma Protokolu Hastalar bevacizumab ile birlikte FOLFOX XELOX FOLFIRI

veya XELIRI tedavilerinden birisini aldı

Standart dozlarda uygulandı

1 kuumlr tedavileri bevacizumab ile başlandı

Yanıt değerlendirmesinde RECIST 11

YE National Cancer Institute (NCI) Common Toxicity Criteria version 30

Kanların Toplanması

ET-1 ve ADMA (ELISA youmlntemi)

1 kuumlr bevacizumab oumlncesinde ve sonrasında

CEA ve CA 19-9 (immunoassay systems)

1 kuumlr oumlncesi ve 2 kuumlr oumlncesinde

İstatistiksel Analiz

SPSS 190 version

Plt005 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi

PFS tedavinin başlangıcından progresyona kadar

OS tedavinin başlangıcından oumlluumlme kadar

PFS ve OS belirlenmesi iccedilin Kaplan-Meier metod

Karşılaştırmalar iccedilin Log-Rank analiz

Receiver operating characteristics (ROC) cut off belirlemek iccedilin

Hastalar yanıtlı (objective response rate ORR PR and CR) ve yanıtsız ayrıldı

Marker ve klinik sonuccedillar arası ilişki MannndashWhitney U test

Basal ve tedavi sonrası serum duumlzeyleri arasındaki ilişki Wilcoxontests

BULGULAR

Characteristics No ()

No of Patients 36

Age median years (range) 59 (24-76)

Gender

Male

Female

25 (694)

11 (306)

Stage at first diagnosis

Local regional

Metastases

8 (222)

28 (778)

Primer tumor site

Colon

Rectum

21 (583)

15 (417)

No of metastatic sites

1

ge2

19 (528)

17 (472)

Metastatic site

Hepatic

Pulmonary

Peritoneal and abdominal wall

Other

25 (694)

13 (361)

13 (361)

8 (222)

Chemotherapy with bevacizumab

Oxaliplatine-based

Irinotecan-based

26 (722)

10 (278)

Saptanan Cut-off değerleri ( ROC curve analiz) ADMA 83

ET-1 109

CEA 10

CA 19-9 24

Saptanan cutt-off değerlerinden yuumlksek ve duumlşuumlk değere sahip hastalar kategorize edildi (hem tedavi oumlncesi ve hem sonrası )

TARTIŞMA

Sonuccedillarımıza goumlre

Tedavi oumlncesi serum ET-1 duumlzeyleri klinik sonuccedillarla ilişkilidir

Tedavi oumlncesi yuumlksek ET-1 duumlzeyleri bevacizumab bazlı tedaviye yanıtsızlık daha koumltuuml PFS ve OS ile ilişkili saptanmıştır

İlginccedil olarak bevacizumab uygulaması sonrası ET-1 duumlzeyleri anlamlı bir şekilde duumlşen hastalarda daha koumltuuml PFS değerleri saptandı

Basal ADMA duumlzeyleri ile klinik yanıt arasındada benzer ilişki saptandı Ancak bu durum PFS yada OS sonuccedillarına yansımadı Ayrıca bevacizumab sonrası ADMA duumlzeylerinde anlamlı değişiklik saptanmadı

CEA duumlzeylerinde tedavi sonrası anlamlı duumlşuumlş saptandı

CEA ve CA 19-9 tedavi oumlncesi ve sonrası değerlerinin tedaviyi predikte etme ve klinik sonuccedillara yansıması saptnmadı

ET-1 axis ET-1 ligand ETAR ETBR

Bu axisin kanser progresyonuyla ilişkisi olduğu goumlsterilmiş

ET-1 axis hedefleyen ilaccedillar (ETAR veya ETAR-ETBR mixt inh)

Bu tedavilerle olumlu ve olumsuz datalar mevcut

Bizim sonuccedillarımızın aksine regorafenib ve sunutinib ile ET-1 duumlzeylerinin arttığı goumlsterilmiş

ET-1 ve ETAR aksın oumlzellikle metastaz gelişiminde rol aldığı ve bu aksı hedefleyen tedavilerin metastatik hastalıktan ziyade adjuvant durumlarda etkili olabileceği bildirilmiştir

Ccedilalışmamızda metastatik hastalıkta yapıldığı iccedilin ET-1 duumlzeylerinde azalma PFS veya OS avantajı sağlamaması bununla ilşikili olabilir

Ayrıca ccedilalışmamızda aksın sadece ET-1 kanadının değerlendirmesi ve ETAR değerlendirilmemiş olması eksikliği olarak goumlruumllmektedir

Aksın tam bloke edilmemesi aksın up-regulasyonuna veya başka intraselluler survival yolakların aktivasyonuna neden olabilir Bizim ccedilalışmamızda ET-1 duumlzeylerinde azalma olan hastalarda daha duumlşuumlk PFS saptanması bu durumla ilişkili olabilir

Sonuccedil Bevacizumabın mKRKrsquo de endotelin aks uumlzerine

etkilerinin değerlendirildiği ilk klinik ccedilalışmadır

Yuumlksek bazal ET-1 duumlzeyleri bevacizumab tedavi yanıtını ve prognozu predikte edebileceği duumlşuumlnuumllduuml

ET-1 duumlzeylerindeki azalma ile PFS sonuccedillarının daha koumltuuml olduğu goumlruumllduuml

Ccedilalışmamızın Bevacizumab tedavisinin predikte eden bir faktoumlr olarak ET aksının değerlendirildiği gelecekte ccedilalışmalara ışık tutacağını duumlşuumlnuumlyoruz

Kaynaklar 1 Fuchs CS Marshall J Barrueco J Randomized controlled trial of irinotecan plus infusional bolus or oral

fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer updated results from the BICC-C study J ClinOncol 2008 26689

2 Giantonio BJ Catalano PJ Meropol NJ ODwyer PJ Mitchell EP Alberts SR Schwartz MA Benson AB 3rd Bevacizumab in combination with oxaliplatin fluorouracil and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200 J Clin Oncol 2007 251539-1544

3 Lievre A Samalin E Mitry E Assenat E Boyer-Gestin C Lepere C Bachet JB Portales F Vaillant JN Ychou M Rougier P Bevacizumab plus FOLFIRI or FOLFOX in chemotherapy-refractory patients with metastatic colorectal cancer a retrospective study BMC Cancer 2009 9 347

4 Ellis LM Hicklin DJ Pathways mediating resistance to vascular endothelial growth factor-targeted therapy ClinCancer Res 2008 146371ndash6375

5 Shojaei F Ferrara N Role of the microenvironment in tumor growth and in refractorinessresistance to anti-angiogenic therapies Drug Resist Updat 2008 11 219ndash230

6 Wulfing P Kersting C Tio J Fischer RJ Wulfing C Poremba C Diallo R Bocker W Kiesel L Endothelin-1- Endothelin-A- and Endothelin-B-Receptor Expression Is Correlated with Vascular Endothelial Growth Factor Expression and Angiogenesis in Breast Cancer Clin Cancer Res 2004 102393-2400

7 Spinella F Rosano L Di Castro V Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces vascular endothelial growth factor by increasing hypoxia-inducible factor 1α in ovarian cancer cells J Biol Chem 2002 27727850-27855

8 Salani D Taraboletti G Rosano L Di Castro V Borsotti P Giavazzi R Bagnato A Endothelin-1 induces an angiogenicphenotype in cultured endothelial cells and stimulates neovascularization in vivo Am J Pathol 2000 1571703-1711

9 Del Bufalo D Di Castro V Biroccio A Varmi M Salani D Rosano L Triciuoglio D Spinella F Bagnato A Endothelin-1 protects ovarian carcinoma cells against paclitaxel-induced apoptosis requirement for Akt activation Mol Pharmacol 2002 61524-532

10 Rosano L Varmi M Salani D Di Castro V Spinella F Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces tumor proteinaseactivation and invasiveness of ovarian carcinoma cells Cancer Res 2001 618340-8346

11 Girmshow Endothelin-1s and hypoxia-inducible factor in cancer Endocrine-Related Cancer 2007 14233-44 12 Wuumllfing P Tio J Kersting C Sonntag B Buerger H Wuumllfing C Euler U Boecker W Tulusan AH Kiesel L

Expression of Endothelin- A-Receptor predicts unfavourable response to neoadjuvant chemotherapy in locally advanced breast cancer Br J Cancer 2004 291434-40

13 Cooke JP Asymmetrical dimethylarginine the Uber marker Circulation 20041091813ndash1818 14 Zoccali C Bode-Boger S Mallamaci F Benedetto F Tripepi G Malatino L Cataliotti A Bellanuova I Fermo I

Frolich J Boger R Plasma concentration of asymmetrical dimethylarginine and mortality in patients with end-stage renal disease a prospective study Lancet 2001358 2113ndash2117

15 Sulicka J Surdacki A Strach M Kwater A Gryglewska B Ćwiklińska M Balwierz W Grodzicki TK Elevated asymmetric dimethylarginine in young adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia a preliminary report Dis Markers 20123369-76

16 Alacacioglu A Kebapcilar L Sari I Gokgoz Z Tarhan O Somali I Yuksel A Bozkaya G Sop G Taxane-based adjuvant chemotherapy reduces endothelin-1 and symmetric dimethylarginine levels in patients with breast cancer J BUON 2010 15572-6

17 Szuba A Chachaj A Wroacutebel T Dzietczenia J Mazur G Antonowicz-Juchniewicz J Kuliczkowski K Andrzejak R Asymmetric dimethylarginine in hematological malignancies a preliminary study Leuk Lymphoma 2008 492316-20

18 Kostourou V Robinson SP Cartwright JE Whitley GS Dimethylarginine dimethylaminohydrolase I enhances tumour growth and angiogenesis Br J Cancer 2002 Sep 987673-80

19 Zid M Drouin G Gene conversions are under purifying selection in the carcinoembryonicantigen immunoglobulin gene families of primates Genomics 2013 102301-9

20 Koprowski H Steplewski Z Michell K Colorectal carcinoma antigens detected by hybridoma antibodies Somatic Cell Genet 19795957-62

21 Amri R Bordeianou LG Sylla P Berger DL Preoperative carcinoembryonic antigen as an outcome predictor in colon cancer J Surg Oncol 2013 10814-8

22 Reiter W Stieber P Reuter C Nagel D Lau-Werner U Lamerz R Multivariate analysis of the prognostic value of CEA and CA19-9 serum levels in colorectal cancer Anticancer Res 2000205195-8

Page 6: Metastatik kolorektal kanserli Hastalarda Bevacizumab ...kanser.org/saglik/upload/5_TTOK/Metastatik_Kolorektal_Kanserli... · Metastatik kolorektal kanser (mKRK)’de 1. ve 2. basamakta

Amaccedil

mKRK lsquo de 1 basamakta bevacizumab bazlı kemoterapi alan hastalarda ET-1 ADMA CEA ve CA 19-9 değerlerindeki akut değişimlerin bevacizumab tedavisinin sonuccedilları ile ilişkisini araştırmayı planladık

Gereccedil ve Youmlntem Ccedilalışmaya

İzmir Katip Ccedilelebi Uumlniversitesi Atatuumlrk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Tıbbi Onkoloji Polkliniği

Haziran 2012 ve Ocak 2013- 36 hasta

mKRK tanısı olan (en az bir alanda metastatik lezyon)

gt20 ve lt 70 yaş

ECOG 0-1

1 basamakta bevacizumab bazlı KT alan hastalar

En az 6 aydır KT veya RT almamış

Kardiyak hastalık oumlykuumlsuuml Oslash

İlaccedil kullanımı Oslash (anti-hiperlipidemi anti-hipertansiyon steroid vitamin)

Bilinen bağ dokusu hastalığı Oslash

Ccedilalışma Protokolu Hastalar bevacizumab ile birlikte FOLFOX XELOX FOLFIRI

veya XELIRI tedavilerinden birisini aldı

Standart dozlarda uygulandı

1 kuumlr tedavileri bevacizumab ile başlandı

Yanıt değerlendirmesinde RECIST 11

YE National Cancer Institute (NCI) Common Toxicity Criteria version 30

Kanların Toplanması

ET-1 ve ADMA (ELISA youmlntemi)

1 kuumlr bevacizumab oumlncesinde ve sonrasında

CEA ve CA 19-9 (immunoassay systems)

1 kuumlr oumlncesi ve 2 kuumlr oumlncesinde

İstatistiksel Analiz

SPSS 190 version

Plt005 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi

PFS tedavinin başlangıcından progresyona kadar

OS tedavinin başlangıcından oumlluumlme kadar

PFS ve OS belirlenmesi iccedilin Kaplan-Meier metod

Karşılaştırmalar iccedilin Log-Rank analiz

Receiver operating characteristics (ROC) cut off belirlemek iccedilin

Hastalar yanıtlı (objective response rate ORR PR and CR) ve yanıtsız ayrıldı

Marker ve klinik sonuccedillar arası ilişki MannndashWhitney U test

Basal ve tedavi sonrası serum duumlzeyleri arasındaki ilişki Wilcoxontests

BULGULAR

Characteristics No ()

No of Patients 36

Age median years (range) 59 (24-76)

Gender

Male

Female

25 (694)

11 (306)

Stage at first diagnosis

Local regional

Metastases

8 (222)

28 (778)

Primer tumor site

Colon

Rectum

21 (583)

15 (417)

No of metastatic sites

1

ge2

19 (528)

17 (472)

Metastatic site

Hepatic

Pulmonary

Peritoneal and abdominal wall

Other

25 (694)

13 (361)

13 (361)

8 (222)

Chemotherapy with bevacizumab

Oxaliplatine-based

Irinotecan-based

26 (722)

10 (278)

Saptanan Cut-off değerleri ( ROC curve analiz) ADMA 83

ET-1 109

CEA 10

CA 19-9 24

Saptanan cutt-off değerlerinden yuumlksek ve duumlşuumlk değere sahip hastalar kategorize edildi (hem tedavi oumlncesi ve hem sonrası )

TARTIŞMA

Sonuccedillarımıza goumlre

Tedavi oumlncesi serum ET-1 duumlzeyleri klinik sonuccedillarla ilişkilidir

Tedavi oumlncesi yuumlksek ET-1 duumlzeyleri bevacizumab bazlı tedaviye yanıtsızlık daha koumltuuml PFS ve OS ile ilişkili saptanmıştır

İlginccedil olarak bevacizumab uygulaması sonrası ET-1 duumlzeyleri anlamlı bir şekilde duumlşen hastalarda daha koumltuuml PFS değerleri saptandı

Basal ADMA duumlzeyleri ile klinik yanıt arasındada benzer ilişki saptandı Ancak bu durum PFS yada OS sonuccedillarına yansımadı Ayrıca bevacizumab sonrası ADMA duumlzeylerinde anlamlı değişiklik saptanmadı

CEA duumlzeylerinde tedavi sonrası anlamlı duumlşuumlş saptandı

CEA ve CA 19-9 tedavi oumlncesi ve sonrası değerlerinin tedaviyi predikte etme ve klinik sonuccedillara yansıması saptnmadı

ET-1 axis ET-1 ligand ETAR ETBR

Bu axisin kanser progresyonuyla ilişkisi olduğu goumlsterilmiş

ET-1 axis hedefleyen ilaccedillar (ETAR veya ETAR-ETBR mixt inh)

Bu tedavilerle olumlu ve olumsuz datalar mevcut

Bizim sonuccedillarımızın aksine regorafenib ve sunutinib ile ET-1 duumlzeylerinin arttığı goumlsterilmiş

ET-1 ve ETAR aksın oumlzellikle metastaz gelişiminde rol aldığı ve bu aksı hedefleyen tedavilerin metastatik hastalıktan ziyade adjuvant durumlarda etkili olabileceği bildirilmiştir

Ccedilalışmamızda metastatik hastalıkta yapıldığı iccedilin ET-1 duumlzeylerinde azalma PFS veya OS avantajı sağlamaması bununla ilşikili olabilir

Ayrıca ccedilalışmamızda aksın sadece ET-1 kanadının değerlendirmesi ve ETAR değerlendirilmemiş olması eksikliği olarak goumlruumllmektedir

Aksın tam bloke edilmemesi aksın up-regulasyonuna veya başka intraselluler survival yolakların aktivasyonuna neden olabilir Bizim ccedilalışmamızda ET-1 duumlzeylerinde azalma olan hastalarda daha duumlşuumlk PFS saptanması bu durumla ilişkili olabilir

Sonuccedil Bevacizumabın mKRKrsquo de endotelin aks uumlzerine

etkilerinin değerlendirildiği ilk klinik ccedilalışmadır

Yuumlksek bazal ET-1 duumlzeyleri bevacizumab tedavi yanıtını ve prognozu predikte edebileceği duumlşuumlnuumllduuml

ET-1 duumlzeylerindeki azalma ile PFS sonuccedillarının daha koumltuuml olduğu goumlruumllduuml

Ccedilalışmamızın Bevacizumab tedavisinin predikte eden bir faktoumlr olarak ET aksının değerlendirildiği gelecekte ccedilalışmalara ışık tutacağını duumlşuumlnuumlyoruz

Kaynaklar 1 Fuchs CS Marshall J Barrueco J Randomized controlled trial of irinotecan plus infusional bolus or oral

fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer updated results from the BICC-C study J ClinOncol 2008 26689

2 Giantonio BJ Catalano PJ Meropol NJ ODwyer PJ Mitchell EP Alberts SR Schwartz MA Benson AB 3rd Bevacizumab in combination with oxaliplatin fluorouracil and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200 J Clin Oncol 2007 251539-1544

3 Lievre A Samalin E Mitry E Assenat E Boyer-Gestin C Lepere C Bachet JB Portales F Vaillant JN Ychou M Rougier P Bevacizumab plus FOLFIRI or FOLFOX in chemotherapy-refractory patients with metastatic colorectal cancer a retrospective study BMC Cancer 2009 9 347

4 Ellis LM Hicklin DJ Pathways mediating resistance to vascular endothelial growth factor-targeted therapy ClinCancer Res 2008 146371ndash6375

5 Shojaei F Ferrara N Role of the microenvironment in tumor growth and in refractorinessresistance to anti-angiogenic therapies Drug Resist Updat 2008 11 219ndash230

6 Wulfing P Kersting C Tio J Fischer RJ Wulfing C Poremba C Diallo R Bocker W Kiesel L Endothelin-1- Endothelin-A- and Endothelin-B-Receptor Expression Is Correlated with Vascular Endothelial Growth Factor Expression and Angiogenesis in Breast Cancer Clin Cancer Res 2004 102393-2400

7 Spinella F Rosano L Di Castro V Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces vascular endothelial growth factor by increasing hypoxia-inducible factor 1α in ovarian cancer cells J Biol Chem 2002 27727850-27855

8 Salani D Taraboletti G Rosano L Di Castro V Borsotti P Giavazzi R Bagnato A Endothelin-1 induces an angiogenicphenotype in cultured endothelial cells and stimulates neovascularization in vivo Am J Pathol 2000 1571703-1711

9 Del Bufalo D Di Castro V Biroccio A Varmi M Salani D Rosano L Triciuoglio D Spinella F Bagnato A Endothelin-1 protects ovarian carcinoma cells against paclitaxel-induced apoptosis requirement for Akt activation Mol Pharmacol 2002 61524-532

10 Rosano L Varmi M Salani D Di Castro V Spinella F Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces tumor proteinaseactivation and invasiveness of ovarian carcinoma cells Cancer Res 2001 618340-8346

11 Girmshow Endothelin-1s and hypoxia-inducible factor in cancer Endocrine-Related Cancer 2007 14233-44 12 Wuumllfing P Tio J Kersting C Sonntag B Buerger H Wuumllfing C Euler U Boecker W Tulusan AH Kiesel L

Expression of Endothelin- A-Receptor predicts unfavourable response to neoadjuvant chemotherapy in locally advanced breast cancer Br J Cancer 2004 291434-40

13 Cooke JP Asymmetrical dimethylarginine the Uber marker Circulation 20041091813ndash1818 14 Zoccali C Bode-Boger S Mallamaci F Benedetto F Tripepi G Malatino L Cataliotti A Bellanuova I Fermo I

Frolich J Boger R Plasma concentration of asymmetrical dimethylarginine and mortality in patients with end-stage renal disease a prospective study Lancet 2001358 2113ndash2117

15 Sulicka J Surdacki A Strach M Kwater A Gryglewska B Ćwiklińska M Balwierz W Grodzicki TK Elevated asymmetric dimethylarginine in young adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia a preliminary report Dis Markers 20123369-76

16 Alacacioglu A Kebapcilar L Sari I Gokgoz Z Tarhan O Somali I Yuksel A Bozkaya G Sop G Taxane-based adjuvant chemotherapy reduces endothelin-1 and symmetric dimethylarginine levels in patients with breast cancer J BUON 2010 15572-6

17 Szuba A Chachaj A Wroacutebel T Dzietczenia J Mazur G Antonowicz-Juchniewicz J Kuliczkowski K Andrzejak R Asymmetric dimethylarginine in hematological malignancies a preliminary study Leuk Lymphoma 2008 492316-20

18 Kostourou V Robinson SP Cartwright JE Whitley GS Dimethylarginine dimethylaminohydrolase I enhances tumour growth and angiogenesis Br J Cancer 2002 Sep 987673-80

19 Zid M Drouin G Gene conversions are under purifying selection in the carcinoembryonicantigen immunoglobulin gene families of primates Genomics 2013 102301-9

20 Koprowski H Steplewski Z Michell K Colorectal carcinoma antigens detected by hybridoma antibodies Somatic Cell Genet 19795957-62

21 Amri R Bordeianou LG Sylla P Berger DL Preoperative carcinoembryonic antigen as an outcome predictor in colon cancer J Surg Oncol 2013 10814-8

22 Reiter W Stieber P Reuter C Nagel D Lau-Werner U Lamerz R Multivariate analysis of the prognostic value of CEA and CA19-9 serum levels in colorectal cancer Anticancer Res 2000205195-8

Page 7: Metastatik kolorektal kanserli Hastalarda Bevacizumab ...kanser.org/saglik/upload/5_TTOK/Metastatik_Kolorektal_Kanserli... · Metastatik kolorektal kanser (mKRK)’de 1. ve 2. basamakta

Gereccedil ve Youmlntem Ccedilalışmaya

İzmir Katip Ccedilelebi Uumlniversitesi Atatuumlrk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Tıbbi Onkoloji Polkliniği

Haziran 2012 ve Ocak 2013- 36 hasta

mKRK tanısı olan (en az bir alanda metastatik lezyon)

gt20 ve lt 70 yaş

ECOG 0-1

1 basamakta bevacizumab bazlı KT alan hastalar

En az 6 aydır KT veya RT almamış

Kardiyak hastalık oumlykuumlsuuml Oslash

İlaccedil kullanımı Oslash (anti-hiperlipidemi anti-hipertansiyon steroid vitamin)

Bilinen bağ dokusu hastalığı Oslash

Ccedilalışma Protokolu Hastalar bevacizumab ile birlikte FOLFOX XELOX FOLFIRI

veya XELIRI tedavilerinden birisini aldı

Standart dozlarda uygulandı

1 kuumlr tedavileri bevacizumab ile başlandı

Yanıt değerlendirmesinde RECIST 11

YE National Cancer Institute (NCI) Common Toxicity Criteria version 30

Kanların Toplanması

ET-1 ve ADMA (ELISA youmlntemi)

1 kuumlr bevacizumab oumlncesinde ve sonrasında

CEA ve CA 19-9 (immunoassay systems)

1 kuumlr oumlncesi ve 2 kuumlr oumlncesinde

İstatistiksel Analiz

SPSS 190 version

Plt005 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi

PFS tedavinin başlangıcından progresyona kadar

OS tedavinin başlangıcından oumlluumlme kadar

PFS ve OS belirlenmesi iccedilin Kaplan-Meier metod

Karşılaştırmalar iccedilin Log-Rank analiz

Receiver operating characteristics (ROC) cut off belirlemek iccedilin

Hastalar yanıtlı (objective response rate ORR PR and CR) ve yanıtsız ayrıldı

Marker ve klinik sonuccedillar arası ilişki MannndashWhitney U test

Basal ve tedavi sonrası serum duumlzeyleri arasındaki ilişki Wilcoxontests

BULGULAR

Characteristics No ()

No of Patients 36

Age median years (range) 59 (24-76)

Gender

Male

Female

25 (694)

11 (306)

Stage at first diagnosis

Local regional

Metastases

8 (222)

28 (778)

Primer tumor site

Colon

Rectum

21 (583)

15 (417)

No of metastatic sites

1

ge2

19 (528)

17 (472)

Metastatic site

Hepatic

Pulmonary

Peritoneal and abdominal wall

Other

25 (694)

13 (361)

13 (361)

8 (222)

Chemotherapy with bevacizumab

Oxaliplatine-based

Irinotecan-based

26 (722)

10 (278)

Saptanan Cut-off değerleri ( ROC curve analiz) ADMA 83

ET-1 109

CEA 10

CA 19-9 24

Saptanan cutt-off değerlerinden yuumlksek ve duumlşuumlk değere sahip hastalar kategorize edildi (hem tedavi oumlncesi ve hem sonrası )

TARTIŞMA

Sonuccedillarımıza goumlre

Tedavi oumlncesi serum ET-1 duumlzeyleri klinik sonuccedillarla ilişkilidir

Tedavi oumlncesi yuumlksek ET-1 duumlzeyleri bevacizumab bazlı tedaviye yanıtsızlık daha koumltuuml PFS ve OS ile ilişkili saptanmıştır

İlginccedil olarak bevacizumab uygulaması sonrası ET-1 duumlzeyleri anlamlı bir şekilde duumlşen hastalarda daha koumltuuml PFS değerleri saptandı

Basal ADMA duumlzeyleri ile klinik yanıt arasındada benzer ilişki saptandı Ancak bu durum PFS yada OS sonuccedillarına yansımadı Ayrıca bevacizumab sonrası ADMA duumlzeylerinde anlamlı değişiklik saptanmadı

CEA duumlzeylerinde tedavi sonrası anlamlı duumlşuumlş saptandı

CEA ve CA 19-9 tedavi oumlncesi ve sonrası değerlerinin tedaviyi predikte etme ve klinik sonuccedillara yansıması saptnmadı

ET-1 axis ET-1 ligand ETAR ETBR

Bu axisin kanser progresyonuyla ilişkisi olduğu goumlsterilmiş

ET-1 axis hedefleyen ilaccedillar (ETAR veya ETAR-ETBR mixt inh)

Bu tedavilerle olumlu ve olumsuz datalar mevcut

Bizim sonuccedillarımızın aksine regorafenib ve sunutinib ile ET-1 duumlzeylerinin arttığı goumlsterilmiş

ET-1 ve ETAR aksın oumlzellikle metastaz gelişiminde rol aldığı ve bu aksı hedefleyen tedavilerin metastatik hastalıktan ziyade adjuvant durumlarda etkili olabileceği bildirilmiştir

Ccedilalışmamızda metastatik hastalıkta yapıldığı iccedilin ET-1 duumlzeylerinde azalma PFS veya OS avantajı sağlamaması bununla ilşikili olabilir

Ayrıca ccedilalışmamızda aksın sadece ET-1 kanadının değerlendirmesi ve ETAR değerlendirilmemiş olması eksikliği olarak goumlruumllmektedir

Aksın tam bloke edilmemesi aksın up-regulasyonuna veya başka intraselluler survival yolakların aktivasyonuna neden olabilir Bizim ccedilalışmamızda ET-1 duumlzeylerinde azalma olan hastalarda daha duumlşuumlk PFS saptanması bu durumla ilişkili olabilir

Sonuccedil Bevacizumabın mKRKrsquo de endotelin aks uumlzerine

etkilerinin değerlendirildiği ilk klinik ccedilalışmadır

Yuumlksek bazal ET-1 duumlzeyleri bevacizumab tedavi yanıtını ve prognozu predikte edebileceği duumlşuumlnuumllduuml

ET-1 duumlzeylerindeki azalma ile PFS sonuccedillarının daha koumltuuml olduğu goumlruumllduuml

Ccedilalışmamızın Bevacizumab tedavisinin predikte eden bir faktoumlr olarak ET aksının değerlendirildiği gelecekte ccedilalışmalara ışık tutacağını duumlşuumlnuumlyoruz

Kaynaklar 1 Fuchs CS Marshall J Barrueco J Randomized controlled trial of irinotecan plus infusional bolus or oral

fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer updated results from the BICC-C study J ClinOncol 2008 26689

2 Giantonio BJ Catalano PJ Meropol NJ ODwyer PJ Mitchell EP Alberts SR Schwartz MA Benson AB 3rd Bevacizumab in combination with oxaliplatin fluorouracil and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200 J Clin Oncol 2007 251539-1544

3 Lievre A Samalin E Mitry E Assenat E Boyer-Gestin C Lepere C Bachet JB Portales F Vaillant JN Ychou M Rougier P Bevacizumab plus FOLFIRI or FOLFOX in chemotherapy-refractory patients with metastatic colorectal cancer a retrospective study BMC Cancer 2009 9 347

4 Ellis LM Hicklin DJ Pathways mediating resistance to vascular endothelial growth factor-targeted therapy ClinCancer Res 2008 146371ndash6375

5 Shojaei F Ferrara N Role of the microenvironment in tumor growth and in refractorinessresistance to anti-angiogenic therapies Drug Resist Updat 2008 11 219ndash230

6 Wulfing P Kersting C Tio J Fischer RJ Wulfing C Poremba C Diallo R Bocker W Kiesel L Endothelin-1- Endothelin-A- and Endothelin-B-Receptor Expression Is Correlated with Vascular Endothelial Growth Factor Expression and Angiogenesis in Breast Cancer Clin Cancer Res 2004 102393-2400

7 Spinella F Rosano L Di Castro V Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces vascular endothelial growth factor by increasing hypoxia-inducible factor 1α in ovarian cancer cells J Biol Chem 2002 27727850-27855

8 Salani D Taraboletti G Rosano L Di Castro V Borsotti P Giavazzi R Bagnato A Endothelin-1 induces an angiogenicphenotype in cultured endothelial cells and stimulates neovascularization in vivo Am J Pathol 2000 1571703-1711

9 Del Bufalo D Di Castro V Biroccio A Varmi M Salani D Rosano L Triciuoglio D Spinella F Bagnato A Endothelin-1 protects ovarian carcinoma cells against paclitaxel-induced apoptosis requirement for Akt activation Mol Pharmacol 2002 61524-532

10 Rosano L Varmi M Salani D Di Castro V Spinella F Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces tumor proteinaseactivation and invasiveness of ovarian carcinoma cells Cancer Res 2001 618340-8346

11 Girmshow Endothelin-1s and hypoxia-inducible factor in cancer Endocrine-Related Cancer 2007 14233-44 12 Wuumllfing P Tio J Kersting C Sonntag B Buerger H Wuumllfing C Euler U Boecker W Tulusan AH Kiesel L

Expression of Endothelin- A-Receptor predicts unfavourable response to neoadjuvant chemotherapy in locally advanced breast cancer Br J Cancer 2004 291434-40

13 Cooke JP Asymmetrical dimethylarginine the Uber marker Circulation 20041091813ndash1818 14 Zoccali C Bode-Boger S Mallamaci F Benedetto F Tripepi G Malatino L Cataliotti A Bellanuova I Fermo I

Frolich J Boger R Plasma concentration of asymmetrical dimethylarginine and mortality in patients with end-stage renal disease a prospective study Lancet 2001358 2113ndash2117

15 Sulicka J Surdacki A Strach M Kwater A Gryglewska B Ćwiklińska M Balwierz W Grodzicki TK Elevated asymmetric dimethylarginine in young adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia a preliminary report Dis Markers 20123369-76

16 Alacacioglu A Kebapcilar L Sari I Gokgoz Z Tarhan O Somali I Yuksel A Bozkaya G Sop G Taxane-based adjuvant chemotherapy reduces endothelin-1 and symmetric dimethylarginine levels in patients with breast cancer J BUON 2010 15572-6

17 Szuba A Chachaj A Wroacutebel T Dzietczenia J Mazur G Antonowicz-Juchniewicz J Kuliczkowski K Andrzejak R Asymmetric dimethylarginine in hematological malignancies a preliminary study Leuk Lymphoma 2008 492316-20

18 Kostourou V Robinson SP Cartwright JE Whitley GS Dimethylarginine dimethylaminohydrolase I enhances tumour growth and angiogenesis Br J Cancer 2002 Sep 987673-80

19 Zid M Drouin G Gene conversions are under purifying selection in the carcinoembryonicantigen immunoglobulin gene families of primates Genomics 2013 102301-9

20 Koprowski H Steplewski Z Michell K Colorectal carcinoma antigens detected by hybridoma antibodies Somatic Cell Genet 19795957-62

21 Amri R Bordeianou LG Sylla P Berger DL Preoperative carcinoembryonic antigen as an outcome predictor in colon cancer J Surg Oncol 2013 10814-8

22 Reiter W Stieber P Reuter C Nagel D Lau-Werner U Lamerz R Multivariate analysis of the prognostic value of CEA and CA19-9 serum levels in colorectal cancer Anticancer Res 2000205195-8

Page 8: Metastatik kolorektal kanserli Hastalarda Bevacizumab ...kanser.org/saglik/upload/5_TTOK/Metastatik_Kolorektal_Kanserli... · Metastatik kolorektal kanser (mKRK)’de 1. ve 2. basamakta

Ccedilalışma Protokolu Hastalar bevacizumab ile birlikte FOLFOX XELOX FOLFIRI

veya XELIRI tedavilerinden birisini aldı

Standart dozlarda uygulandı

1 kuumlr tedavileri bevacizumab ile başlandı

Yanıt değerlendirmesinde RECIST 11

YE National Cancer Institute (NCI) Common Toxicity Criteria version 30

Kanların Toplanması

ET-1 ve ADMA (ELISA youmlntemi)

1 kuumlr bevacizumab oumlncesinde ve sonrasında

CEA ve CA 19-9 (immunoassay systems)

1 kuumlr oumlncesi ve 2 kuumlr oumlncesinde

İstatistiksel Analiz

SPSS 190 version

Plt005 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi

PFS tedavinin başlangıcından progresyona kadar

OS tedavinin başlangıcından oumlluumlme kadar

PFS ve OS belirlenmesi iccedilin Kaplan-Meier metod

Karşılaştırmalar iccedilin Log-Rank analiz

Receiver operating characteristics (ROC) cut off belirlemek iccedilin

Hastalar yanıtlı (objective response rate ORR PR and CR) ve yanıtsız ayrıldı

Marker ve klinik sonuccedillar arası ilişki MannndashWhitney U test

Basal ve tedavi sonrası serum duumlzeyleri arasındaki ilişki Wilcoxontests

BULGULAR

Characteristics No ()

No of Patients 36

Age median years (range) 59 (24-76)

Gender

Male

Female

25 (694)

11 (306)

Stage at first diagnosis

Local regional

Metastases

8 (222)

28 (778)

Primer tumor site

Colon

Rectum

21 (583)

15 (417)

No of metastatic sites

1

ge2

19 (528)

17 (472)

Metastatic site

Hepatic

Pulmonary

Peritoneal and abdominal wall

Other

25 (694)

13 (361)

13 (361)

8 (222)

Chemotherapy with bevacizumab

Oxaliplatine-based

Irinotecan-based

26 (722)

10 (278)

Saptanan Cut-off değerleri ( ROC curve analiz) ADMA 83

ET-1 109

CEA 10

CA 19-9 24

Saptanan cutt-off değerlerinden yuumlksek ve duumlşuumlk değere sahip hastalar kategorize edildi (hem tedavi oumlncesi ve hem sonrası )

TARTIŞMA

Sonuccedillarımıza goumlre

Tedavi oumlncesi serum ET-1 duumlzeyleri klinik sonuccedillarla ilişkilidir

Tedavi oumlncesi yuumlksek ET-1 duumlzeyleri bevacizumab bazlı tedaviye yanıtsızlık daha koumltuuml PFS ve OS ile ilişkili saptanmıştır

İlginccedil olarak bevacizumab uygulaması sonrası ET-1 duumlzeyleri anlamlı bir şekilde duumlşen hastalarda daha koumltuuml PFS değerleri saptandı

Basal ADMA duumlzeyleri ile klinik yanıt arasındada benzer ilişki saptandı Ancak bu durum PFS yada OS sonuccedillarına yansımadı Ayrıca bevacizumab sonrası ADMA duumlzeylerinde anlamlı değişiklik saptanmadı

CEA duumlzeylerinde tedavi sonrası anlamlı duumlşuumlş saptandı

CEA ve CA 19-9 tedavi oumlncesi ve sonrası değerlerinin tedaviyi predikte etme ve klinik sonuccedillara yansıması saptnmadı

ET-1 axis ET-1 ligand ETAR ETBR

Bu axisin kanser progresyonuyla ilişkisi olduğu goumlsterilmiş

ET-1 axis hedefleyen ilaccedillar (ETAR veya ETAR-ETBR mixt inh)

Bu tedavilerle olumlu ve olumsuz datalar mevcut

Bizim sonuccedillarımızın aksine regorafenib ve sunutinib ile ET-1 duumlzeylerinin arttığı goumlsterilmiş

ET-1 ve ETAR aksın oumlzellikle metastaz gelişiminde rol aldığı ve bu aksı hedefleyen tedavilerin metastatik hastalıktan ziyade adjuvant durumlarda etkili olabileceği bildirilmiştir

Ccedilalışmamızda metastatik hastalıkta yapıldığı iccedilin ET-1 duumlzeylerinde azalma PFS veya OS avantajı sağlamaması bununla ilşikili olabilir

Ayrıca ccedilalışmamızda aksın sadece ET-1 kanadının değerlendirmesi ve ETAR değerlendirilmemiş olması eksikliği olarak goumlruumllmektedir

Aksın tam bloke edilmemesi aksın up-regulasyonuna veya başka intraselluler survival yolakların aktivasyonuna neden olabilir Bizim ccedilalışmamızda ET-1 duumlzeylerinde azalma olan hastalarda daha duumlşuumlk PFS saptanması bu durumla ilişkili olabilir

Sonuccedil Bevacizumabın mKRKrsquo de endotelin aks uumlzerine

etkilerinin değerlendirildiği ilk klinik ccedilalışmadır

Yuumlksek bazal ET-1 duumlzeyleri bevacizumab tedavi yanıtını ve prognozu predikte edebileceği duumlşuumlnuumllduuml

ET-1 duumlzeylerindeki azalma ile PFS sonuccedillarının daha koumltuuml olduğu goumlruumllduuml

Ccedilalışmamızın Bevacizumab tedavisinin predikte eden bir faktoumlr olarak ET aksının değerlendirildiği gelecekte ccedilalışmalara ışık tutacağını duumlşuumlnuumlyoruz

Kaynaklar 1 Fuchs CS Marshall J Barrueco J Randomized controlled trial of irinotecan plus infusional bolus or oral

fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer updated results from the BICC-C study J ClinOncol 2008 26689

2 Giantonio BJ Catalano PJ Meropol NJ ODwyer PJ Mitchell EP Alberts SR Schwartz MA Benson AB 3rd Bevacizumab in combination with oxaliplatin fluorouracil and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200 J Clin Oncol 2007 251539-1544

3 Lievre A Samalin E Mitry E Assenat E Boyer-Gestin C Lepere C Bachet JB Portales F Vaillant JN Ychou M Rougier P Bevacizumab plus FOLFIRI or FOLFOX in chemotherapy-refractory patients with metastatic colorectal cancer a retrospective study BMC Cancer 2009 9 347

4 Ellis LM Hicklin DJ Pathways mediating resistance to vascular endothelial growth factor-targeted therapy ClinCancer Res 2008 146371ndash6375

5 Shojaei F Ferrara N Role of the microenvironment in tumor growth and in refractorinessresistance to anti-angiogenic therapies Drug Resist Updat 2008 11 219ndash230

6 Wulfing P Kersting C Tio J Fischer RJ Wulfing C Poremba C Diallo R Bocker W Kiesel L Endothelin-1- Endothelin-A- and Endothelin-B-Receptor Expression Is Correlated with Vascular Endothelial Growth Factor Expression and Angiogenesis in Breast Cancer Clin Cancer Res 2004 102393-2400

7 Spinella F Rosano L Di Castro V Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces vascular endothelial growth factor by increasing hypoxia-inducible factor 1α in ovarian cancer cells J Biol Chem 2002 27727850-27855

8 Salani D Taraboletti G Rosano L Di Castro V Borsotti P Giavazzi R Bagnato A Endothelin-1 induces an angiogenicphenotype in cultured endothelial cells and stimulates neovascularization in vivo Am J Pathol 2000 1571703-1711

9 Del Bufalo D Di Castro V Biroccio A Varmi M Salani D Rosano L Triciuoglio D Spinella F Bagnato A Endothelin-1 protects ovarian carcinoma cells against paclitaxel-induced apoptosis requirement for Akt activation Mol Pharmacol 2002 61524-532

10 Rosano L Varmi M Salani D Di Castro V Spinella F Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces tumor proteinaseactivation and invasiveness of ovarian carcinoma cells Cancer Res 2001 618340-8346

11 Girmshow Endothelin-1s and hypoxia-inducible factor in cancer Endocrine-Related Cancer 2007 14233-44 12 Wuumllfing P Tio J Kersting C Sonntag B Buerger H Wuumllfing C Euler U Boecker W Tulusan AH Kiesel L

Expression of Endothelin- A-Receptor predicts unfavourable response to neoadjuvant chemotherapy in locally advanced breast cancer Br J Cancer 2004 291434-40

13 Cooke JP Asymmetrical dimethylarginine the Uber marker Circulation 20041091813ndash1818 14 Zoccali C Bode-Boger S Mallamaci F Benedetto F Tripepi G Malatino L Cataliotti A Bellanuova I Fermo I

Frolich J Boger R Plasma concentration of asymmetrical dimethylarginine and mortality in patients with end-stage renal disease a prospective study Lancet 2001358 2113ndash2117

15 Sulicka J Surdacki A Strach M Kwater A Gryglewska B Ćwiklińska M Balwierz W Grodzicki TK Elevated asymmetric dimethylarginine in young adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia a preliminary report Dis Markers 20123369-76

16 Alacacioglu A Kebapcilar L Sari I Gokgoz Z Tarhan O Somali I Yuksel A Bozkaya G Sop G Taxane-based adjuvant chemotherapy reduces endothelin-1 and symmetric dimethylarginine levels in patients with breast cancer J BUON 2010 15572-6

17 Szuba A Chachaj A Wroacutebel T Dzietczenia J Mazur G Antonowicz-Juchniewicz J Kuliczkowski K Andrzejak R Asymmetric dimethylarginine in hematological malignancies a preliminary study Leuk Lymphoma 2008 492316-20

18 Kostourou V Robinson SP Cartwright JE Whitley GS Dimethylarginine dimethylaminohydrolase I enhances tumour growth and angiogenesis Br J Cancer 2002 Sep 987673-80

19 Zid M Drouin G Gene conversions are under purifying selection in the carcinoembryonicantigen immunoglobulin gene families of primates Genomics 2013 102301-9

20 Koprowski H Steplewski Z Michell K Colorectal carcinoma antigens detected by hybridoma antibodies Somatic Cell Genet 19795957-62

21 Amri R Bordeianou LG Sylla P Berger DL Preoperative carcinoembryonic antigen as an outcome predictor in colon cancer J Surg Oncol 2013 10814-8

22 Reiter W Stieber P Reuter C Nagel D Lau-Werner U Lamerz R Multivariate analysis of the prognostic value of CEA and CA19-9 serum levels in colorectal cancer Anticancer Res 2000205195-8

Page 9: Metastatik kolorektal kanserli Hastalarda Bevacizumab ...kanser.org/saglik/upload/5_TTOK/Metastatik_Kolorektal_Kanserli... · Metastatik kolorektal kanser (mKRK)’de 1. ve 2. basamakta

Kanların Toplanması

ET-1 ve ADMA (ELISA youmlntemi)

1 kuumlr bevacizumab oumlncesinde ve sonrasında

CEA ve CA 19-9 (immunoassay systems)

1 kuumlr oumlncesi ve 2 kuumlr oumlncesinde

İstatistiksel Analiz

SPSS 190 version

Plt005 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi

PFS tedavinin başlangıcından progresyona kadar

OS tedavinin başlangıcından oumlluumlme kadar

PFS ve OS belirlenmesi iccedilin Kaplan-Meier metod

Karşılaştırmalar iccedilin Log-Rank analiz

Receiver operating characteristics (ROC) cut off belirlemek iccedilin

Hastalar yanıtlı (objective response rate ORR PR and CR) ve yanıtsız ayrıldı

Marker ve klinik sonuccedillar arası ilişki MannndashWhitney U test

Basal ve tedavi sonrası serum duumlzeyleri arasındaki ilişki Wilcoxontests

BULGULAR

Characteristics No ()

No of Patients 36

Age median years (range) 59 (24-76)

Gender

Male

Female

25 (694)

11 (306)

Stage at first diagnosis

Local regional

Metastases

8 (222)

28 (778)

Primer tumor site

Colon

Rectum

21 (583)

15 (417)

No of metastatic sites

1

ge2

19 (528)

17 (472)

Metastatic site

Hepatic

Pulmonary

Peritoneal and abdominal wall

Other

25 (694)

13 (361)

13 (361)

8 (222)

Chemotherapy with bevacizumab

Oxaliplatine-based

Irinotecan-based

26 (722)

10 (278)

Saptanan Cut-off değerleri ( ROC curve analiz) ADMA 83

ET-1 109

CEA 10

CA 19-9 24

Saptanan cutt-off değerlerinden yuumlksek ve duumlşuumlk değere sahip hastalar kategorize edildi (hem tedavi oumlncesi ve hem sonrası )

TARTIŞMA

Sonuccedillarımıza goumlre

Tedavi oumlncesi serum ET-1 duumlzeyleri klinik sonuccedillarla ilişkilidir

Tedavi oumlncesi yuumlksek ET-1 duumlzeyleri bevacizumab bazlı tedaviye yanıtsızlık daha koumltuuml PFS ve OS ile ilişkili saptanmıştır

İlginccedil olarak bevacizumab uygulaması sonrası ET-1 duumlzeyleri anlamlı bir şekilde duumlşen hastalarda daha koumltuuml PFS değerleri saptandı

Basal ADMA duumlzeyleri ile klinik yanıt arasındada benzer ilişki saptandı Ancak bu durum PFS yada OS sonuccedillarına yansımadı Ayrıca bevacizumab sonrası ADMA duumlzeylerinde anlamlı değişiklik saptanmadı

CEA duumlzeylerinde tedavi sonrası anlamlı duumlşuumlş saptandı

CEA ve CA 19-9 tedavi oumlncesi ve sonrası değerlerinin tedaviyi predikte etme ve klinik sonuccedillara yansıması saptnmadı

ET-1 axis ET-1 ligand ETAR ETBR

Bu axisin kanser progresyonuyla ilişkisi olduğu goumlsterilmiş

ET-1 axis hedefleyen ilaccedillar (ETAR veya ETAR-ETBR mixt inh)

Bu tedavilerle olumlu ve olumsuz datalar mevcut

Bizim sonuccedillarımızın aksine regorafenib ve sunutinib ile ET-1 duumlzeylerinin arttığı goumlsterilmiş

ET-1 ve ETAR aksın oumlzellikle metastaz gelişiminde rol aldığı ve bu aksı hedefleyen tedavilerin metastatik hastalıktan ziyade adjuvant durumlarda etkili olabileceği bildirilmiştir

Ccedilalışmamızda metastatik hastalıkta yapıldığı iccedilin ET-1 duumlzeylerinde azalma PFS veya OS avantajı sağlamaması bununla ilşikili olabilir

Ayrıca ccedilalışmamızda aksın sadece ET-1 kanadının değerlendirmesi ve ETAR değerlendirilmemiş olması eksikliği olarak goumlruumllmektedir

Aksın tam bloke edilmemesi aksın up-regulasyonuna veya başka intraselluler survival yolakların aktivasyonuna neden olabilir Bizim ccedilalışmamızda ET-1 duumlzeylerinde azalma olan hastalarda daha duumlşuumlk PFS saptanması bu durumla ilişkili olabilir

Sonuccedil Bevacizumabın mKRKrsquo de endotelin aks uumlzerine

etkilerinin değerlendirildiği ilk klinik ccedilalışmadır

Yuumlksek bazal ET-1 duumlzeyleri bevacizumab tedavi yanıtını ve prognozu predikte edebileceği duumlşuumlnuumllduuml

ET-1 duumlzeylerindeki azalma ile PFS sonuccedillarının daha koumltuuml olduğu goumlruumllduuml

Ccedilalışmamızın Bevacizumab tedavisinin predikte eden bir faktoumlr olarak ET aksının değerlendirildiği gelecekte ccedilalışmalara ışık tutacağını duumlşuumlnuumlyoruz

Kaynaklar 1 Fuchs CS Marshall J Barrueco J Randomized controlled trial of irinotecan plus infusional bolus or oral

fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer updated results from the BICC-C study J ClinOncol 2008 26689

2 Giantonio BJ Catalano PJ Meropol NJ ODwyer PJ Mitchell EP Alberts SR Schwartz MA Benson AB 3rd Bevacizumab in combination with oxaliplatin fluorouracil and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200 J Clin Oncol 2007 251539-1544

3 Lievre A Samalin E Mitry E Assenat E Boyer-Gestin C Lepere C Bachet JB Portales F Vaillant JN Ychou M Rougier P Bevacizumab plus FOLFIRI or FOLFOX in chemotherapy-refractory patients with metastatic colorectal cancer a retrospective study BMC Cancer 2009 9 347

4 Ellis LM Hicklin DJ Pathways mediating resistance to vascular endothelial growth factor-targeted therapy ClinCancer Res 2008 146371ndash6375

5 Shojaei F Ferrara N Role of the microenvironment in tumor growth and in refractorinessresistance to anti-angiogenic therapies Drug Resist Updat 2008 11 219ndash230

6 Wulfing P Kersting C Tio J Fischer RJ Wulfing C Poremba C Diallo R Bocker W Kiesel L Endothelin-1- Endothelin-A- and Endothelin-B-Receptor Expression Is Correlated with Vascular Endothelial Growth Factor Expression and Angiogenesis in Breast Cancer Clin Cancer Res 2004 102393-2400

7 Spinella F Rosano L Di Castro V Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces vascular endothelial growth factor by increasing hypoxia-inducible factor 1α in ovarian cancer cells J Biol Chem 2002 27727850-27855

8 Salani D Taraboletti G Rosano L Di Castro V Borsotti P Giavazzi R Bagnato A Endothelin-1 induces an angiogenicphenotype in cultured endothelial cells and stimulates neovascularization in vivo Am J Pathol 2000 1571703-1711

9 Del Bufalo D Di Castro V Biroccio A Varmi M Salani D Rosano L Triciuoglio D Spinella F Bagnato A Endothelin-1 protects ovarian carcinoma cells against paclitaxel-induced apoptosis requirement for Akt activation Mol Pharmacol 2002 61524-532

10 Rosano L Varmi M Salani D Di Castro V Spinella F Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces tumor proteinaseactivation and invasiveness of ovarian carcinoma cells Cancer Res 2001 618340-8346

11 Girmshow Endothelin-1s and hypoxia-inducible factor in cancer Endocrine-Related Cancer 2007 14233-44 12 Wuumllfing P Tio J Kersting C Sonntag B Buerger H Wuumllfing C Euler U Boecker W Tulusan AH Kiesel L

Expression of Endothelin- A-Receptor predicts unfavourable response to neoadjuvant chemotherapy in locally advanced breast cancer Br J Cancer 2004 291434-40

13 Cooke JP Asymmetrical dimethylarginine the Uber marker Circulation 20041091813ndash1818 14 Zoccali C Bode-Boger S Mallamaci F Benedetto F Tripepi G Malatino L Cataliotti A Bellanuova I Fermo I

Frolich J Boger R Plasma concentration of asymmetrical dimethylarginine and mortality in patients with end-stage renal disease a prospective study Lancet 2001358 2113ndash2117

15 Sulicka J Surdacki A Strach M Kwater A Gryglewska B Ćwiklińska M Balwierz W Grodzicki TK Elevated asymmetric dimethylarginine in young adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia a preliminary report Dis Markers 20123369-76

16 Alacacioglu A Kebapcilar L Sari I Gokgoz Z Tarhan O Somali I Yuksel A Bozkaya G Sop G Taxane-based adjuvant chemotherapy reduces endothelin-1 and symmetric dimethylarginine levels in patients with breast cancer J BUON 2010 15572-6

17 Szuba A Chachaj A Wroacutebel T Dzietczenia J Mazur G Antonowicz-Juchniewicz J Kuliczkowski K Andrzejak R Asymmetric dimethylarginine in hematological malignancies a preliminary study Leuk Lymphoma 2008 492316-20

18 Kostourou V Robinson SP Cartwright JE Whitley GS Dimethylarginine dimethylaminohydrolase I enhances tumour growth and angiogenesis Br J Cancer 2002 Sep 987673-80

19 Zid M Drouin G Gene conversions are under purifying selection in the carcinoembryonicantigen immunoglobulin gene families of primates Genomics 2013 102301-9

20 Koprowski H Steplewski Z Michell K Colorectal carcinoma antigens detected by hybridoma antibodies Somatic Cell Genet 19795957-62

21 Amri R Bordeianou LG Sylla P Berger DL Preoperative carcinoembryonic antigen as an outcome predictor in colon cancer J Surg Oncol 2013 10814-8

22 Reiter W Stieber P Reuter C Nagel D Lau-Werner U Lamerz R Multivariate analysis of the prognostic value of CEA and CA19-9 serum levels in colorectal cancer Anticancer Res 2000205195-8

Page 10: Metastatik kolorektal kanserli Hastalarda Bevacizumab ...kanser.org/saglik/upload/5_TTOK/Metastatik_Kolorektal_Kanserli... · Metastatik kolorektal kanser (mKRK)’de 1. ve 2. basamakta

İstatistiksel Analiz

SPSS 190 version

Plt005 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi

PFS tedavinin başlangıcından progresyona kadar

OS tedavinin başlangıcından oumlluumlme kadar

PFS ve OS belirlenmesi iccedilin Kaplan-Meier metod

Karşılaştırmalar iccedilin Log-Rank analiz

Receiver operating characteristics (ROC) cut off belirlemek iccedilin

Hastalar yanıtlı (objective response rate ORR PR and CR) ve yanıtsız ayrıldı

Marker ve klinik sonuccedillar arası ilişki MannndashWhitney U test

Basal ve tedavi sonrası serum duumlzeyleri arasındaki ilişki Wilcoxontests

BULGULAR

Characteristics No ()

No of Patients 36

Age median years (range) 59 (24-76)

Gender

Male

Female

25 (694)

11 (306)

Stage at first diagnosis

Local regional

Metastases

8 (222)

28 (778)

Primer tumor site

Colon

Rectum

21 (583)

15 (417)

No of metastatic sites

1

ge2

19 (528)

17 (472)

Metastatic site

Hepatic

Pulmonary

Peritoneal and abdominal wall

Other

25 (694)

13 (361)

13 (361)

8 (222)

Chemotherapy with bevacizumab

Oxaliplatine-based

Irinotecan-based

26 (722)

10 (278)

Saptanan Cut-off değerleri ( ROC curve analiz) ADMA 83

ET-1 109

CEA 10

CA 19-9 24

Saptanan cutt-off değerlerinden yuumlksek ve duumlşuumlk değere sahip hastalar kategorize edildi (hem tedavi oumlncesi ve hem sonrası )

TARTIŞMA

Sonuccedillarımıza goumlre

Tedavi oumlncesi serum ET-1 duumlzeyleri klinik sonuccedillarla ilişkilidir

Tedavi oumlncesi yuumlksek ET-1 duumlzeyleri bevacizumab bazlı tedaviye yanıtsızlık daha koumltuuml PFS ve OS ile ilişkili saptanmıştır

İlginccedil olarak bevacizumab uygulaması sonrası ET-1 duumlzeyleri anlamlı bir şekilde duumlşen hastalarda daha koumltuuml PFS değerleri saptandı

Basal ADMA duumlzeyleri ile klinik yanıt arasındada benzer ilişki saptandı Ancak bu durum PFS yada OS sonuccedillarına yansımadı Ayrıca bevacizumab sonrası ADMA duumlzeylerinde anlamlı değişiklik saptanmadı

CEA duumlzeylerinde tedavi sonrası anlamlı duumlşuumlş saptandı

CEA ve CA 19-9 tedavi oumlncesi ve sonrası değerlerinin tedaviyi predikte etme ve klinik sonuccedillara yansıması saptnmadı

ET-1 axis ET-1 ligand ETAR ETBR

Bu axisin kanser progresyonuyla ilişkisi olduğu goumlsterilmiş

ET-1 axis hedefleyen ilaccedillar (ETAR veya ETAR-ETBR mixt inh)

Bu tedavilerle olumlu ve olumsuz datalar mevcut

Bizim sonuccedillarımızın aksine regorafenib ve sunutinib ile ET-1 duumlzeylerinin arttığı goumlsterilmiş

ET-1 ve ETAR aksın oumlzellikle metastaz gelişiminde rol aldığı ve bu aksı hedefleyen tedavilerin metastatik hastalıktan ziyade adjuvant durumlarda etkili olabileceği bildirilmiştir

Ccedilalışmamızda metastatik hastalıkta yapıldığı iccedilin ET-1 duumlzeylerinde azalma PFS veya OS avantajı sağlamaması bununla ilşikili olabilir

Ayrıca ccedilalışmamızda aksın sadece ET-1 kanadının değerlendirmesi ve ETAR değerlendirilmemiş olması eksikliği olarak goumlruumllmektedir

Aksın tam bloke edilmemesi aksın up-regulasyonuna veya başka intraselluler survival yolakların aktivasyonuna neden olabilir Bizim ccedilalışmamızda ET-1 duumlzeylerinde azalma olan hastalarda daha duumlşuumlk PFS saptanması bu durumla ilişkili olabilir

Sonuccedil Bevacizumabın mKRKrsquo de endotelin aks uumlzerine

etkilerinin değerlendirildiği ilk klinik ccedilalışmadır

Yuumlksek bazal ET-1 duumlzeyleri bevacizumab tedavi yanıtını ve prognozu predikte edebileceği duumlşuumlnuumllduuml

ET-1 duumlzeylerindeki azalma ile PFS sonuccedillarının daha koumltuuml olduğu goumlruumllduuml

Ccedilalışmamızın Bevacizumab tedavisinin predikte eden bir faktoumlr olarak ET aksının değerlendirildiği gelecekte ccedilalışmalara ışık tutacağını duumlşuumlnuumlyoruz

Kaynaklar 1 Fuchs CS Marshall J Barrueco J Randomized controlled trial of irinotecan plus infusional bolus or oral

fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer updated results from the BICC-C study J ClinOncol 2008 26689

2 Giantonio BJ Catalano PJ Meropol NJ ODwyer PJ Mitchell EP Alberts SR Schwartz MA Benson AB 3rd Bevacizumab in combination with oxaliplatin fluorouracil and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200 J Clin Oncol 2007 251539-1544

3 Lievre A Samalin E Mitry E Assenat E Boyer-Gestin C Lepere C Bachet JB Portales F Vaillant JN Ychou M Rougier P Bevacizumab plus FOLFIRI or FOLFOX in chemotherapy-refractory patients with metastatic colorectal cancer a retrospective study BMC Cancer 2009 9 347

4 Ellis LM Hicklin DJ Pathways mediating resistance to vascular endothelial growth factor-targeted therapy ClinCancer Res 2008 146371ndash6375

5 Shojaei F Ferrara N Role of the microenvironment in tumor growth and in refractorinessresistance to anti-angiogenic therapies Drug Resist Updat 2008 11 219ndash230

6 Wulfing P Kersting C Tio J Fischer RJ Wulfing C Poremba C Diallo R Bocker W Kiesel L Endothelin-1- Endothelin-A- and Endothelin-B-Receptor Expression Is Correlated with Vascular Endothelial Growth Factor Expression and Angiogenesis in Breast Cancer Clin Cancer Res 2004 102393-2400

7 Spinella F Rosano L Di Castro V Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces vascular endothelial growth factor by increasing hypoxia-inducible factor 1α in ovarian cancer cells J Biol Chem 2002 27727850-27855

8 Salani D Taraboletti G Rosano L Di Castro V Borsotti P Giavazzi R Bagnato A Endothelin-1 induces an angiogenicphenotype in cultured endothelial cells and stimulates neovascularization in vivo Am J Pathol 2000 1571703-1711

9 Del Bufalo D Di Castro V Biroccio A Varmi M Salani D Rosano L Triciuoglio D Spinella F Bagnato A Endothelin-1 protects ovarian carcinoma cells against paclitaxel-induced apoptosis requirement for Akt activation Mol Pharmacol 2002 61524-532

10 Rosano L Varmi M Salani D Di Castro V Spinella F Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces tumor proteinaseactivation and invasiveness of ovarian carcinoma cells Cancer Res 2001 618340-8346

11 Girmshow Endothelin-1s and hypoxia-inducible factor in cancer Endocrine-Related Cancer 2007 14233-44 12 Wuumllfing P Tio J Kersting C Sonntag B Buerger H Wuumllfing C Euler U Boecker W Tulusan AH Kiesel L

Expression of Endothelin- A-Receptor predicts unfavourable response to neoadjuvant chemotherapy in locally advanced breast cancer Br J Cancer 2004 291434-40

13 Cooke JP Asymmetrical dimethylarginine the Uber marker Circulation 20041091813ndash1818 14 Zoccali C Bode-Boger S Mallamaci F Benedetto F Tripepi G Malatino L Cataliotti A Bellanuova I Fermo I

Frolich J Boger R Plasma concentration of asymmetrical dimethylarginine and mortality in patients with end-stage renal disease a prospective study Lancet 2001358 2113ndash2117

15 Sulicka J Surdacki A Strach M Kwater A Gryglewska B Ćwiklińska M Balwierz W Grodzicki TK Elevated asymmetric dimethylarginine in young adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia a preliminary report Dis Markers 20123369-76

16 Alacacioglu A Kebapcilar L Sari I Gokgoz Z Tarhan O Somali I Yuksel A Bozkaya G Sop G Taxane-based adjuvant chemotherapy reduces endothelin-1 and symmetric dimethylarginine levels in patients with breast cancer J BUON 2010 15572-6

17 Szuba A Chachaj A Wroacutebel T Dzietczenia J Mazur G Antonowicz-Juchniewicz J Kuliczkowski K Andrzejak R Asymmetric dimethylarginine in hematological malignancies a preliminary study Leuk Lymphoma 2008 492316-20

18 Kostourou V Robinson SP Cartwright JE Whitley GS Dimethylarginine dimethylaminohydrolase I enhances tumour growth and angiogenesis Br J Cancer 2002 Sep 987673-80

19 Zid M Drouin G Gene conversions are under purifying selection in the carcinoembryonicantigen immunoglobulin gene families of primates Genomics 2013 102301-9

20 Koprowski H Steplewski Z Michell K Colorectal carcinoma antigens detected by hybridoma antibodies Somatic Cell Genet 19795957-62

21 Amri R Bordeianou LG Sylla P Berger DL Preoperative carcinoembryonic antigen as an outcome predictor in colon cancer J Surg Oncol 2013 10814-8

22 Reiter W Stieber P Reuter C Nagel D Lau-Werner U Lamerz R Multivariate analysis of the prognostic value of CEA and CA19-9 serum levels in colorectal cancer Anticancer Res 2000205195-8

Page 11: Metastatik kolorektal kanserli Hastalarda Bevacizumab ...kanser.org/saglik/upload/5_TTOK/Metastatik_Kolorektal_Kanserli... · Metastatik kolorektal kanser (mKRK)’de 1. ve 2. basamakta

BULGULAR

Characteristics No ()

No of Patients 36

Age median years (range) 59 (24-76)

Gender

Male

Female

25 (694)

11 (306)

Stage at first diagnosis

Local regional

Metastases

8 (222)

28 (778)

Primer tumor site

Colon

Rectum

21 (583)

15 (417)

No of metastatic sites

1

ge2

19 (528)

17 (472)

Metastatic site

Hepatic

Pulmonary

Peritoneal and abdominal wall

Other

25 (694)

13 (361)

13 (361)

8 (222)

Chemotherapy with bevacizumab

Oxaliplatine-based

Irinotecan-based

26 (722)

10 (278)

Saptanan Cut-off değerleri ( ROC curve analiz) ADMA 83

ET-1 109

CEA 10

CA 19-9 24

Saptanan cutt-off değerlerinden yuumlksek ve duumlşuumlk değere sahip hastalar kategorize edildi (hem tedavi oumlncesi ve hem sonrası )

TARTIŞMA

Sonuccedillarımıza goumlre

Tedavi oumlncesi serum ET-1 duumlzeyleri klinik sonuccedillarla ilişkilidir

Tedavi oumlncesi yuumlksek ET-1 duumlzeyleri bevacizumab bazlı tedaviye yanıtsızlık daha koumltuuml PFS ve OS ile ilişkili saptanmıştır

İlginccedil olarak bevacizumab uygulaması sonrası ET-1 duumlzeyleri anlamlı bir şekilde duumlşen hastalarda daha koumltuuml PFS değerleri saptandı

Basal ADMA duumlzeyleri ile klinik yanıt arasındada benzer ilişki saptandı Ancak bu durum PFS yada OS sonuccedillarına yansımadı Ayrıca bevacizumab sonrası ADMA duumlzeylerinde anlamlı değişiklik saptanmadı

CEA duumlzeylerinde tedavi sonrası anlamlı duumlşuumlş saptandı

CEA ve CA 19-9 tedavi oumlncesi ve sonrası değerlerinin tedaviyi predikte etme ve klinik sonuccedillara yansıması saptnmadı

ET-1 axis ET-1 ligand ETAR ETBR

Bu axisin kanser progresyonuyla ilişkisi olduğu goumlsterilmiş

ET-1 axis hedefleyen ilaccedillar (ETAR veya ETAR-ETBR mixt inh)

Bu tedavilerle olumlu ve olumsuz datalar mevcut

Bizim sonuccedillarımızın aksine regorafenib ve sunutinib ile ET-1 duumlzeylerinin arttığı goumlsterilmiş

ET-1 ve ETAR aksın oumlzellikle metastaz gelişiminde rol aldığı ve bu aksı hedefleyen tedavilerin metastatik hastalıktan ziyade adjuvant durumlarda etkili olabileceği bildirilmiştir

Ccedilalışmamızda metastatik hastalıkta yapıldığı iccedilin ET-1 duumlzeylerinde azalma PFS veya OS avantajı sağlamaması bununla ilşikili olabilir

Ayrıca ccedilalışmamızda aksın sadece ET-1 kanadının değerlendirmesi ve ETAR değerlendirilmemiş olması eksikliği olarak goumlruumllmektedir

Aksın tam bloke edilmemesi aksın up-regulasyonuna veya başka intraselluler survival yolakların aktivasyonuna neden olabilir Bizim ccedilalışmamızda ET-1 duumlzeylerinde azalma olan hastalarda daha duumlşuumlk PFS saptanması bu durumla ilişkili olabilir

Sonuccedil Bevacizumabın mKRKrsquo de endotelin aks uumlzerine

etkilerinin değerlendirildiği ilk klinik ccedilalışmadır

Yuumlksek bazal ET-1 duumlzeyleri bevacizumab tedavi yanıtını ve prognozu predikte edebileceği duumlşuumlnuumllduuml

ET-1 duumlzeylerindeki azalma ile PFS sonuccedillarının daha koumltuuml olduğu goumlruumllduuml

Ccedilalışmamızın Bevacizumab tedavisinin predikte eden bir faktoumlr olarak ET aksının değerlendirildiği gelecekte ccedilalışmalara ışık tutacağını duumlşuumlnuumlyoruz

Kaynaklar 1 Fuchs CS Marshall J Barrueco J Randomized controlled trial of irinotecan plus infusional bolus or oral

fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer updated results from the BICC-C study J ClinOncol 2008 26689

2 Giantonio BJ Catalano PJ Meropol NJ ODwyer PJ Mitchell EP Alberts SR Schwartz MA Benson AB 3rd Bevacizumab in combination with oxaliplatin fluorouracil and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200 J Clin Oncol 2007 251539-1544

3 Lievre A Samalin E Mitry E Assenat E Boyer-Gestin C Lepere C Bachet JB Portales F Vaillant JN Ychou M Rougier P Bevacizumab plus FOLFIRI or FOLFOX in chemotherapy-refractory patients with metastatic colorectal cancer a retrospective study BMC Cancer 2009 9 347

4 Ellis LM Hicklin DJ Pathways mediating resistance to vascular endothelial growth factor-targeted therapy ClinCancer Res 2008 146371ndash6375

5 Shojaei F Ferrara N Role of the microenvironment in tumor growth and in refractorinessresistance to anti-angiogenic therapies Drug Resist Updat 2008 11 219ndash230

6 Wulfing P Kersting C Tio J Fischer RJ Wulfing C Poremba C Diallo R Bocker W Kiesel L Endothelin-1- Endothelin-A- and Endothelin-B-Receptor Expression Is Correlated with Vascular Endothelial Growth Factor Expression and Angiogenesis in Breast Cancer Clin Cancer Res 2004 102393-2400

7 Spinella F Rosano L Di Castro V Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces vascular endothelial growth factor by increasing hypoxia-inducible factor 1α in ovarian cancer cells J Biol Chem 2002 27727850-27855

8 Salani D Taraboletti G Rosano L Di Castro V Borsotti P Giavazzi R Bagnato A Endothelin-1 induces an angiogenicphenotype in cultured endothelial cells and stimulates neovascularization in vivo Am J Pathol 2000 1571703-1711

9 Del Bufalo D Di Castro V Biroccio A Varmi M Salani D Rosano L Triciuoglio D Spinella F Bagnato A Endothelin-1 protects ovarian carcinoma cells against paclitaxel-induced apoptosis requirement for Akt activation Mol Pharmacol 2002 61524-532

10 Rosano L Varmi M Salani D Di Castro V Spinella F Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces tumor proteinaseactivation and invasiveness of ovarian carcinoma cells Cancer Res 2001 618340-8346

11 Girmshow Endothelin-1s and hypoxia-inducible factor in cancer Endocrine-Related Cancer 2007 14233-44 12 Wuumllfing P Tio J Kersting C Sonntag B Buerger H Wuumllfing C Euler U Boecker W Tulusan AH Kiesel L

Expression of Endothelin- A-Receptor predicts unfavourable response to neoadjuvant chemotherapy in locally advanced breast cancer Br J Cancer 2004 291434-40

13 Cooke JP Asymmetrical dimethylarginine the Uber marker Circulation 20041091813ndash1818 14 Zoccali C Bode-Boger S Mallamaci F Benedetto F Tripepi G Malatino L Cataliotti A Bellanuova I Fermo I

Frolich J Boger R Plasma concentration of asymmetrical dimethylarginine and mortality in patients with end-stage renal disease a prospective study Lancet 2001358 2113ndash2117

15 Sulicka J Surdacki A Strach M Kwater A Gryglewska B Ćwiklińska M Balwierz W Grodzicki TK Elevated asymmetric dimethylarginine in young adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia a preliminary report Dis Markers 20123369-76

16 Alacacioglu A Kebapcilar L Sari I Gokgoz Z Tarhan O Somali I Yuksel A Bozkaya G Sop G Taxane-based adjuvant chemotherapy reduces endothelin-1 and symmetric dimethylarginine levels in patients with breast cancer J BUON 2010 15572-6

17 Szuba A Chachaj A Wroacutebel T Dzietczenia J Mazur G Antonowicz-Juchniewicz J Kuliczkowski K Andrzejak R Asymmetric dimethylarginine in hematological malignancies a preliminary study Leuk Lymphoma 2008 492316-20

18 Kostourou V Robinson SP Cartwright JE Whitley GS Dimethylarginine dimethylaminohydrolase I enhances tumour growth and angiogenesis Br J Cancer 2002 Sep 987673-80

19 Zid M Drouin G Gene conversions are under purifying selection in the carcinoembryonicantigen immunoglobulin gene families of primates Genomics 2013 102301-9

20 Koprowski H Steplewski Z Michell K Colorectal carcinoma antigens detected by hybridoma antibodies Somatic Cell Genet 19795957-62

21 Amri R Bordeianou LG Sylla P Berger DL Preoperative carcinoembryonic antigen as an outcome predictor in colon cancer J Surg Oncol 2013 10814-8

22 Reiter W Stieber P Reuter C Nagel D Lau-Werner U Lamerz R Multivariate analysis of the prognostic value of CEA and CA19-9 serum levels in colorectal cancer Anticancer Res 2000205195-8

Page 12: Metastatik kolorektal kanserli Hastalarda Bevacizumab ...kanser.org/saglik/upload/5_TTOK/Metastatik_Kolorektal_Kanserli... · Metastatik kolorektal kanser (mKRK)’de 1. ve 2. basamakta

Characteristics No ()

No of Patients 36

Age median years (range) 59 (24-76)

Gender

Male

Female

25 (694)

11 (306)

Stage at first diagnosis

Local regional

Metastases

8 (222)

28 (778)

Primer tumor site

Colon

Rectum

21 (583)

15 (417)

No of metastatic sites

1

ge2

19 (528)

17 (472)

Metastatic site

Hepatic

Pulmonary

Peritoneal and abdominal wall

Other

25 (694)

13 (361)

13 (361)

8 (222)

Chemotherapy with bevacizumab

Oxaliplatine-based

Irinotecan-based

26 (722)

10 (278)

Saptanan Cut-off değerleri ( ROC curve analiz) ADMA 83

ET-1 109

CEA 10

CA 19-9 24

Saptanan cutt-off değerlerinden yuumlksek ve duumlşuumlk değere sahip hastalar kategorize edildi (hem tedavi oumlncesi ve hem sonrası )

TARTIŞMA

Sonuccedillarımıza goumlre

Tedavi oumlncesi serum ET-1 duumlzeyleri klinik sonuccedillarla ilişkilidir

Tedavi oumlncesi yuumlksek ET-1 duumlzeyleri bevacizumab bazlı tedaviye yanıtsızlık daha koumltuuml PFS ve OS ile ilişkili saptanmıştır

İlginccedil olarak bevacizumab uygulaması sonrası ET-1 duumlzeyleri anlamlı bir şekilde duumlşen hastalarda daha koumltuuml PFS değerleri saptandı

Basal ADMA duumlzeyleri ile klinik yanıt arasındada benzer ilişki saptandı Ancak bu durum PFS yada OS sonuccedillarına yansımadı Ayrıca bevacizumab sonrası ADMA duumlzeylerinde anlamlı değişiklik saptanmadı

CEA duumlzeylerinde tedavi sonrası anlamlı duumlşuumlş saptandı

CEA ve CA 19-9 tedavi oumlncesi ve sonrası değerlerinin tedaviyi predikte etme ve klinik sonuccedillara yansıması saptnmadı

ET-1 axis ET-1 ligand ETAR ETBR

Bu axisin kanser progresyonuyla ilişkisi olduğu goumlsterilmiş

ET-1 axis hedefleyen ilaccedillar (ETAR veya ETAR-ETBR mixt inh)

Bu tedavilerle olumlu ve olumsuz datalar mevcut

Bizim sonuccedillarımızın aksine regorafenib ve sunutinib ile ET-1 duumlzeylerinin arttığı goumlsterilmiş

ET-1 ve ETAR aksın oumlzellikle metastaz gelişiminde rol aldığı ve bu aksı hedefleyen tedavilerin metastatik hastalıktan ziyade adjuvant durumlarda etkili olabileceği bildirilmiştir

Ccedilalışmamızda metastatik hastalıkta yapıldığı iccedilin ET-1 duumlzeylerinde azalma PFS veya OS avantajı sağlamaması bununla ilşikili olabilir

Ayrıca ccedilalışmamızda aksın sadece ET-1 kanadının değerlendirmesi ve ETAR değerlendirilmemiş olması eksikliği olarak goumlruumllmektedir

Aksın tam bloke edilmemesi aksın up-regulasyonuna veya başka intraselluler survival yolakların aktivasyonuna neden olabilir Bizim ccedilalışmamızda ET-1 duumlzeylerinde azalma olan hastalarda daha duumlşuumlk PFS saptanması bu durumla ilişkili olabilir

Sonuccedil Bevacizumabın mKRKrsquo de endotelin aks uumlzerine

etkilerinin değerlendirildiği ilk klinik ccedilalışmadır

Yuumlksek bazal ET-1 duumlzeyleri bevacizumab tedavi yanıtını ve prognozu predikte edebileceği duumlşuumlnuumllduuml

ET-1 duumlzeylerindeki azalma ile PFS sonuccedillarının daha koumltuuml olduğu goumlruumllduuml

Ccedilalışmamızın Bevacizumab tedavisinin predikte eden bir faktoumlr olarak ET aksının değerlendirildiği gelecekte ccedilalışmalara ışık tutacağını duumlşuumlnuumlyoruz

Kaynaklar 1 Fuchs CS Marshall J Barrueco J Randomized controlled trial of irinotecan plus infusional bolus or oral

fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer updated results from the BICC-C study J ClinOncol 2008 26689

2 Giantonio BJ Catalano PJ Meropol NJ ODwyer PJ Mitchell EP Alberts SR Schwartz MA Benson AB 3rd Bevacizumab in combination with oxaliplatin fluorouracil and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200 J Clin Oncol 2007 251539-1544

3 Lievre A Samalin E Mitry E Assenat E Boyer-Gestin C Lepere C Bachet JB Portales F Vaillant JN Ychou M Rougier P Bevacizumab plus FOLFIRI or FOLFOX in chemotherapy-refractory patients with metastatic colorectal cancer a retrospective study BMC Cancer 2009 9 347

4 Ellis LM Hicklin DJ Pathways mediating resistance to vascular endothelial growth factor-targeted therapy ClinCancer Res 2008 146371ndash6375

5 Shojaei F Ferrara N Role of the microenvironment in tumor growth and in refractorinessresistance to anti-angiogenic therapies Drug Resist Updat 2008 11 219ndash230

6 Wulfing P Kersting C Tio J Fischer RJ Wulfing C Poremba C Diallo R Bocker W Kiesel L Endothelin-1- Endothelin-A- and Endothelin-B-Receptor Expression Is Correlated with Vascular Endothelial Growth Factor Expression and Angiogenesis in Breast Cancer Clin Cancer Res 2004 102393-2400

7 Spinella F Rosano L Di Castro V Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces vascular endothelial growth factor by increasing hypoxia-inducible factor 1α in ovarian cancer cells J Biol Chem 2002 27727850-27855

8 Salani D Taraboletti G Rosano L Di Castro V Borsotti P Giavazzi R Bagnato A Endothelin-1 induces an angiogenicphenotype in cultured endothelial cells and stimulates neovascularization in vivo Am J Pathol 2000 1571703-1711

9 Del Bufalo D Di Castro V Biroccio A Varmi M Salani D Rosano L Triciuoglio D Spinella F Bagnato A Endothelin-1 protects ovarian carcinoma cells against paclitaxel-induced apoptosis requirement for Akt activation Mol Pharmacol 2002 61524-532

10 Rosano L Varmi M Salani D Di Castro V Spinella F Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces tumor proteinaseactivation and invasiveness of ovarian carcinoma cells Cancer Res 2001 618340-8346

11 Girmshow Endothelin-1s and hypoxia-inducible factor in cancer Endocrine-Related Cancer 2007 14233-44 12 Wuumllfing P Tio J Kersting C Sonntag B Buerger H Wuumllfing C Euler U Boecker W Tulusan AH Kiesel L

Expression of Endothelin- A-Receptor predicts unfavourable response to neoadjuvant chemotherapy in locally advanced breast cancer Br J Cancer 2004 291434-40

13 Cooke JP Asymmetrical dimethylarginine the Uber marker Circulation 20041091813ndash1818 14 Zoccali C Bode-Boger S Mallamaci F Benedetto F Tripepi G Malatino L Cataliotti A Bellanuova I Fermo I

Frolich J Boger R Plasma concentration of asymmetrical dimethylarginine and mortality in patients with end-stage renal disease a prospective study Lancet 2001358 2113ndash2117

15 Sulicka J Surdacki A Strach M Kwater A Gryglewska B Ćwiklińska M Balwierz W Grodzicki TK Elevated asymmetric dimethylarginine in young adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia a preliminary report Dis Markers 20123369-76

16 Alacacioglu A Kebapcilar L Sari I Gokgoz Z Tarhan O Somali I Yuksel A Bozkaya G Sop G Taxane-based adjuvant chemotherapy reduces endothelin-1 and symmetric dimethylarginine levels in patients with breast cancer J BUON 2010 15572-6

17 Szuba A Chachaj A Wroacutebel T Dzietczenia J Mazur G Antonowicz-Juchniewicz J Kuliczkowski K Andrzejak R Asymmetric dimethylarginine in hematological malignancies a preliminary study Leuk Lymphoma 2008 492316-20

18 Kostourou V Robinson SP Cartwright JE Whitley GS Dimethylarginine dimethylaminohydrolase I enhances tumour growth and angiogenesis Br J Cancer 2002 Sep 987673-80

19 Zid M Drouin G Gene conversions are under purifying selection in the carcinoembryonicantigen immunoglobulin gene families of primates Genomics 2013 102301-9

20 Koprowski H Steplewski Z Michell K Colorectal carcinoma antigens detected by hybridoma antibodies Somatic Cell Genet 19795957-62

21 Amri R Bordeianou LG Sylla P Berger DL Preoperative carcinoembryonic antigen as an outcome predictor in colon cancer J Surg Oncol 2013 10814-8

22 Reiter W Stieber P Reuter C Nagel D Lau-Werner U Lamerz R Multivariate analysis of the prognostic value of CEA and CA19-9 serum levels in colorectal cancer Anticancer Res 2000205195-8

Page 13: Metastatik kolorektal kanserli Hastalarda Bevacizumab ...kanser.org/saglik/upload/5_TTOK/Metastatik_Kolorektal_Kanserli... · Metastatik kolorektal kanser (mKRK)’de 1. ve 2. basamakta

Saptanan Cut-off değerleri ( ROC curve analiz) ADMA 83

ET-1 109

CEA 10

CA 19-9 24

Saptanan cutt-off değerlerinden yuumlksek ve duumlşuumlk değere sahip hastalar kategorize edildi (hem tedavi oumlncesi ve hem sonrası )

TARTIŞMA

Sonuccedillarımıza goumlre

Tedavi oumlncesi serum ET-1 duumlzeyleri klinik sonuccedillarla ilişkilidir

Tedavi oumlncesi yuumlksek ET-1 duumlzeyleri bevacizumab bazlı tedaviye yanıtsızlık daha koumltuuml PFS ve OS ile ilişkili saptanmıştır

İlginccedil olarak bevacizumab uygulaması sonrası ET-1 duumlzeyleri anlamlı bir şekilde duumlşen hastalarda daha koumltuuml PFS değerleri saptandı

Basal ADMA duumlzeyleri ile klinik yanıt arasındada benzer ilişki saptandı Ancak bu durum PFS yada OS sonuccedillarına yansımadı Ayrıca bevacizumab sonrası ADMA duumlzeylerinde anlamlı değişiklik saptanmadı

CEA duumlzeylerinde tedavi sonrası anlamlı duumlşuumlş saptandı

CEA ve CA 19-9 tedavi oumlncesi ve sonrası değerlerinin tedaviyi predikte etme ve klinik sonuccedillara yansıması saptnmadı

ET-1 axis ET-1 ligand ETAR ETBR

Bu axisin kanser progresyonuyla ilişkisi olduğu goumlsterilmiş

ET-1 axis hedefleyen ilaccedillar (ETAR veya ETAR-ETBR mixt inh)

Bu tedavilerle olumlu ve olumsuz datalar mevcut

Bizim sonuccedillarımızın aksine regorafenib ve sunutinib ile ET-1 duumlzeylerinin arttığı goumlsterilmiş

ET-1 ve ETAR aksın oumlzellikle metastaz gelişiminde rol aldığı ve bu aksı hedefleyen tedavilerin metastatik hastalıktan ziyade adjuvant durumlarda etkili olabileceği bildirilmiştir

Ccedilalışmamızda metastatik hastalıkta yapıldığı iccedilin ET-1 duumlzeylerinde azalma PFS veya OS avantajı sağlamaması bununla ilşikili olabilir

Ayrıca ccedilalışmamızda aksın sadece ET-1 kanadının değerlendirmesi ve ETAR değerlendirilmemiş olması eksikliği olarak goumlruumllmektedir

Aksın tam bloke edilmemesi aksın up-regulasyonuna veya başka intraselluler survival yolakların aktivasyonuna neden olabilir Bizim ccedilalışmamızda ET-1 duumlzeylerinde azalma olan hastalarda daha duumlşuumlk PFS saptanması bu durumla ilişkili olabilir

Sonuccedil Bevacizumabın mKRKrsquo de endotelin aks uumlzerine

etkilerinin değerlendirildiği ilk klinik ccedilalışmadır

Yuumlksek bazal ET-1 duumlzeyleri bevacizumab tedavi yanıtını ve prognozu predikte edebileceği duumlşuumlnuumllduuml

ET-1 duumlzeylerindeki azalma ile PFS sonuccedillarının daha koumltuuml olduğu goumlruumllduuml

Ccedilalışmamızın Bevacizumab tedavisinin predikte eden bir faktoumlr olarak ET aksının değerlendirildiği gelecekte ccedilalışmalara ışık tutacağını duumlşuumlnuumlyoruz

Kaynaklar 1 Fuchs CS Marshall J Barrueco J Randomized controlled trial of irinotecan plus infusional bolus or oral

fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer updated results from the BICC-C study J ClinOncol 2008 26689

2 Giantonio BJ Catalano PJ Meropol NJ ODwyer PJ Mitchell EP Alberts SR Schwartz MA Benson AB 3rd Bevacizumab in combination with oxaliplatin fluorouracil and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200 J Clin Oncol 2007 251539-1544

3 Lievre A Samalin E Mitry E Assenat E Boyer-Gestin C Lepere C Bachet JB Portales F Vaillant JN Ychou M Rougier P Bevacizumab plus FOLFIRI or FOLFOX in chemotherapy-refractory patients with metastatic colorectal cancer a retrospective study BMC Cancer 2009 9 347

4 Ellis LM Hicklin DJ Pathways mediating resistance to vascular endothelial growth factor-targeted therapy ClinCancer Res 2008 146371ndash6375

5 Shojaei F Ferrara N Role of the microenvironment in tumor growth and in refractorinessresistance to anti-angiogenic therapies Drug Resist Updat 2008 11 219ndash230

6 Wulfing P Kersting C Tio J Fischer RJ Wulfing C Poremba C Diallo R Bocker W Kiesel L Endothelin-1- Endothelin-A- and Endothelin-B-Receptor Expression Is Correlated with Vascular Endothelial Growth Factor Expression and Angiogenesis in Breast Cancer Clin Cancer Res 2004 102393-2400

7 Spinella F Rosano L Di Castro V Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces vascular endothelial growth factor by increasing hypoxia-inducible factor 1α in ovarian cancer cells J Biol Chem 2002 27727850-27855

8 Salani D Taraboletti G Rosano L Di Castro V Borsotti P Giavazzi R Bagnato A Endothelin-1 induces an angiogenicphenotype in cultured endothelial cells and stimulates neovascularization in vivo Am J Pathol 2000 1571703-1711

9 Del Bufalo D Di Castro V Biroccio A Varmi M Salani D Rosano L Triciuoglio D Spinella F Bagnato A Endothelin-1 protects ovarian carcinoma cells against paclitaxel-induced apoptosis requirement for Akt activation Mol Pharmacol 2002 61524-532

10 Rosano L Varmi M Salani D Di Castro V Spinella F Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces tumor proteinaseactivation and invasiveness of ovarian carcinoma cells Cancer Res 2001 618340-8346

11 Girmshow Endothelin-1s and hypoxia-inducible factor in cancer Endocrine-Related Cancer 2007 14233-44 12 Wuumllfing P Tio J Kersting C Sonntag B Buerger H Wuumllfing C Euler U Boecker W Tulusan AH Kiesel L

Expression of Endothelin- A-Receptor predicts unfavourable response to neoadjuvant chemotherapy in locally advanced breast cancer Br J Cancer 2004 291434-40

13 Cooke JP Asymmetrical dimethylarginine the Uber marker Circulation 20041091813ndash1818 14 Zoccali C Bode-Boger S Mallamaci F Benedetto F Tripepi G Malatino L Cataliotti A Bellanuova I Fermo I

Frolich J Boger R Plasma concentration of asymmetrical dimethylarginine and mortality in patients with end-stage renal disease a prospective study Lancet 2001358 2113ndash2117

15 Sulicka J Surdacki A Strach M Kwater A Gryglewska B Ćwiklińska M Balwierz W Grodzicki TK Elevated asymmetric dimethylarginine in young adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia a preliminary report Dis Markers 20123369-76

16 Alacacioglu A Kebapcilar L Sari I Gokgoz Z Tarhan O Somali I Yuksel A Bozkaya G Sop G Taxane-based adjuvant chemotherapy reduces endothelin-1 and symmetric dimethylarginine levels in patients with breast cancer J BUON 2010 15572-6

17 Szuba A Chachaj A Wroacutebel T Dzietczenia J Mazur G Antonowicz-Juchniewicz J Kuliczkowski K Andrzejak R Asymmetric dimethylarginine in hematological malignancies a preliminary study Leuk Lymphoma 2008 492316-20

18 Kostourou V Robinson SP Cartwright JE Whitley GS Dimethylarginine dimethylaminohydrolase I enhances tumour growth and angiogenesis Br J Cancer 2002 Sep 987673-80

19 Zid M Drouin G Gene conversions are under purifying selection in the carcinoembryonicantigen immunoglobulin gene families of primates Genomics 2013 102301-9

20 Koprowski H Steplewski Z Michell K Colorectal carcinoma antigens detected by hybridoma antibodies Somatic Cell Genet 19795957-62

21 Amri R Bordeianou LG Sylla P Berger DL Preoperative carcinoembryonic antigen as an outcome predictor in colon cancer J Surg Oncol 2013 10814-8

22 Reiter W Stieber P Reuter C Nagel D Lau-Werner U Lamerz R Multivariate analysis of the prognostic value of CEA and CA19-9 serum levels in colorectal cancer Anticancer Res 2000205195-8

Page 14: Metastatik kolorektal kanserli Hastalarda Bevacizumab ...kanser.org/saglik/upload/5_TTOK/Metastatik_Kolorektal_Kanserli... · Metastatik kolorektal kanser (mKRK)’de 1. ve 2. basamakta

TARTIŞMA

Sonuccedillarımıza goumlre

Tedavi oumlncesi serum ET-1 duumlzeyleri klinik sonuccedillarla ilişkilidir

Tedavi oumlncesi yuumlksek ET-1 duumlzeyleri bevacizumab bazlı tedaviye yanıtsızlık daha koumltuuml PFS ve OS ile ilişkili saptanmıştır

İlginccedil olarak bevacizumab uygulaması sonrası ET-1 duumlzeyleri anlamlı bir şekilde duumlşen hastalarda daha koumltuuml PFS değerleri saptandı

Basal ADMA duumlzeyleri ile klinik yanıt arasındada benzer ilişki saptandı Ancak bu durum PFS yada OS sonuccedillarına yansımadı Ayrıca bevacizumab sonrası ADMA duumlzeylerinde anlamlı değişiklik saptanmadı

CEA duumlzeylerinde tedavi sonrası anlamlı duumlşuumlş saptandı

CEA ve CA 19-9 tedavi oumlncesi ve sonrası değerlerinin tedaviyi predikte etme ve klinik sonuccedillara yansıması saptnmadı

ET-1 axis ET-1 ligand ETAR ETBR

Bu axisin kanser progresyonuyla ilişkisi olduğu goumlsterilmiş

ET-1 axis hedefleyen ilaccedillar (ETAR veya ETAR-ETBR mixt inh)

Bu tedavilerle olumlu ve olumsuz datalar mevcut

Bizim sonuccedillarımızın aksine regorafenib ve sunutinib ile ET-1 duumlzeylerinin arttığı goumlsterilmiş

ET-1 ve ETAR aksın oumlzellikle metastaz gelişiminde rol aldığı ve bu aksı hedefleyen tedavilerin metastatik hastalıktan ziyade adjuvant durumlarda etkili olabileceği bildirilmiştir

Ccedilalışmamızda metastatik hastalıkta yapıldığı iccedilin ET-1 duumlzeylerinde azalma PFS veya OS avantajı sağlamaması bununla ilşikili olabilir

Ayrıca ccedilalışmamızda aksın sadece ET-1 kanadının değerlendirmesi ve ETAR değerlendirilmemiş olması eksikliği olarak goumlruumllmektedir

Aksın tam bloke edilmemesi aksın up-regulasyonuna veya başka intraselluler survival yolakların aktivasyonuna neden olabilir Bizim ccedilalışmamızda ET-1 duumlzeylerinde azalma olan hastalarda daha duumlşuumlk PFS saptanması bu durumla ilişkili olabilir

Sonuccedil Bevacizumabın mKRKrsquo de endotelin aks uumlzerine

etkilerinin değerlendirildiği ilk klinik ccedilalışmadır

Yuumlksek bazal ET-1 duumlzeyleri bevacizumab tedavi yanıtını ve prognozu predikte edebileceği duumlşuumlnuumllduuml

ET-1 duumlzeylerindeki azalma ile PFS sonuccedillarının daha koumltuuml olduğu goumlruumllduuml

Ccedilalışmamızın Bevacizumab tedavisinin predikte eden bir faktoumlr olarak ET aksının değerlendirildiği gelecekte ccedilalışmalara ışık tutacağını duumlşuumlnuumlyoruz

Kaynaklar 1 Fuchs CS Marshall J Barrueco J Randomized controlled trial of irinotecan plus infusional bolus or oral

fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer updated results from the BICC-C study J ClinOncol 2008 26689

2 Giantonio BJ Catalano PJ Meropol NJ ODwyer PJ Mitchell EP Alberts SR Schwartz MA Benson AB 3rd Bevacizumab in combination with oxaliplatin fluorouracil and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200 J Clin Oncol 2007 251539-1544

3 Lievre A Samalin E Mitry E Assenat E Boyer-Gestin C Lepere C Bachet JB Portales F Vaillant JN Ychou M Rougier P Bevacizumab plus FOLFIRI or FOLFOX in chemotherapy-refractory patients with metastatic colorectal cancer a retrospective study BMC Cancer 2009 9 347

4 Ellis LM Hicklin DJ Pathways mediating resistance to vascular endothelial growth factor-targeted therapy ClinCancer Res 2008 146371ndash6375

5 Shojaei F Ferrara N Role of the microenvironment in tumor growth and in refractorinessresistance to anti-angiogenic therapies Drug Resist Updat 2008 11 219ndash230

6 Wulfing P Kersting C Tio J Fischer RJ Wulfing C Poremba C Diallo R Bocker W Kiesel L Endothelin-1- Endothelin-A- and Endothelin-B-Receptor Expression Is Correlated with Vascular Endothelial Growth Factor Expression and Angiogenesis in Breast Cancer Clin Cancer Res 2004 102393-2400

7 Spinella F Rosano L Di Castro V Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces vascular endothelial growth factor by increasing hypoxia-inducible factor 1α in ovarian cancer cells J Biol Chem 2002 27727850-27855

8 Salani D Taraboletti G Rosano L Di Castro V Borsotti P Giavazzi R Bagnato A Endothelin-1 induces an angiogenicphenotype in cultured endothelial cells and stimulates neovascularization in vivo Am J Pathol 2000 1571703-1711

9 Del Bufalo D Di Castro V Biroccio A Varmi M Salani D Rosano L Triciuoglio D Spinella F Bagnato A Endothelin-1 protects ovarian carcinoma cells against paclitaxel-induced apoptosis requirement for Akt activation Mol Pharmacol 2002 61524-532

10 Rosano L Varmi M Salani D Di Castro V Spinella F Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces tumor proteinaseactivation and invasiveness of ovarian carcinoma cells Cancer Res 2001 618340-8346

11 Girmshow Endothelin-1s and hypoxia-inducible factor in cancer Endocrine-Related Cancer 2007 14233-44 12 Wuumllfing P Tio J Kersting C Sonntag B Buerger H Wuumllfing C Euler U Boecker W Tulusan AH Kiesel L

Expression of Endothelin- A-Receptor predicts unfavourable response to neoadjuvant chemotherapy in locally advanced breast cancer Br J Cancer 2004 291434-40

13 Cooke JP Asymmetrical dimethylarginine the Uber marker Circulation 20041091813ndash1818 14 Zoccali C Bode-Boger S Mallamaci F Benedetto F Tripepi G Malatino L Cataliotti A Bellanuova I Fermo I

Frolich J Boger R Plasma concentration of asymmetrical dimethylarginine and mortality in patients with end-stage renal disease a prospective study Lancet 2001358 2113ndash2117

15 Sulicka J Surdacki A Strach M Kwater A Gryglewska B Ćwiklińska M Balwierz W Grodzicki TK Elevated asymmetric dimethylarginine in young adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia a preliminary report Dis Markers 20123369-76

16 Alacacioglu A Kebapcilar L Sari I Gokgoz Z Tarhan O Somali I Yuksel A Bozkaya G Sop G Taxane-based adjuvant chemotherapy reduces endothelin-1 and symmetric dimethylarginine levels in patients with breast cancer J BUON 2010 15572-6

17 Szuba A Chachaj A Wroacutebel T Dzietczenia J Mazur G Antonowicz-Juchniewicz J Kuliczkowski K Andrzejak R Asymmetric dimethylarginine in hematological malignancies a preliminary study Leuk Lymphoma 2008 492316-20

18 Kostourou V Robinson SP Cartwright JE Whitley GS Dimethylarginine dimethylaminohydrolase I enhances tumour growth and angiogenesis Br J Cancer 2002 Sep 987673-80

19 Zid M Drouin G Gene conversions are under purifying selection in the carcinoembryonicantigen immunoglobulin gene families of primates Genomics 2013 102301-9

20 Koprowski H Steplewski Z Michell K Colorectal carcinoma antigens detected by hybridoma antibodies Somatic Cell Genet 19795957-62

21 Amri R Bordeianou LG Sylla P Berger DL Preoperative carcinoembryonic antigen as an outcome predictor in colon cancer J Surg Oncol 2013 10814-8

22 Reiter W Stieber P Reuter C Nagel D Lau-Werner U Lamerz R Multivariate analysis of the prognostic value of CEA and CA19-9 serum levels in colorectal cancer Anticancer Res 2000205195-8

Page 15: Metastatik kolorektal kanserli Hastalarda Bevacizumab ...kanser.org/saglik/upload/5_TTOK/Metastatik_Kolorektal_Kanserli... · Metastatik kolorektal kanser (mKRK)’de 1. ve 2. basamakta

Basal ADMA duumlzeyleri ile klinik yanıt arasındada benzer ilişki saptandı Ancak bu durum PFS yada OS sonuccedillarına yansımadı Ayrıca bevacizumab sonrası ADMA duumlzeylerinde anlamlı değişiklik saptanmadı

CEA duumlzeylerinde tedavi sonrası anlamlı duumlşuumlş saptandı

CEA ve CA 19-9 tedavi oumlncesi ve sonrası değerlerinin tedaviyi predikte etme ve klinik sonuccedillara yansıması saptnmadı

ET-1 axis ET-1 ligand ETAR ETBR

Bu axisin kanser progresyonuyla ilişkisi olduğu goumlsterilmiş

ET-1 axis hedefleyen ilaccedillar (ETAR veya ETAR-ETBR mixt inh)

Bu tedavilerle olumlu ve olumsuz datalar mevcut

Bizim sonuccedillarımızın aksine regorafenib ve sunutinib ile ET-1 duumlzeylerinin arttığı goumlsterilmiş

ET-1 ve ETAR aksın oumlzellikle metastaz gelişiminde rol aldığı ve bu aksı hedefleyen tedavilerin metastatik hastalıktan ziyade adjuvant durumlarda etkili olabileceği bildirilmiştir

Ccedilalışmamızda metastatik hastalıkta yapıldığı iccedilin ET-1 duumlzeylerinde azalma PFS veya OS avantajı sağlamaması bununla ilşikili olabilir

Ayrıca ccedilalışmamızda aksın sadece ET-1 kanadının değerlendirmesi ve ETAR değerlendirilmemiş olması eksikliği olarak goumlruumllmektedir

Aksın tam bloke edilmemesi aksın up-regulasyonuna veya başka intraselluler survival yolakların aktivasyonuna neden olabilir Bizim ccedilalışmamızda ET-1 duumlzeylerinde azalma olan hastalarda daha duumlşuumlk PFS saptanması bu durumla ilişkili olabilir

Sonuccedil Bevacizumabın mKRKrsquo de endotelin aks uumlzerine

etkilerinin değerlendirildiği ilk klinik ccedilalışmadır

Yuumlksek bazal ET-1 duumlzeyleri bevacizumab tedavi yanıtını ve prognozu predikte edebileceği duumlşuumlnuumllduuml

ET-1 duumlzeylerindeki azalma ile PFS sonuccedillarının daha koumltuuml olduğu goumlruumllduuml

Ccedilalışmamızın Bevacizumab tedavisinin predikte eden bir faktoumlr olarak ET aksının değerlendirildiği gelecekte ccedilalışmalara ışık tutacağını duumlşuumlnuumlyoruz

Kaynaklar 1 Fuchs CS Marshall J Barrueco J Randomized controlled trial of irinotecan plus infusional bolus or oral

fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer updated results from the BICC-C study J ClinOncol 2008 26689

2 Giantonio BJ Catalano PJ Meropol NJ ODwyer PJ Mitchell EP Alberts SR Schwartz MA Benson AB 3rd Bevacizumab in combination with oxaliplatin fluorouracil and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200 J Clin Oncol 2007 251539-1544

3 Lievre A Samalin E Mitry E Assenat E Boyer-Gestin C Lepere C Bachet JB Portales F Vaillant JN Ychou M Rougier P Bevacizumab plus FOLFIRI or FOLFOX in chemotherapy-refractory patients with metastatic colorectal cancer a retrospective study BMC Cancer 2009 9 347

4 Ellis LM Hicklin DJ Pathways mediating resistance to vascular endothelial growth factor-targeted therapy ClinCancer Res 2008 146371ndash6375

5 Shojaei F Ferrara N Role of the microenvironment in tumor growth and in refractorinessresistance to anti-angiogenic therapies Drug Resist Updat 2008 11 219ndash230

6 Wulfing P Kersting C Tio J Fischer RJ Wulfing C Poremba C Diallo R Bocker W Kiesel L Endothelin-1- Endothelin-A- and Endothelin-B-Receptor Expression Is Correlated with Vascular Endothelial Growth Factor Expression and Angiogenesis in Breast Cancer Clin Cancer Res 2004 102393-2400

7 Spinella F Rosano L Di Castro V Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces vascular endothelial growth factor by increasing hypoxia-inducible factor 1α in ovarian cancer cells J Biol Chem 2002 27727850-27855

8 Salani D Taraboletti G Rosano L Di Castro V Borsotti P Giavazzi R Bagnato A Endothelin-1 induces an angiogenicphenotype in cultured endothelial cells and stimulates neovascularization in vivo Am J Pathol 2000 1571703-1711

9 Del Bufalo D Di Castro V Biroccio A Varmi M Salani D Rosano L Triciuoglio D Spinella F Bagnato A Endothelin-1 protects ovarian carcinoma cells against paclitaxel-induced apoptosis requirement for Akt activation Mol Pharmacol 2002 61524-532

10 Rosano L Varmi M Salani D Di Castro V Spinella F Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces tumor proteinaseactivation and invasiveness of ovarian carcinoma cells Cancer Res 2001 618340-8346

11 Girmshow Endothelin-1s and hypoxia-inducible factor in cancer Endocrine-Related Cancer 2007 14233-44 12 Wuumllfing P Tio J Kersting C Sonntag B Buerger H Wuumllfing C Euler U Boecker W Tulusan AH Kiesel L

Expression of Endothelin- A-Receptor predicts unfavourable response to neoadjuvant chemotherapy in locally advanced breast cancer Br J Cancer 2004 291434-40

13 Cooke JP Asymmetrical dimethylarginine the Uber marker Circulation 20041091813ndash1818 14 Zoccali C Bode-Boger S Mallamaci F Benedetto F Tripepi G Malatino L Cataliotti A Bellanuova I Fermo I

Frolich J Boger R Plasma concentration of asymmetrical dimethylarginine and mortality in patients with end-stage renal disease a prospective study Lancet 2001358 2113ndash2117

15 Sulicka J Surdacki A Strach M Kwater A Gryglewska B Ćwiklińska M Balwierz W Grodzicki TK Elevated asymmetric dimethylarginine in young adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia a preliminary report Dis Markers 20123369-76

16 Alacacioglu A Kebapcilar L Sari I Gokgoz Z Tarhan O Somali I Yuksel A Bozkaya G Sop G Taxane-based adjuvant chemotherapy reduces endothelin-1 and symmetric dimethylarginine levels in patients with breast cancer J BUON 2010 15572-6

17 Szuba A Chachaj A Wroacutebel T Dzietczenia J Mazur G Antonowicz-Juchniewicz J Kuliczkowski K Andrzejak R Asymmetric dimethylarginine in hematological malignancies a preliminary study Leuk Lymphoma 2008 492316-20

18 Kostourou V Robinson SP Cartwright JE Whitley GS Dimethylarginine dimethylaminohydrolase I enhances tumour growth and angiogenesis Br J Cancer 2002 Sep 987673-80

19 Zid M Drouin G Gene conversions are under purifying selection in the carcinoembryonicantigen immunoglobulin gene families of primates Genomics 2013 102301-9

20 Koprowski H Steplewski Z Michell K Colorectal carcinoma antigens detected by hybridoma antibodies Somatic Cell Genet 19795957-62

21 Amri R Bordeianou LG Sylla P Berger DL Preoperative carcinoembryonic antigen as an outcome predictor in colon cancer J Surg Oncol 2013 10814-8

22 Reiter W Stieber P Reuter C Nagel D Lau-Werner U Lamerz R Multivariate analysis of the prognostic value of CEA and CA19-9 serum levels in colorectal cancer Anticancer Res 2000205195-8

Page 16: Metastatik kolorektal kanserli Hastalarda Bevacizumab ...kanser.org/saglik/upload/5_TTOK/Metastatik_Kolorektal_Kanserli... · Metastatik kolorektal kanser (mKRK)’de 1. ve 2. basamakta

ET-1 axis ET-1 ligand ETAR ETBR

Bu axisin kanser progresyonuyla ilişkisi olduğu goumlsterilmiş

ET-1 axis hedefleyen ilaccedillar (ETAR veya ETAR-ETBR mixt inh)

Bu tedavilerle olumlu ve olumsuz datalar mevcut

Bizim sonuccedillarımızın aksine regorafenib ve sunutinib ile ET-1 duumlzeylerinin arttığı goumlsterilmiş

ET-1 ve ETAR aksın oumlzellikle metastaz gelişiminde rol aldığı ve bu aksı hedefleyen tedavilerin metastatik hastalıktan ziyade adjuvant durumlarda etkili olabileceği bildirilmiştir

Ccedilalışmamızda metastatik hastalıkta yapıldığı iccedilin ET-1 duumlzeylerinde azalma PFS veya OS avantajı sağlamaması bununla ilşikili olabilir

Ayrıca ccedilalışmamızda aksın sadece ET-1 kanadının değerlendirmesi ve ETAR değerlendirilmemiş olması eksikliği olarak goumlruumllmektedir

Aksın tam bloke edilmemesi aksın up-regulasyonuna veya başka intraselluler survival yolakların aktivasyonuna neden olabilir Bizim ccedilalışmamızda ET-1 duumlzeylerinde azalma olan hastalarda daha duumlşuumlk PFS saptanması bu durumla ilişkili olabilir

Sonuccedil Bevacizumabın mKRKrsquo de endotelin aks uumlzerine

etkilerinin değerlendirildiği ilk klinik ccedilalışmadır

Yuumlksek bazal ET-1 duumlzeyleri bevacizumab tedavi yanıtını ve prognozu predikte edebileceği duumlşuumlnuumllduuml

ET-1 duumlzeylerindeki azalma ile PFS sonuccedillarının daha koumltuuml olduğu goumlruumllduuml

Ccedilalışmamızın Bevacizumab tedavisinin predikte eden bir faktoumlr olarak ET aksının değerlendirildiği gelecekte ccedilalışmalara ışık tutacağını duumlşuumlnuumlyoruz

Kaynaklar 1 Fuchs CS Marshall J Barrueco J Randomized controlled trial of irinotecan plus infusional bolus or oral

fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer updated results from the BICC-C study J ClinOncol 2008 26689

2 Giantonio BJ Catalano PJ Meropol NJ ODwyer PJ Mitchell EP Alberts SR Schwartz MA Benson AB 3rd Bevacizumab in combination with oxaliplatin fluorouracil and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200 J Clin Oncol 2007 251539-1544

3 Lievre A Samalin E Mitry E Assenat E Boyer-Gestin C Lepere C Bachet JB Portales F Vaillant JN Ychou M Rougier P Bevacizumab plus FOLFIRI or FOLFOX in chemotherapy-refractory patients with metastatic colorectal cancer a retrospective study BMC Cancer 2009 9 347

4 Ellis LM Hicklin DJ Pathways mediating resistance to vascular endothelial growth factor-targeted therapy ClinCancer Res 2008 146371ndash6375

5 Shojaei F Ferrara N Role of the microenvironment in tumor growth and in refractorinessresistance to anti-angiogenic therapies Drug Resist Updat 2008 11 219ndash230

6 Wulfing P Kersting C Tio J Fischer RJ Wulfing C Poremba C Diallo R Bocker W Kiesel L Endothelin-1- Endothelin-A- and Endothelin-B-Receptor Expression Is Correlated with Vascular Endothelial Growth Factor Expression and Angiogenesis in Breast Cancer Clin Cancer Res 2004 102393-2400

7 Spinella F Rosano L Di Castro V Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces vascular endothelial growth factor by increasing hypoxia-inducible factor 1α in ovarian cancer cells J Biol Chem 2002 27727850-27855

8 Salani D Taraboletti G Rosano L Di Castro V Borsotti P Giavazzi R Bagnato A Endothelin-1 induces an angiogenicphenotype in cultured endothelial cells and stimulates neovascularization in vivo Am J Pathol 2000 1571703-1711

9 Del Bufalo D Di Castro V Biroccio A Varmi M Salani D Rosano L Triciuoglio D Spinella F Bagnato A Endothelin-1 protects ovarian carcinoma cells against paclitaxel-induced apoptosis requirement for Akt activation Mol Pharmacol 2002 61524-532

10 Rosano L Varmi M Salani D Di Castro V Spinella F Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces tumor proteinaseactivation and invasiveness of ovarian carcinoma cells Cancer Res 2001 618340-8346

11 Girmshow Endothelin-1s and hypoxia-inducible factor in cancer Endocrine-Related Cancer 2007 14233-44 12 Wuumllfing P Tio J Kersting C Sonntag B Buerger H Wuumllfing C Euler U Boecker W Tulusan AH Kiesel L

Expression of Endothelin- A-Receptor predicts unfavourable response to neoadjuvant chemotherapy in locally advanced breast cancer Br J Cancer 2004 291434-40

13 Cooke JP Asymmetrical dimethylarginine the Uber marker Circulation 20041091813ndash1818 14 Zoccali C Bode-Boger S Mallamaci F Benedetto F Tripepi G Malatino L Cataliotti A Bellanuova I Fermo I

Frolich J Boger R Plasma concentration of asymmetrical dimethylarginine and mortality in patients with end-stage renal disease a prospective study Lancet 2001358 2113ndash2117

15 Sulicka J Surdacki A Strach M Kwater A Gryglewska B Ćwiklińska M Balwierz W Grodzicki TK Elevated asymmetric dimethylarginine in young adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia a preliminary report Dis Markers 20123369-76

16 Alacacioglu A Kebapcilar L Sari I Gokgoz Z Tarhan O Somali I Yuksel A Bozkaya G Sop G Taxane-based adjuvant chemotherapy reduces endothelin-1 and symmetric dimethylarginine levels in patients with breast cancer J BUON 2010 15572-6

17 Szuba A Chachaj A Wroacutebel T Dzietczenia J Mazur G Antonowicz-Juchniewicz J Kuliczkowski K Andrzejak R Asymmetric dimethylarginine in hematological malignancies a preliminary study Leuk Lymphoma 2008 492316-20

18 Kostourou V Robinson SP Cartwright JE Whitley GS Dimethylarginine dimethylaminohydrolase I enhances tumour growth and angiogenesis Br J Cancer 2002 Sep 987673-80

19 Zid M Drouin G Gene conversions are under purifying selection in the carcinoembryonicantigen immunoglobulin gene families of primates Genomics 2013 102301-9

20 Koprowski H Steplewski Z Michell K Colorectal carcinoma antigens detected by hybridoma antibodies Somatic Cell Genet 19795957-62

21 Amri R Bordeianou LG Sylla P Berger DL Preoperative carcinoembryonic antigen as an outcome predictor in colon cancer J Surg Oncol 2013 10814-8

22 Reiter W Stieber P Reuter C Nagel D Lau-Werner U Lamerz R Multivariate analysis of the prognostic value of CEA and CA19-9 serum levels in colorectal cancer Anticancer Res 2000205195-8

Page 17: Metastatik kolorektal kanserli Hastalarda Bevacizumab ...kanser.org/saglik/upload/5_TTOK/Metastatik_Kolorektal_Kanserli... · Metastatik kolorektal kanser (mKRK)’de 1. ve 2. basamakta

ET-1 ve ETAR aksın oumlzellikle metastaz gelişiminde rol aldığı ve bu aksı hedefleyen tedavilerin metastatik hastalıktan ziyade adjuvant durumlarda etkili olabileceği bildirilmiştir

Ccedilalışmamızda metastatik hastalıkta yapıldığı iccedilin ET-1 duumlzeylerinde azalma PFS veya OS avantajı sağlamaması bununla ilşikili olabilir

Ayrıca ccedilalışmamızda aksın sadece ET-1 kanadının değerlendirmesi ve ETAR değerlendirilmemiş olması eksikliği olarak goumlruumllmektedir

Aksın tam bloke edilmemesi aksın up-regulasyonuna veya başka intraselluler survival yolakların aktivasyonuna neden olabilir Bizim ccedilalışmamızda ET-1 duumlzeylerinde azalma olan hastalarda daha duumlşuumlk PFS saptanması bu durumla ilişkili olabilir

Sonuccedil Bevacizumabın mKRKrsquo de endotelin aks uumlzerine

etkilerinin değerlendirildiği ilk klinik ccedilalışmadır

Yuumlksek bazal ET-1 duumlzeyleri bevacizumab tedavi yanıtını ve prognozu predikte edebileceği duumlşuumlnuumllduuml

ET-1 duumlzeylerindeki azalma ile PFS sonuccedillarının daha koumltuuml olduğu goumlruumllduuml

Ccedilalışmamızın Bevacizumab tedavisinin predikte eden bir faktoumlr olarak ET aksının değerlendirildiği gelecekte ccedilalışmalara ışık tutacağını duumlşuumlnuumlyoruz

Kaynaklar 1 Fuchs CS Marshall J Barrueco J Randomized controlled trial of irinotecan plus infusional bolus or oral

fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer updated results from the BICC-C study J ClinOncol 2008 26689

2 Giantonio BJ Catalano PJ Meropol NJ ODwyer PJ Mitchell EP Alberts SR Schwartz MA Benson AB 3rd Bevacizumab in combination with oxaliplatin fluorouracil and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200 J Clin Oncol 2007 251539-1544

3 Lievre A Samalin E Mitry E Assenat E Boyer-Gestin C Lepere C Bachet JB Portales F Vaillant JN Ychou M Rougier P Bevacizumab plus FOLFIRI or FOLFOX in chemotherapy-refractory patients with metastatic colorectal cancer a retrospective study BMC Cancer 2009 9 347

4 Ellis LM Hicklin DJ Pathways mediating resistance to vascular endothelial growth factor-targeted therapy ClinCancer Res 2008 146371ndash6375

5 Shojaei F Ferrara N Role of the microenvironment in tumor growth and in refractorinessresistance to anti-angiogenic therapies Drug Resist Updat 2008 11 219ndash230

6 Wulfing P Kersting C Tio J Fischer RJ Wulfing C Poremba C Diallo R Bocker W Kiesel L Endothelin-1- Endothelin-A- and Endothelin-B-Receptor Expression Is Correlated with Vascular Endothelial Growth Factor Expression and Angiogenesis in Breast Cancer Clin Cancer Res 2004 102393-2400

7 Spinella F Rosano L Di Castro V Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces vascular endothelial growth factor by increasing hypoxia-inducible factor 1α in ovarian cancer cells J Biol Chem 2002 27727850-27855

8 Salani D Taraboletti G Rosano L Di Castro V Borsotti P Giavazzi R Bagnato A Endothelin-1 induces an angiogenicphenotype in cultured endothelial cells and stimulates neovascularization in vivo Am J Pathol 2000 1571703-1711

9 Del Bufalo D Di Castro V Biroccio A Varmi M Salani D Rosano L Triciuoglio D Spinella F Bagnato A Endothelin-1 protects ovarian carcinoma cells against paclitaxel-induced apoptosis requirement for Akt activation Mol Pharmacol 2002 61524-532

10 Rosano L Varmi M Salani D Di Castro V Spinella F Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces tumor proteinaseactivation and invasiveness of ovarian carcinoma cells Cancer Res 2001 618340-8346

11 Girmshow Endothelin-1s and hypoxia-inducible factor in cancer Endocrine-Related Cancer 2007 14233-44 12 Wuumllfing P Tio J Kersting C Sonntag B Buerger H Wuumllfing C Euler U Boecker W Tulusan AH Kiesel L

Expression of Endothelin- A-Receptor predicts unfavourable response to neoadjuvant chemotherapy in locally advanced breast cancer Br J Cancer 2004 291434-40

13 Cooke JP Asymmetrical dimethylarginine the Uber marker Circulation 20041091813ndash1818 14 Zoccali C Bode-Boger S Mallamaci F Benedetto F Tripepi G Malatino L Cataliotti A Bellanuova I Fermo I

Frolich J Boger R Plasma concentration of asymmetrical dimethylarginine and mortality in patients with end-stage renal disease a prospective study Lancet 2001358 2113ndash2117

15 Sulicka J Surdacki A Strach M Kwater A Gryglewska B Ćwiklińska M Balwierz W Grodzicki TK Elevated asymmetric dimethylarginine in young adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia a preliminary report Dis Markers 20123369-76

16 Alacacioglu A Kebapcilar L Sari I Gokgoz Z Tarhan O Somali I Yuksel A Bozkaya G Sop G Taxane-based adjuvant chemotherapy reduces endothelin-1 and symmetric dimethylarginine levels in patients with breast cancer J BUON 2010 15572-6

17 Szuba A Chachaj A Wroacutebel T Dzietczenia J Mazur G Antonowicz-Juchniewicz J Kuliczkowski K Andrzejak R Asymmetric dimethylarginine in hematological malignancies a preliminary study Leuk Lymphoma 2008 492316-20

18 Kostourou V Robinson SP Cartwright JE Whitley GS Dimethylarginine dimethylaminohydrolase I enhances tumour growth and angiogenesis Br J Cancer 2002 Sep 987673-80

19 Zid M Drouin G Gene conversions are under purifying selection in the carcinoembryonicantigen immunoglobulin gene families of primates Genomics 2013 102301-9

20 Koprowski H Steplewski Z Michell K Colorectal carcinoma antigens detected by hybridoma antibodies Somatic Cell Genet 19795957-62

21 Amri R Bordeianou LG Sylla P Berger DL Preoperative carcinoembryonic antigen as an outcome predictor in colon cancer J Surg Oncol 2013 10814-8

22 Reiter W Stieber P Reuter C Nagel D Lau-Werner U Lamerz R Multivariate analysis of the prognostic value of CEA and CA19-9 serum levels in colorectal cancer Anticancer Res 2000205195-8

Page 18: Metastatik kolorektal kanserli Hastalarda Bevacizumab ...kanser.org/saglik/upload/5_TTOK/Metastatik_Kolorektal_Kanserli... · Metastatik kolorektal kanser (mKRK)’de 1. ve 2. basamakta

Aksın tam bloke edilmemesi aksın up-regulasyonuna veya başka intraselluler survival yolakların aktivasyonuna neden olabilir Bizim ccedilalışmamızda ET-1 duumlzeylerinde azalma olan hastalarda daha duumlşuumlk PFS saptanması bu durumla ilişkili olabilir

Sonuccedil Bevacizumabın mKRKrsquo de endotelin aks uumlzerine

etkilerinin değerlendirildiği ilk klinik ccedilalışmadır

Yuumlksek bazal ET-1 duumlzeyleri bevacizumab tedavi yanıtını ve prognozu predikte edebileceği duumlşuumlnuumllduuml

ET-1 duumlzeylerindeki azalma ile PFS sonuccedillarının daha koumltuuml olduğu goumlruumllduuml

Ccedilalışmamızın Bevacizumab tedavisinin predikte eden bir faktoumlr olarak ET aksının değerlendirildiği gelecekte ccedilalışmalara ışık tutacağını duumlşuumlnuumlyoruz

Kaynaklar 1 Fuchs CS Marshall J Barrueco J Randomized controlled trial of irinotecan plus infusional bolus or oral

fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer updated results from the BICC-C study J ClinOncol 2008 26689

2 Giantonio BJ Catalano PJ Meropol NJ ODwyer PJ Mitchell EP Alberts SR Schwartz MA Benson AB 3rd Bevacizumab in combination with oxaliplatin fluorouracil and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200 J Clin Oncol 2007 251539-1544

3 Lievre A Samalin E Mitry E Assenat E Boyer-Gestin C Lepere C Bachet JB Portales F Vaillant JN Ychou M Rougier P Bevacizumab plus FOLFIRI or FOLFOX in chemotherapy-refractory patients with metastatic colorectal cancer a retrospective study BMC Cancer 2009 9 347

4 Ellis LM Hicklin DJ Pathways mediating resistance to vascular endothelial growth factor-targeted therapy ClinCancer Res 2008 146371ndash6375

5 Shojaei F Ferrara N Role of the microenvironment in tumor growth and in refractorinessresistance to anti-angiogenic therapies Drug Resist Updat 2008 11 219ndash230

6 Wulfing P Kersting C Tio J Fischer RJ Wulfing C Poremba C Diallo R Bocker W Kiesel L Endothelin-1- Endothelin-A- and Endothelin-B-Receptor Expression Is Correlated with Vascular Endothelial Growth Factor Expression and Angiogenesis in Breast Cancer Clin Cancer Res 2004 102393-2400

7 Spinella F Rosano L Di Castro V Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces vascular endothelial growth factor by increasing hypoxia-inducible factor 1α in ovarian cancer cells J Biol Chem 2002 27727850-27855

8 Salani D Taraboletti G Rosano L Di Castro V Borsotti P Giavazzi R Bagnato A Endothelin-1 induces an angiogenicphenotype in cultured endothelial cells and stimulates neovascularization in vivo Am J Pathol 2000 1571703-1711

9 Del Bufalo D Di Castro V Biroccio A Varmi M Salani D Rosano L Triciuoglio D Spinella F Bagnato A Endothelin-1 protects ovarian carcinoma cells against paclitaxel-induced apoptosis requirement for Akt activation Mol Pharmacol 2002 61524-532

10 Rosano L Varmi M Salani D Di Castro V Spinella F Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces tumor proteinaseactivation and invasiveness of ovarian carcinoma cells Cancer Res 2001 618340-8346

11 Girmshow Endothelin-1s and hypoxia-inducible factor in cancer Endocrine-Related Cancer 2007 14233-44 12 Wuumllfing P Tio J Kersting C Sonntag B Buerger H Wuumllfing C Euler U Boecker W Tulusan AH Kiesel L

Expression of Endothelin- A-Receptor predicts unfavourable response to neoadjuvant chemotherapy in locally advanced breast cancer Br J Cancer 2004 291434-40

13 Cooke JP Asymmetrical dimethylarginine the Uber marker Circulation 20041091813ndash1818 14 Zoccali C Bode-Boger S Mallamaci F Benedetto F Tripepi G Malatino L Cataliotti A Bellanuova I Fermo I

Frolich J Boger R Plasma concentration of asymmetrical dimethylarginine and mortality in patients with end-stage renal disease a prospective study Lancet 2001358 2113ndash2117

15 Sulicka J Surdacki A Strach M Kwater A Gryglewska B Ćwiklińska M Balwierz W Grodzicki TK Elevated asymmetric dimethylarginine in young adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia a preliminary report Dis Markers 20123369-76

16 Alacacioglu A Kebapcilar L Sari I Gokgoz Z Tarhan O Somali I Yuksel A Bozkaya G Sop G Taxane-based adjuvant chemotherapy reduces endothelin-1 and symmetric dimethylarginine levels in patients with breast cancer J BUON 2010 15572-6

17 Szuba A Chachaj A Wroacutebel T Dzietczenia J Mazur G Antonowicz-Juchniewicz J Kuliczkowski K Andrzejak R Asymmetric dimethylarginine in hematological malignancies a preliminary study Leuk Lymphoma 2008 492316-20

18 Kostourou V Robinson SP Cartwright JE Whitley GS Dimethylarginine dimethylaminohydrolase I enhances tumour growth and angiogenesis Br J Cancer 2002 Sep 987673-80

19 Zid M Drouin G Gene conversions are under purifying selection in the carcinoembryonicantigen immunoglobulin gene families of primates Genomics 2013 102301-9

20 Koprowski H Steplewski Z Michell K Colorectal carcinoma antigens detected by hybridoma antibodies Somatic Cell Genet 19795957-62

21 Amri R Bordeianou LG Sylla P Berger DL Preoperative carcinoembryonic antigen as an outcome predictor in colon cancer J Surg Oncol 2013 10814-8

22 Reiter W Stieber P Reuter C Nagel D Lau-Werner U Lamerz R Multivariate analysis of the prognostic value of CEA and CA19-9 serum levels in colorectal cancer Anticancer Res 2000205195-8

Page 19: Metastatik kolorektal kanserli Hastalarda Bevacizumab ...kanser.org/saglik/upload/5_TTOK/Metastatik_Kolorektal_Kanserli... · Metastatik kolorektal kanser (mKRK)’de 1. ve 2. basamakta

Sonuccedil Bevacizumabın mKRKrsquo de endotelin aks uumlzerine

etkilerinin değerlendirildiği ilk klinik ccedilalışmadır

Yuumlksek bazal ET-1 duumlzeyleri bevacizumab tedavi yanıtını ve prognozu predikte edebileceği duumlşuumlnuumllduuml

ET-1 duumlzeylerindeki azalma ile PFS sonuccedillarının daha koumltuuml olduğu goumlruumllduuml

Ccedilalışmamızın Bevacizumab tedavisinin predikte eden bir faktoumlr olarak ET aksının değerlendirildiği gelecekte ccedilalışmalara ışık tutacağını duumlşuumlnuumlyoruz

Kaynaklar 1 Fuchs CS Marshall J Barrueco J Randomized controlled trial of irinotecan plus infusional bolus or oral

fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer updated results from the BICC-C study J ClinOncol 2008 26689

2 Giantonio BJ Catalano PJ Meropol NJ ODwyer PJ Mitchell EP Alberts SR Schwartz MA Benson AB 3rd Bevacizumab in combination with oxaliplatin fluorouracil and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200 J Clin Oncol 2007 251539-1544

3 Lievre A Samalin E Mitry E Assenat E Boyer-Gestin C Lepere C Bachet JB Portales F Vaillant JN Ychou M Rougier P Bevacizumab plus FOLFIRI or FOLFOX in chemotherapy-refractory patients with metastatic colorectal cancer a retrospective study BMC Cancer 2009 9 347

4 Ellis LM Hicklin DJ Pathways mediating resistance to vascular endothelial growth factor-targeted therapy ClinCancer Res 2008 146371ndash6375

5 Shojaei F Ferrara N Role of the microenvironment in tumor growth and in refractorinessresistance to anti-angiogenic therapies Drug Resist Updat 2008 11 219ndash230

6 Wulfing P Kersting C Tio J Fischer RJ Wulfing C Poremba C Diallo R Bocker W Kiesel L Endothelin-1- Endothelin-A- and Endothelin-B-Receptor Expression Is Correlated with Vascular Endothelial Growth Factor Expression and Angiogenesis in Breast Cancer Clin Cancer Res 2004 102393-2400

7 Spinella F Rosano L Di Castro V Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces vascular endothelial growth factor by increasing hypoxia-inducible factor 1α in ovarian cancer cells J Biol Chem 2002 27727850-27855

8 Salani D Taraboletti G Rosano L Di Castro V Borsotti P Giavazzi R Bagnato A Endothelin-1 induces an angiogenicphenotype in cultured endothelial cells and stimulates neovascularization in vivo Am J Pathol 2000 1571703-1711

9 Del Bufalo D Di Castro V Biroccio A Varmi M Salani D Rosano L Triciuoglio D Spinella F Bagnato A Endothelin-1 protects ovarian carcinoma cells against paclitaxel-induced apoptosis requirement for Akt activation Mol Pharmacol 2002 61524-532

10 Rosano L Varmi M Salani D Di Castro V Spinella F Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces tumor proteinaseactivation and invasiveness of ovarian carcinoma cells Cancer Res 2001 618340-8346

11 Girmshow Endothelin-1s and hypoxia-inducible factor in cancer Endocrine-Related Cancer 2007 14233-44 12 Wuumllfing P Tio J Kersting C Sonntag B Buerger H Wuumllfing C Euler U Boecker W Tulusan AH Kiesel L

Expression of Endothelin- A-Receptor predicts unfavourable response to neoadjuvant chemotherapy in locally advanced breast cancer Br J Cancer 2004 291434-40

13 Cooke JP Asymmetrical dimethylarginine the Uber marker Circulation 20041091813ndash1818 14 Zoccali C Bode-Boger S Mallamaci F Benedetto F Tripepi G Malatino L Cataliotti A Bellanuova I Fermo I

Frolich J Boger R Plasma concentration of asymmetrical dimethylarginine and mortality in patients with end-stage renal disease a prospective study Lancet 2001358 2113ndash2117

15 Sulicka J Surdacki A Strach M Kwater A Gryglewska B Ćwiklińska M Balwierz W Grodzicki TK Elevated asymmetric dimethylarginine in young adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia a preliminary report Dis Markers 20123369-76

16 Alacacioglu A Kebapcilar L Sari I Gokgoz Z Tarhan O Somali I Yuksel A Bozkaya G Sop G Taxane-based adjuvant chemotherapy reduces endothelin-1 and symmetric dimethylarginine levels in patients with breast cancer J BUON 2010 15572-6

17 Szuba A Chachaj A Wroacutebel T Dzietczenia J Mazur G Antonowicz-Juchniewicz J Kuliczkowski K Andrzejak R Asymmetric dimethylarginine in hematological malignancies a preliminary study Leuk Lymphoma 2008 492316-20

18 Kostourou V Robinson SP Cartwright JE Whitley GS Dimethylarginine dimethylaminohydrolase I enhances tumour growth and angiogenesis Br J Cancer 2002 Sep 987673-80

19 Zid M Drouin G Gene conversions are under purifying selection in the carcinoembryonicantigen immunoglobulin gene families of primates Genomics 2013 102301-9

20 Koprowski H Steplewski Z Michell K Colorectal carcinoma antigens detected by hybridoma antibodies Somatic Cell Genet 19795957-62

21 Amri R Bordeianou LG Sylla P Berger DL Preoperative carcinoembryonic antigen as an outcome predictor in colon cancer J Surg Oncol 2013 10814-8

22 Reiter W Stieber P Reuter C Nagel D Lau-Werner U Lamerz R Multivariate analysis of the prognostic value of CEA and CA19-9 serum levels in colorectal cancer Anticancer Res 2000205195-8

Page 20: Metastatik kolorektal kanserli Hastalarda Bevacizumab ...kanser.org/saglik/upload/5_TTOK/Metastatik_Kolorektal_Kanserli... · Metastatik kolorektal kanser (mKRK)’de 1. ve 2. basamakta

Kaynaklar 1 Fuchs CS Marshall J Barrueco J Randomized controlled trial of irinotecan plus infusional bolus or oral

fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer updated results from the BICC-C study J ClinOncol 2008 26689

2 Giantonio BJ Catalano PJ Meropol NJ ODwyer PJ Mitchell EP Alberts SR Schwartz MA Benson AB 3rd Bevacizumab in combination with oxaliplatin fluorouracil and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200 J Clin Oncol 2007 251539-1544

3 Lievre A Samalin E Mitry E Assenat E Boyer-Gestin C Lepere C Bachet JB Portales F Vaillant JN Ychou M Rougier P Bevacizumab plus FOLFIRI or FOLFOX in chemotherapy-refractory patients with metastatic colorectal cancer a retrospective study BMC Cancer 2009 9 347

4 Ellis LM Hicklin DJ Pathways mediating resistance to vascular endothelial growth factor-targeted therapy ClinCancer Res 2008 146371ndash6375

5 Shojaei F Ferrara N Role of the microenvironment in tumor growth and in refractorinessresistance to anti-angiogenic therapies Drug Resist Updat 2008 11 219ndash230

6 Wulfing P Kersting C Tio J Fischer RJ Wulfing C Poremba C Diallo R Bocker W Kiesel L Endothelin-1- Endothelin-A- and Endothelin-B-Receptor Expression Is Correlated with Vascular Endothelial Growth Factor Expression and Angiogenesis in Breast Cancer Clin Cancer Res 2004 102393-2400

7 Spinella F Rosano L Di Castro V Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces vascular endothelial growth factor by increasing hypoxia-inducible factor 1α in ovarian cancer cells J Biol Chem 2002 27727850-27855

8 Salani D Taraboletti G Rosano L Di Castro V Borsotti P Giavazzi R Bagnato A Endothelin-1 induces an angiogenicphenotype in cultured endothelial cells and stimulates neovascularization in vivo Am J Pathol 2000 1571703-1711

9 Del Bufalo D Di Castro V Biroccio A Varmi M Salani D Rosano L Triciuoglio D Spinella F Bagnato A Endothelin-1 protects ovarian carcinoma cells against paclitaxel-induced apoptosis requirement for Akt activation Mol Pharmacol 2002 61524-532

10 Rosano L Varmi M Salani D Di Castro V Spinella F Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces tumor proteinaseactivation and invasiveness of ovarian carcinoma cells Cancer Res 2001 618340-8346

11 Girmshow Endothelin-1s and hypoxia-inducible factor in cancer Endocrine-Related Cancer 2007 14233-44 12 Wuumllfing P Tio J Kersting C Sonntag B Buerger H Wuumllfing C Euler U Boecker W Tulusan AH Kiesel L

Expression of Endothelin- A-Receptor predicts unfavourable response to neoadjuvant chemotherapy in locally advanced breast cancer Br J Cancer 2004 291434-40

13 Cooke JP Asymmetrical dimethylarginine the Uber marker Circulation 20041091813ndash1818 14 Zoccali C Bode-Boger S Mallamaci F Benedetto F Tripepi G Malatino L Cataliotti A Bellanuova I Fermo I

Frolich J Boger R Plasma concentration of asymmetrical dimethylarginine and mortality in patients with end-stage renal disease a prospective study Lancet 2001358 2113ndash2117

15 Sulicka J Surdacki A Strach M Kwater A Gryglewska B Ćwiklińska M Balwierz W Grodzicki TK Elevated asymmetric dimethylarginine in young adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia a preliminary report Dis Markers 20123369-76

16 Alacacioglu A Kebapcilar L Sari I Gokgoz Z Tarhan O Somali I Yuksel A Bozkaya G Sop G Taxane-based adjuvant chemotherapy reduces endothelin-1 and symmetric dimethylarginine levels in patients with breast cancer J BUON 2010 15572-6

17 Szuba A Chachaj A Wroacutebel T Dzietczenia J Mazur G Antonowicz-Juchniewicz J Kuliczkowski K Andrzejak R Asymmetric dimethylarginine in hematological malignancies a preliminary study Leuk Lymphoma 2008 492316-20

18 Kostourou V Robinson SP Cartwright JE Whitley GS Dimethylarginine dimethylaminohydrolase I enhances tumour growth and angiogenesis Br J Cancer 2002 Sep 987673-80

19 Zid M Drouin G Gene conversions are under purifying selection in the carcinoembryonicantigen immunoglobulin gene families of primates Genomics 2013 102301-9

20 Koprowski H Steplewski Z Michell K Colorectal carcinoma antigens detected by hybridoma antibodies Somatic Cell Genet 19795957-62

21 Amri R Bordeianou LG Sylla P Berger DL Preoperative carcinoembryonic antigen as an outcome predictor in colon cancer J Surg Oncol 2013 10814-8

22 Reiter W Stieber P Reuter C Nagel D Lau-Werner U Lamerz R Multivariate analysis of the prognostic value of CEA and CA19-9 serum levels in colorectal cancer Anticancer Res 2000205195-8

Page 21: Metastatik kolorektal kanserli Hastalarda Bevacizumab ...kanser.org/saglik/upload/5_TTOK/Metastatik_Kolorektal_Kanserli... · Metastatik kolorektal kanser (mKRK)’de 1. ve 2. basamakta

11 Girmshow Endothelin-1s and hypoxia-inducible factor in cancer Endocrine-Related Cancer 2007 14233-44 12 Wuumllfing P Tio J Kersting C Sonntag B Buerger H Wuumllfing C Euler U Boecker W Tulusan AH Kiesel L

Expression of Endothelin- A-Receptor predicts unfavourable response to neoadjuvant chemotherapy in locally advanced breast cancer Br J Cancer 2004 291434-40

13 Cooke JP Asymmetrical dimethylarginine the Uber marker Circulation 20041091813ndash1818 14 Zoccali C Bode-Boger S Mallamaci F Benedetto F Tripepi G Malatino L Cataliotti A Bellanuova I Fermo I

Frolich J Boger R Plasma concentration of asymmetrical dimethylarginine and mortality in patients with end-stage renal disease a prospective study Lancet 2001358 2113ndash2117

15 Sulicka J Surdacki A Strach M Kwater A Gryglewska B Ćwiklińska M Balwierz W Grodzicki TK Elevated asymmetric dimethylarginine in young adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia a preliminary report Dis Markers 20123369-76

16 Alacacioglu A Kebapcilar L Sari I Gokgoz Z Tarhan O Somali I Yuksel A Bozkaya G Sop G Taxane-based adjuvant chemotherapy reduces endothelin-1 and symmetric dimethylarginine levels in patients with breast cancer J BUON 2010 15572-6

17 Szuba A Chachaj A Wroacutebel T Dzietczenia J Mazur G Antonowicz-Juchniewicz J Kuliczkowski K Andrzejak R Asymmetric dimethylarginine in hematological malignancies a preliminary study Leuk Lymphoma 2008 492316-20

18 Kostourou V Robinson SP Cartwright JE Whitley GS Dimethylarginine dimethylaminohydrolase I enhances tumour growth and angiogenesis Br J Cancer 2002 Sep 987673-80

19 Zid M Drouin G Gene conversions are under purifying selection in the carcinoembryonicantigen immunoglobulin gene families of primates Genomics 2013 102301-9

20 Koprowski H Steplewski Z Michell K Colorectal carcinoma antigens detected by hybridoma antibodies Somatic Cell Genet 19795957-62

21 Amri R Bordeianou LG Sylla P Berger DL Preoperative carcinoembryonic antigen as an outcome predictor in colon cancer J Surg Oncol 2013 10814-8

22 Reiter W Stieber P Reuter C Nagel D Lau-Werner U Lamerz R Multivariate analysis of the prognostic value of CEA and CA19-9 serum levels in colorectal cancer Anticancer Res 2000205195-8

Page 22: Metastatik kolorektal kanserli Hastalarda Bevacizumab ...kanser.org/saglik/upload/5_TTOK/Metastatik_Kolorektal_Kanserli... · Metastatik kolorektal kanser (mKRK)’de 1. ve 2. basamakta