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Michael Rieth Pharmazeutische Mikrobiologie - · PDF fileMichael Rieth Pharmazeutische Mikrobiologie Qualitätssicherung, Monitoring, Betriebshygiene Zweite, aktualisierte und ergänzte

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  • Michael Rieth

    Pharmazeutische Mikrobiologie Qualittssicherung, Monitoring, Betriebshygiene

    Zweite, aktualisierte und ergnzte Auflage

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  • Michael Rieth

    PharmazeutischeMikrobiologie

  • Michael Rieth

    Pharmazeutische Mikrobiologie

    Qualittssicherung, Monitoring, Betriebshygiene

    2., aktualisierte und ergnzte Auflage

  • Autor

    Michael RiethMerck KGaALS-QRB Biological MaterialsFrankfurter Str. 25064293 DarmstadtDeutschland

    TitelbildVeronika Emendrfer/VEROwww.veronika-emendoerfer.de

    2. Auflage 2017

    Alle Bcher von Wiley-VCH werden sorgfltigerarbeitet. Dennoch bernehmen Autoren,Herausgeber und Verlag in keinem Fall,einschlielich des vorliegenden Werkes, fr dieRichtigkeit von Angaben, Hinweisen undRatschlgen sowie fr eventuelle Druckfehlerirgendeine Haftung.

    Bibliografische Information derDeutschen NationalbibliothekDie Deutsche Nationalbibliothek verzeichnetdiese Publikation in der Deutschen Nationalbi-bliografie; detaillierte bibliografische Daten sindim Internet ber http://dnb.d-nb.de abrufbar.

    2017WILEY-VCHVerlagGmbH&Co. KGaA,Boschstr. 12, 69469 Weinheim, Germany

    Alle Rechte, insbesondere die der berset-zung in andere Sprachen, vorbehalten. KeinTeil dieses Buches darf ohne schriftliche Ge-nehmigung des Verlages in irgendeiner Form durch Photokopie, Mikroverfilmung oderirgendein anderes Verfahren reproduziertoder in eine vonMaschinen, insbesondere vonDatenverarbeitungsmaschinen, verwendbareSprache bertragen oder bersetzt werden.Die Wiedergabe von Warenbezeichnungen,Handelsnamen oder sonstigen Kennzeichen indiesem Buch berechtigt nicht zu der Annahme,dass diese von jedermann frei benutzt werdendrfen. Vielmehr kann es sich auch dann umeingetragene Warenzeichen oder sonstige ge-setzlich geschtzte Kennzeichen handeln, wennsie nicht eigens als solche markiert sind.

    Umschlaggestaltung AdamDesign,Weinheim,DeutschlandSatz le-tex publishing services GmbH, Leipzig,Deutschland

    Print ISBN 978-3-527-34335-5ePDF ISBN 978-3-527-81052-9ePub ISBN 978-3-527-81050-5Mobi ISBN 978-3-527-81051-2oBook ISBN 978-3-527-81049-9

    Gedruckt auf surefreiem Papier.

  • V

    Qualitt ist kein Zufall; sie ist immer das Ergebnis angestrengten Denkens.

    John Ruskin (18191900), englischer Philosoph und Schriftsteller

  • VII

    Inhaltsverzeichnis

    Vorwort zur zweiten Auflage XIII

    Vorwort zur ersten Auflage XV

    Abkrzungen XVII

    1 Einfhrung in die Mikrobiologie 11.1 Historisches 21.2 Bedeutung 31.3 Mikroorganismengruppen 41.4 Die Bakterienzelle 111.4.1 Bakterienmorphologie 121.4.2 Bakterienphysiologie 131.5 Taxonomie der Mikroorganismen 181.5.1 Klassifikation 181.5.2 Nomenklatur 231.6 Medizinische Mikrobiologie 231.6.1 Infektionsrouten 23

    Literatur 27

    2 Rahmenbedingungen fr den Betrieb mikrobiologischerLaboratorien 31

    2.1 Gesetze und technische Regelwerke 312.2 Medizinische Betreuung der Mitarbeiter 362.3 Betriebsbeschreibung fr mikrobiologische Laboratorien 392.4 Einrichtung mikrobiologischer Laboratorien 412.4.1 Bentigte Gerte/Ausrstung 412.5 Nhrmedien 432.5.1 Flssige Nhrmedien (Bouillons) 432.5.2 Feste Nhrbden 442.5.3 Selektive Nhrmedien 472.5.4 Nhrmedien mit chromogenen Substraten 472.6 Rezepturen 52

  • VIII Inhaltsverzeichnis

    2.6.1 Eigene Herstellung 782.6.2 Einkauf 78

    Literatur 79

    3 Kalibrierung und Qualifizierung der Gerte 813.1 Waage 843.2 pH-Meter 853.3 Kolbenhubpipetten 853.4 Stoppuhr 853.5 Gerte zur Erreichung bestimmter Temperaturen 863.5.1 Thermometer 863.5.2 Brutschrank 873.5.3 Khlschrank/Khltruhe 893.5.4 Heiluftsterilisator 893.5.5 Autoklav 903.6 Clean Bench 913.7 Air Sampler 923.8 Partikelzhler 933.9 Messgert zur Bestimmung der Wasseraktivitt 963.10 Fotometer/Reader 973.11 Tube Reader fr Endotoxinbestimmungen 973.12 Fluoreszenzreader fr Endotoxinbestimmungen 99

    Literatur 99

    4 Stammhaltung 1014.1 Bezug 1014.2 Versand 1054.3 Lagerung 1064.4 Kultivierung 106

    Literatur 108

    5 Betriebshygiene 1095.1 Hygiene 1095.1.1 Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung (AMWHV) 1105.1.2 Was ist das Ziel der Betriebshygiene? 1115.1.3 Personalhygiene 1115.1.4 Aufnahme eines Hygienekatasters 1115.2 Mikrobiologische Grundlagen zur Hygiene 1125.2.1 Kontaminationsquellen whrend der Herstellung 1135.2.2 Einflussfaktoren der mikrobiellen Reinheit 1155.3 Hygienemanahmen 1155.4 Sterilisation, Desinfektion und aseptische Herstellung 1275.4.1 Sterilisation 1275.4.2 Desinfektion 1285.4.3 Asepsis 134

  • IXInhaltsverzeichnis

    5.4.4 Entwesung 1355.4.5 Pasteurisierung 1355.4.6 Konservierung 1355.5 Hygieneplan fr mikrobiologische Laboratorien 1355.6 Schdlingsbekmpfung (Pest Control) 1385.7 Hygienebeauftragte 1415.8 Durchfhrung von Hygieneschulungen 141

    Literatur 145

    6 Umgebungsmonitoring 1476.1 Methoden 1476.1.1 Prfung der Raumluft 1486.1.2 Prfung von Oberflchen 1496.1.3 Prfung der Mitarbeiter 1506.2 Mikrobiologisches Monitoring im Sterilittstest-Isolator 1526.2.1 Beispiel fr einen Isolator 1536.3 Physikalisches Monitoring in der Sterilproduktion 1566.4 Physikalischer Betrieb 1596.5 Auswertung der Mikroorganismen 1616.6 Register der Mikroorganismen 1626.6.1 Gram(+)-Bakterien 1626.6.2 Gram()-Bakterien 1666.6.3 Partiell surefeste Stbchen 1716.6.4 Hefen 1716.6.5 Pilze 172

    Literatur 173

    7 Qualittskontrolle 1757.1 Arzneibuchmethoden (Compendial Methods) 1757.1.1 Bestimmung von TAMC/TYMC und von spezifizierten

    Mikroorganismen 1777.1.2 Prfung auf Sterilitt 1807.1.3 Nachweis von fiebererzeugenden Substanzen 1827.1.4 Prfung auf ausreichende Konservierung 2057.1.5 Bestimmung von Antibiotikaaktivitten 2107.1.6 Bestimmung von Mykoplasmen 2117.1.7 Prfung auf Mykobakterien 2147.1.8 Auswertung von Bioindikatoren 2157.2 Nichtarzneibuchmethoden (Non-compendial Methods) 2187.2.1 Bestimmung von Vitaminkonzentrationen 2187.2.2 Bestimmung von 1,3--d-Glucanen 2247.2.3 Prfung von Packmitteln 2267.2.4 Nachweis probiotischer Bakterien 2297.2.5 Mikroskopische Zellgrenmessung 231

  • X Inhaltsverzeichnis

    7.2.6 Bioburden-Bestimmung von Reinigungs- undDesinfektionsmitteln 232

    7.2.7 Inokulationsversuche 2337.3 Tests unter Verwendung von Tiermodellen 2357.3.1 Kaninchen: Prfung auf Pyrogene Ph. Eur. 2.6.8 2367.3.2 Ratte: Allen-Doisy-Test 2377.3.3 Maus (Mus musculus): Prfung auf anomale

    Toxizitt Ph. Eur. 2.6.9 2387.3.4 Meerschweinchen (Cavia aperea): Prfung auf

    Histamin Ph. Eur. 2.6.10 2387.4 Zellkulturmethoden 2397.4.1 Betriebsbeschreibung eines Zellkulturlabors 2407.4.2 Passagierung von Zellen 2427.4.3 Bestimmung der Gesamtzellzahl und der Lebendzellzahl in der

    Zhlkammer 2437.5 Validierung der Arzneibuchmethoden 2447.5.1 Prfung auf Sterilitt 2447.5.2 Prfung auf TAMC/TYMC und spezifizierte Mikroorganismen 2477.5.3 Prfung auf Endotoxine 2567.5.4 Bestimmung von Antibiotikakonzentrationen 268

    Literatur 274

    8 Prozessvalidierungen 2778.1 Nhrmedienabfllung (Media Fill) 2788.1.1 Media Fill Fail 2838.1.2 Neue Entwicklungen bei denMedia-fill-Bouillons 2848.2 Entpyrogenisierung 2858.2.1 Entpyrogenisierungstunnel 2878.3 Validierung der Sterilisation mit trockener Hitze 2888.4 Validierung der Sterilisation mittels feuchter Hitze (Autoklav) 2908.5 Validierung der Sterilfiltration 2918.5.1 Validierung des Filtertyps 2928.5.2 Validierung des Filtrationssystems 2928.5.3 Integrittsprfung von Membranfiltern 2938.6 Container-Closure-Integrity-Test 2948.7 Reinigungsvalidierung 2988.7.1 Mikrobiologische Methoden in der Reinigungsvalidierung 300

    Literatur 301

    9 Mikrobiologische Untersuchung von Wasser 3039.1 Probennahme 3059.2 Probentransport 3069.3 Verwendung der verschiedenenWasserqualitten 3119.4 Gereinigtes Wasser (Aqua purificata, AP) 3119.5 HochgereinigtesWasser (HPW) 312

  • XIInhaltsverzeichnis

    9.6 Wasser fr Injektionszwecke (WfI) 3139.6.1 Rouging/Blacking 3139.7 Wasser zum Verdnnen konzentrierter Hmodialyselsungen 3149.8 Wasser zur Herstellung von Extrakten 3149.9 Trinkwasser 3169.10 Legionellen 318

    Literatur 321

    10 Mikrobiologische Schnellmethoden (Rapid MicrobiologicalMethods) 323

    10.1 Bestimmung ber den ATP-Gehalt 32410.2 Bestimmung ber den Einbau von Fluoreszenzmarkern 32710.2.1 Scan RDI (AES-Chemunex-bioMerieux) 32710.2.2 MilliflexQuantum (Merck) 32810.3 Durchflusszytometrie 329

    Literatur 331

    11 Automation im mikrobiologischen Labor 33311.1 Frbeautomaten 33311.2 Gerte zur Zhlung der Kolonien (KBE) 33411.3 Nhrmedienabfllautomat 33411.4 Automation des Endotoxintests 335

    Literatur 335

    12 Qualittssicherung 33712.1 Aufbau eines SOP-Systems 33712.2 Schulungen 33912.3 Audits und Inspektionen 34012.3.1 Verhalten bei Audits 34112.3.2 Selbstinspektionen 34212.3.3 Behrden-Audits 34312.3.4 Kunden-Audits 34412.3.5 Lieferanten-Audits 34412.3.6 Weitere Audits 34412.4 Vorgehensweise bei OOS- und OOE-Ergebnissen 34612.4.1 Prfung auf Endotoxine 34912.4.2 Prfung auf TAMC und TYMC 35012.4.3 Prfung auf Sterilitt 35112.4.4 Prfung auf Pyrogene 352

    Literatur 353

    13 Identifizierung von Mikroorganismen 35513.1 Wachstumskurve 35513.2 Generationszeit 35613.3 Herstellung von Reinkulturen 356

  • XII Inhaltsverzeichnis

    13.4 Sensorische und makroskopischeMerkmale 35713.5 Mikroskopische Untersuchung 35713.5.1 Mikroskope 35713.5.2 Mikroskopische Prparate 36013.6 Frbungen 36113.6.1 Farblsungen 36213.7 Prinzip der bunten Reihe 36413.8 Immunologische Verfahren 36613.9 PCR 36713.10 Gaschromatografie (FAME) 36813.11 FT-IR-Spektroskopie 36813.12 MALDI-TOF 369

    Literatur 370

    14 Reinigung, Sterilisation, Dekontamination und Entsorgung 37114.1 Reinigung 37114.2 Sterilisation 37214.2.1 Trockene Hitze (Heiluftsterilisator) 37214.2.2 Feuchte Hitze (Autoklav) 37214.2.3 Strahlung 37214.2.4 Gase 37314.2.5 Kinetik der Keimttung 37314.2.6 Bowie-Dick-

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