Upload
others
View
9
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Metotrexát tabletta vagy injekció?
Beviteli formák és hatékonyság
Dr. Vereckei Edit Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet, Budapest
„Haladás a reumatológia, immunológia és osteológia területén 2012‐14”2015. április 16‐17.
Nemzetközi ajánlás a MTX alkalmazására (A 3 E megközelítés ‐ Evidence, Expertise, Exchange alapján)1. Előszűrés: alkohol, iskolázottság, GOT‐GPT, albumin, vérkép, kreatinin, mellkas rtg kötelező; HIV,
Hep. B‐C, vércukor, lipid profil, terhességi teszt: ajánlott2. Per os 10‐15 mg/hét, 5 mg/hét emelés 2‐4 hetente 20‐30 mg/hét adagig ‐ hatástalanság vagy
intolerancia esetén parenteralis adás3. 5 mg/hét folsav kiegészítés ajánlott4. GOT‐GPT, kreatinin és vérkép az adagnövelés alatt 4‐6 hetente, stabil adag mellett 1‐3 havonta;
rizikófaktorokat minden viziten kérdezni kell5. Ha GOT‐GPT 3xN/magasabb, szüneteltetés, normalizálódás után kisebb adag. Ha tartósan 3xN
érték felett marad az abbahagyás után is, máj‐kivizsgálás szükséges6. MTX tartósan adható7. DMARD‐naív betegekben MTX monoterápia javasolt. Hatásosság hiányában MTX‐ot tartalmazó
kombináció szóba jön8. MTX adása javasolt szteroid‐csökkentés céljából ‐ GCA‐PMR, SLE, JIA, dermatomyositis esetén is9. Ortopéd műtétek előtt és után is adható a MTX, tartós abbahagyás nem indokolt10. A MTX szedését a tervezett fogantatás előtt 3 hónappal férfinak és nőnek egyaránt abba kell
hagynia, terhesség és szoptatás alatt nem adható.
Visser K, et al.Multinational evidence‐based recommendations for the use of methotrexate in rheumatic disorders with a focus on rheumatoid arthritis: integrating systematic literature research and expert opinion of a broad international panel of rheumatologists in the 3E Initiative. Ann Rheum
Dis. 2009;68(7):1086‐93. Visser K, van der Heijde D. Optimal dosage and route of administration of methotrexate in rheumatoid arthritis: a systematic review of the literature. Ann
Rheum Dis. 2009;68(7):1094-9.
EULAR ajánlás ‐ RA ‐ 2010
1. RA diagnózis = szintetikus DMARD indítása (korán!)2. Cél: remisszió/alacsony aktivitás –1‐3 havonta monitorozás3. Aktív RA : első kezelés –MTX4. MTX ellenjavallt/intolerancia –egyéb DMARD: LEF, SSZ5. DMARD‐naív beteg: GC‐tól függetlenül inkább szintetikus
DMARD‐monoterápia a kombinációval szemben6. DMARD‐mono/DMARD‐kombináció mellett GC előnyös, de kezdeti,
rövidtávú legyen7. Első DMARD stratégia nem elég →biol. th. megfontolása8. Elégtelen MTX/egyéb DMARD válasz (+/‐GC) →biol. th. (TNF‐gátló)
Megállapításaik: felnőtt rheumatoid arthritises betegekben a szájon át adott methotrexate biológiai hasznosulásakisebb mértékű (kb. 70 %), mint parenterális bevitel (subcutan, intravénás és intramuscularis) esetén (közel100%). Perorális adag növelésével nem nő a szérumkoncentráció. Ok: a methotrexate felszívódásábanbekövetkező telítődés.
van Roon EN, van de Laar MA.Methotrexate bioavailability.Clin Exp Rheumatol. 2010 ;28(5 Suppl 61):S27‐32.
Inoue, et al.:Molecular basis for pharmacokinetics and pharmacodynamics of methotrexate in rheumatoid arthritis therapy. Drug Metab Pharmacokinet 2014;29(1):12‐9.
A methotrexate hatásosságának fokozásaParenterális bevitelA methotrexate különböző beviteli módjainak farmakokinetikáját összehasonlító vizsgálatok.
Van Roon és van Laar hét farmakokinetikai vizsgálatot elemzett a meta-analízisében.
Az orális MTX gastrointestinalis mellékhatásaitovább korlátozzák az optimális
biohasznosulását
Rheumatoid arthritisben orális metotrexát kezelés indítása javasolt, de hatástalansága, vagy a szerrel szemben kialakult intolerancia ( pl.GI mellékhatások, nausea, hányás) esetén célszerű parenteralis MTX adagolásra váltani, mivel a parenteralis adagolás szignifikánsabb hatékonyabb az orális kezeléssel szemben.Goodman és mtsai 420 közleményt áttekintő review 2014.dec.
Goodman SM, et al.:Outcomes relatedto methotrexate dose and route of administration inpatients with rheumatoid arthritis: a systematicliterature review. Clin Exp Rheumatol. 2014 Dec 23.
Bharadway et al.:Use of parenteralis methotrexatesignificantly reduce the need for biolocal therapy. Rheumatology ( oxford).2008 Feb;47(2):222
Oralis MTX adagolás esetén >15mg/ hét dózis esetén a gastrointestinalis felszívódás limitálja
a gyógyszer biohasznosulását
MTX adherencia monitorozása
1. vörösvértest térfogat (MCV) követése, folsav depléció, megaloblastos vérképzés( Weinblatt ME, Fraser P: Elevated mean corposcular volume as a predictor of hematologic toxicity due to methotrexate therapy. Arthritis Rheum1989;32:1592‐6.)
2. MTX polyglutamátok ( MTXPG) meghatározása HPLC (HighPerformance Liquid Chromatography) módszerrel
Nat Clin Pract Oncol 2007
Metotrexát metabolizációja
Metotrexát metabolizációja
L. Lennard, Br J Clin Pharmacol 1999, 47, 131‐143.
A HPLC gyors, pontos, szenzitív módszera vörösvértestek MTXPGkoncentrációjának meghatározására
47 MTX naiv RA‐s betegbeválasztásaOralis MTX‐tal való dózis eszkaláció
Orális MTX‐ról subcutanra váltás
MTX polyglutamat steady stateállapot 7 héttel a terápia megkezdéseután alakul ki.Az oralis MTX‐ról sc. adásra váltás növeli a MTXPG koncentrációt, ezen belül a hosszú és nagyobb hosszú láncú MTXPG arányát.
Biológiai terápia/parenterális metotrexát
Antidrug antibodies (ADA)Az antitest típusú biológiai szerek ellen termelődő antitestek
mennyiségét a MTX csökkenti
Metotrexát a dózis függvényében csökkenti az adalimumab elleni antitestek kialakulását
Összefoglalás
• Biohasznosulás és adherencia a MTX hatékonyságának két fontos meghatározója.
• Az adherencia mérés legkorszerűbb módja a vvt. MTXPG tartalom meghatározása.
• MTXPG koncentráció korrelál a betegségaktivitással.• Peroralis MTX terápia esetében 15mg/hét feletti dózis, vagy
gastrointestinalis mellékhatás esetén parenteralis MTX‐ra váltás javasolt.• A parenteralis MTX nagyobb biológiai hasznosulása révén kedvezőbb betegség
kimenetelt biztosít.• A biológiai DMARD‐ok hatásosságát a per oralis vagy parenteralis MTX kezelés
bizonyítottan fokozza, ebben a MTX‐nak a neutralizáló/ nem neutralizáló antitest termelést csökkentő hatása is jelentős szerepet játszhat.
Dihydrofolatereductasedomain
NADPH
Köszönöm a figyelmet!