Metastatik Prostat Kanserinde

TedaviDr.R.Taner Divrik

S.B.Tepecik EAH

1.Üroloji Kliniği

Tanı anında Evre

%60-75’i T1c

<%10 Metastatik

Prostatın

Hormonal Kontrolü

Androjenlerin Önemi

Prostat kanseri sıklıkla testosterona bağımlıdır

Charles B. Huggins (1941)

Androjene Bağımlı(Fizyolojik olaylar)

Prostat hücrelerinin

büyümesi,

fonksiyon görmesi

hücre proliferasyonun uyarılması için

androjenlere gereksinimi vardır.

Androjene Bağımlı(Patolojik olaylar)

Testosteron tümörijenik değildir

Tümör hücrelerinin büyümesi ve devamlılığı için şarttır

Androjen Kaynağı

~%90

%5-10

Androstenedion, dihidroepiandrosteron, dihidroepiandrosteron sülfat

TE Sentezinin Regülasyonu

Hipotalamus-Hipofiz-Gonad aksı

Hipotalamus → LHRH

Ön Hipofiz bezi → LH ve FSH

Testis (Leydig hücreleri) →TE

TE (Prostat hücresi içinde) ---5-α-Redüktaz→

5-α-DHT (androjenik uyarı 10 kat daha fazla)

Dolaşımdaki Androjenler ve Etkileri

Periferal dolaşan TE aromatize olur ve östrojene dönüşür.

Her iki hormon (dolaşımdaki androjenler) hipotalamik LH sekresyonu üzerine “negatif feedback kontrol” oluşturur.

Programlanmış Hücre Ölümü

Eğer prostat hücreleri androjenik uyarıdan yoksun bırakılırlarsa, “apopitozise” uğrarlar

ADT Tanımı

Anahtar Kelime:

Androjen Aktivitesini Baskılama

Herhangi bir tedavi androjen aktivitesini baskılayacak şekilde sonuçlanırsa ADT olarak anılır.

Kastrasyon Düzeyi

Standart kastre düzey TE < 50 ng/dL. (40 yıl önceki tanım)

Cerrahi kastrasyon sonrası ortalama değer 15 ng/dL. (Günümüzde)

Önerilen değer TE < 20 ng/dL.

ELİMİZDEKİ SİLAHLAR

Bilateral orşiektomi

Altın standart

Ucuz ve Kolay

Kastre düzeye ulaşmanın en hızlı yöntemi (genellikle 12 saatten daha kısa sürede)

Olumsuz psikolojik etki

Geri dönüşümsüz olması (IADT için)

Östrojenler-1

Etki mekanizmaları ;

-LHRH salınımının down-regülasyonu

-Androjenlerin inaktivasyonu

-Leydig hücre fonksiyonunun direkt baskılanması,

-Prostat epiteline direkt sitotoksik etki

Yüksek kardiovasküler morbidite ve mortalitesi var

Östrojenler-2

LHRH agonistlerinin birçok kötü yan etkiye sahip olması

Östrojenlerin testosteronu baskılarken kemik hasarına neden olmayışı

HRPC’de (faz II) DES %86’ya varan PSA yanıtı sağlıyor

Prostat tümörijenezi ile alakası olan yeni bir östrojen reseptörü keşvedildi.

LHRH Agonistleri-1

GnRH reseptörlerinin down-regülasyonu yoluyla LH’nın salınımını azaltır

Başlangıçta hipofizer LHRH reseptörlerini uyararak FSH ve LH salınımında geçici bir yükselmeye ve sonuç olarak da testosteron üretiminde artmaya yol açarlar (“testosteron surge” veya “flare up”)

LHRH Agonistleri-2

ilk enjeksiyondan sonraki 2-3 gün içinde başlar ilk haftasında son bulur

“Klinik flare” ile çok daha sık görülen “biyokimyasal flare” (PSA artışı) ve “asemptomatik radyolojik progresyon”birbirlerinden ayrılmalıdır

LHRH Agonistleri-3

Klinik flare için risk altındaki hastalar; high-volume,

semptomatik,

kemik hastalıklı

M1 hastaların sadece %4-10’u

Bubley GJ. Urology 2001 58 (2 suppl 1);5-9

LHRH Agonistleri-4

Eş zamanlı antiandrojen eklenmesi klinik flare insidansını azaltır, fakat olabilirliğini tamamen yok etmez

Antiandrojen 2 hafta devam edilmeli

Spinal kord kompresyonu şüphesi altında bilat orşiektomi ya da LHRH Antagonistleri tercih edilmelidir

LHRH Agonistleri-5

Testosteron seviyesi genellikle 2-4 hafta içinde kastre düzeye ulaşır

~%10’unda kastrasyon seviyesine erişilemez (%15, eğer cutoff 20 ng/dL.)

LHRH agonistleri; orşiektomi ve DES ile aynı etkinliktedir.

LHRH Agonistleri-6

Orşiektominin yol açtığı fiziki ve psikolojik rahatsızlıklara yol açmaz

Formulasyonları ne olursa olsun tüm LHRH analogları eşit etkinliktedir

LHRH Antagonistleri-1

Agonistlerin tersine, Antagonistler hipofizer bezdeki LHRH reseptörlerine hemen ve rekabetçi bir şekilde bağlanırlar

Flare fenomen olmaz

Etki LH, FSH ve TE’de hızlı düşüşdür

LHRH Antagonistleri-2

Pratik noksanlıkları klinik çalışmaları sınırlandırır

Çoğu LHRH antagonistleri ciddi ve hayatı tehdit eden histamin aracılı yan etki ile ilişkilidir (%3,7)

Mevcut depot formu yoktur

LHRH Antagonistleri-3

Abarelix

2 faz-3 çalışma (löprolid asetat ve CAB)

Flare fenomen yok

Allerjik reaksiyon eşit oranda

PSA düşüşü ve kastrasyon seviyesi aynı

Uzun dönem sonuçları henüz yok

McLeod DG. Urology. 2001 Nov;58(5):756-61

Trachtenberg J. J Urol. 2002 Apr;167(4):1670-4

LHRH Antagonistleri-4

Degarelix

Aylık subkutan formül

Faz-2 çalışma

İlk ay 240 mg, sonra 80 mg/ay

Olguların %95’inden fazlası 3.günde kastre düzeye erişti, 14.gün PSA düşüşü

Allerjik reaksiyon yok, %40 olguda ağrılı enjeksiyon

Anti-androjenler

Prostat hücre nükleusundaki reseptörlerin bağlanma alanlarında TE ve DHT ile yarışırlar, böylece apopitozisi teşvik ederken P.Ca büyümesini inhibe ederler

Steroidal ve non-steroidal (saf) olarak ikiye ayrılırlar

Steroidal Anti-androjenler

Hidroksiprogesteronun sentetik türevleridir

Periferde AR bloke etmelerine ek olarak,

Hipofizin santral inhibisyonundan dolayı Progestasyonel özellikleri vardır

Gonadotropin (LH ve FSH) salınımını inhibe ederler

Adrenal aktiviteyi baskılarlar

Steroidal Anti-androjenler

TE seviyesini düşürdüğü için,

başlıca yan etkileri;

Libido kaybı

Erektil disfonksiyon

Kardiovasküler toksisite (CPA için %4-40)

Hepatotoksisite

Jinekomasti oldukça nadirdir

Siproteron Asetat

Monoterapide kullanılması önerilmez

2X100 veya 3X100 mg olarak kullanılır.

“Hot flush”da 50 veya 100 mg/gün yeterlidir

NS Anti-androjenler

TE salınımını baskılamadığından hayat kalitesi (QoL) ve uyum konusunda kastrasyona üstünlük sağlarlar ve bu nedenle monoterapide daha çok destek görürler

Libido, total fizik performans ve kemik mineral yoğunluğunun korunduğu iddia edilmektedir

NS Anti-androjenler

Yan etkiler;

Jinekomasti %70 (Bikalutamid)

Sıcak basması

Göğüs ağrısı %68 (Bikalutamid)

Karaciğer toksisitesi

Bikalutamid

Yarı ömrü uzundur (6 gün)

50 mg/gün monoterapide kullanılmaz

150 mg/gün monoterapide kullanılır

Bikalutamid

Lokal ileri hastalıkta (M0) hedef PFS ise, yüksek doz bikalutamid kastrasyona bir alternatiftir

Özenle seçilmiş, bilgi sahibi ve düşük PSA’ya sahip M1 hastalarında da alternatif olabilir

Loblaw DA. J Clin Oncol. 2004 Jul;22(14):2927-41

Bikalutamid

Definitif tedavi sonrası riskli hastalarda Bikalutamid 150 mg metastatik hastalığa progresyonu azaltır

Lokalize P.Ca’da KULLANILMAZ

Tedavilerin

Etki

Mekanizmaları

LHRH Agonist

LHRH Antagonist

Adrenal AblasyonuKetokonazol

AR Antagonistleri

5-α Redüktazİnhibitörleri

TEDAVİ PROTOKOLLERİ

MAB vs Orşiektomi (Metaanaliz-1)

MAB vs Orşiektomi (Metaanaliz-2)

MAB’da SONUÇ

Birçok çalışmada sonuçlar çelişkilidir.

5 yıllık bir takipte, çok ufak bir sağkalım avantajı (<%5)(non-steroidal AA ile)

Lancet 2000;355:1491-8

A.A eklemek ya da eklememek kişisel tercih

Minimal Androjen Blokajı(periferal androjen blokajı)

Finasterid ve NS Anti-androjenlerin birlikte kullanımı ile ortaya çıkmıştır

Normal seviyede tutulan TE düzeyi

Kabul edilebilir bir seksüel fonksiyon

Daha iyi bir yaşam kalitesi

Bu tedaviye hala deneysel gözle bakılmalıdır.

İntermitant ADT (iADT)

Amaç;

a) Androjen-duyarlı hücrelerin varlığını sürdürmek-Androjen bağımsız klonların oluşumunu geciktirmek

b) ADT yan etkilerini minimalize etmek

c) Maksimal klinik yarar sağlamak

d) QoL iyileştirmek

e) Maliyeti azaltmak

İntermitant ADT (iADT)

İlk tedavi dönemi 6-9 aydır

Tedaviye ara vermek için

-Hormon naive M0→ PSA<4

-M+ hastada→ PSA<4

-RRP ve RT sonrası→ PSA<0,5

İntermitant ADT (iADT)

Tedaviye tekrar başlamak: (PSA’ya göre ampirik seçilir)

-Hormon naive M0→ PSA:6-15

-M+ hastada→ PSA:10-20

-RRP ve RT sonrası→ PSA:3-6 arası

İntermitant ADT (iADT)

Klinik gidişin göstergeleri

İlk PSA düzeyi

ADT sonrası PSA düzeyi

Tedavisiz dönem

İntermitant ADT (iADT)

Progresyon zamanına etkisi yok

Sağkalıma etkisi yok

Yan etki daha az

Laboratuardan çıktı, klinikte deneniyor

ERKEN veya GEÇ

TEDAVİ

Lokal ileri /Asemptomatik M1 hastalıkta

MRC çalışması;934 olgu (M0:500, M1:261, Mx:173)

M0 hastada belirgin sağkalım avantajı varken 10 yılda eşitleniyor.

Geç tedavi alanlarda hastalıktan ölüm ve hastalığın progresyonu daha fazla

HASTAYA GÖRE KARAR VERİNMRC Br J Urol 1997;79:235-242

MRC Genel Sağkalım

10 yıldan sonra eşit

MRC Hastalığa Özgü Sağkalım

Erken / Geç tedavi

4 randomize kontrollü çalışma

2167 olgu

OS 10 yıldan sonra erken tedavi lehine (%5,5)

CSS fark yok (%58 vs %49)

PFS erken tedavi lehine

Erken / Geç tedavi

Editör yorumu: Gruplar homojen değil

Tedavinin yan etkileri ve maliyet göz önüne alınmalı

PSA devrinin çalışmaları yapılmalı

Erken tedavi ile hastalığa bağlı komplikasyonlar azalır

Erken / Geç tedavi

Semptomatik M1’de erken tedavi (Tartışmasız)

EAU 2011

RRP sonrası N+ HASTAErken / Geç

Tedavi

ECOG 3886

ECOG çalışması (11,9 yıllık takipte);

Genel sağkalım erken tedavide daha iyi (HR:1,84)Erken tedavide hastalıktan ölüm %15 (HR:4,09)Geç tedavide hastalıktan ölüm %49PFS daha iyi (HR:3,42)

RRP sonrası N+ → ERKEN TEDAVİMessing EM. Lancet Oncol 2006;7:472-479

Messing EM. N Engl J Med. 1999;341:1781-8

N+ hastada erken / geç tedavi

N+ hastada erken / geç tedavi

ECOG Çalışmasına Eleştiri

Hasta sayısı az (220 » 98)

Klinik progresyonda tedavi başlanmış.

PSA progresyonunda başlansa idi sonuç değişir miydi?

Nature Clinical Practice Urology 2007;4:1 20-21

OS fark yok DSS fark yok

ÖZET-1

1-İleri evre P.Ca’da ADT

progresyonu geciktirir

istenmeyen potansiyel komplikasyonları engeller

semptomları etkili şekilde hafifletir

fakat sağkalımı uzatmaz

ÖZET-2

2-İleri evre P.Ca’da Orşiektomi = LHRH = DES

3-NS A.A Monoterapisi (Bikalutamid) Lokal ileri hastalığı olanlarda kastrasyon kadar etkili bir alternatiftir

ÖZET-3

4-İleri evre P.Ca’da MAB Genel sağkalımda ufak bir avantaj sağlar Yan etkileri arttırır Hayat kalitesini kötüleştirir Maliyeti yükseltir

5-Aralıklı tedavi hızla yol almaktadır

ÖZET-4

6-İleri evre P.Ca’da erken ADT hastalık ilerlemesini ve ilerlemeye bağlı komplikasyon oranlarını belirgin

derecede azaltır

7-Özellikle metastatik hastalığa bağlı semptomlar ortaya çıkınca bilateral orşiektomi ADT’nin en uygun tedavi şeklidir

8-Tedavide maliyet ve yaşam kalitesi düşünülmelidir