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MICI : Maladies Inflammatoires Chroniques de l ’IntestinManifestations cliniques et traitements
* Introduction
Définition MICI ( RCUH ) ( MC )
* Manifestations extra-digestives
Manifestations articulaires - RCUH - 174 cas
* MICI - Expérience régionale -
Expérience C.H Béziers : 1996 - 2000 - 110 cas
* Traitement des MICI
* Utilisation des anticorps anti TNF α
Infliximab - Rémicade
MICI : Maladies Inflammatoires Chroniques de l ’IntestinManifestations cliniques et traitements
* Introduction
Définition MICI ( RCUH ) ( MC )
* Manifestations extra-digestives
Manifestations articulaires - RCUH - 174 cas
* MICI - Expérience régionale
Expérience C.H Béziers : 1996 - 2000 - 110 cas
* Traitement des MICI
* Utilisation des anticorps anti TNF α
Infliximab - Rémicade
MALADIE INFLAMMATOIRE CHRONIQUE DE L ’INTESTIN ( MICI )
- Ensemble de lésions élémentaires :
- Cliniques
- Biologiques
- Histologiques
- Stratégie du score :
- Maladie de Crohn
- Recto colite ulcéro hémorragique ( RCUH )
- Colites indéterminées
Bases multifactorielles des MICIElson -¨Proceeding - 1998
Facteurs immunologiques
Facteurs
génétiques
Facteurs
environnementaux
Inflammation non spécifique
Lésions tissulaires
Réparation tissulaire
SCHEMA GENERAL DE LA PHYSIOPATHOLOGIE DES MICI
- Tabac - Bactérien Génétique
- Alimentation - Viral
- Stress - Flore intestinale
Activation anormale du système
immunitaire intestinal ( cytokines )
Immuno-supresseurs
Anti-corps anti TNF α
Corticoïdes Inflammation intestinale chronique
Salicylés
Lésions des Signesmuqueuses cliniques
DIAGNOSTICS DIFFERENTIELS DES MICI.
• Vascularite . BEHCET . P.A.N
• Colite microscopique. Colites collagènes
• Bactérie Yersinia - Campylobacter - Salmonelle
• Colite post-antibiotique KLEBSIELLA - CLOSTRIDIUM
• Parasite - Amibe
• Virus - HERPES - CMV ( HIV)
• Colite et lésions gréliques ischémiques et radiques
• Lésions médicamenteuse AINS - METHOTREXATE - Colon et grèle
• Colite toxique . Cocaïne
DIAGNOSTIC MORPHOLOGIQUE DES MICI2 cadres de référence
RCUH MC
Topographie
Rectum / ColonAval AmontContinuesMonomorphesSuperficielles
Oesophage AnusPluri-segmentairesDiscontinuesPolymorphes asymétriquesProfondes transmurales
Lésions
élémentaires
Congestion + + Hémorragie Glaire, pusFragilitéUlcérationsPseudopolypes
Ulcérations aphtoïdes superficielles creusantesSténoses
PRINCIPAUX CARACTERES DIFFERENTIELS DE LA MALADIE DE CROHN ET DE LA RECTO-COLITE ULCERO HEMORRAGIQUE - I
(MORSON)
RCUH MC
Localisation des lésions Continues Discontinues
Rectum toujours atteint 50% Rectum
normal
Sténoses fibreuses Non Oui
Fistule Jamais spontanée 10%
Inflammation séreuse Absente Habituelle
Lésions anales Moins de 5% 75 %
Inflammation Muqueuse, sous-muqueuse Transmurale
PRINCIPAUX CARACTERES DIFFERENTIELS DE LA MALADIE DE CROHN ET DE LA RECTO-COLITE ULCERO HEMORRAGIQUE - II
(MORSON)
RCUH MC
Epaisseur sous muqueuse Normale ou Normale ou
Mucosécrétion Très altérée Peu altérée
Lymphangiectasie Non Oui
Hyperplasie neuronale Non Oui
Granulome épithéloïde Non Oui à 60 %
Hyperplasie lymphoïde Focale Diffuse
SCORE SDEC - Système Diagnostic des Entérocolites Chroniques ( MICI)
20
Score
MC
9
7
7 9 Score RCUH 20
BERNADES - Gastoenterol Clin Biol - 1978
INDICE DE BESTCrohn ’s Disease Activity Index ( CDAI )
Nombre de selles - Douleurs abdominales - Bien-être
Manifestations extra-digestives
Traitement anti-diarrheïque
Masse abdominale
Hématocrite
Poids CDAI < 150 MC Inactive CDAI < 150 MC Inactive CDAI > 150 MC active CDAI > 150 MC active CDAI > 450 MC active sévèreCDAI > 450 MC active sévère
VARIANTES EPIDEMIOLOGIQUES DES MICI EN EUROPE -
RCUH et MC
• Diminution des fréquences MICI du Nord au Sud
• Augmentation de l ’incidence des M.C
• Accroissement des MC chez les jeunes
• M.C : apparition précoce des lésions gréliques et plus tardive
pour les lésions coliques
• M.C : augmentation des lésions coliques droites
FREQENCE DES MICI DANS LES DIFFERENTS PAYS D ’EUROPE
SHIVANANDA - Gut - 1996
Fréquence / 100.000habitants
Facteurs diminuant le risque de RCUH
RisquesRisques
- Appendicectomie- Appendicectomie 3 fois plus faible - P < 0.0013 fois plus faible - P < 0.001
- Résidence :- Résidence : VilleVille 2 fois plus faible - P < 0.012 fois plus faible - P < 0.01
- Tabac , Nicotine- Tabac , Nicotine Protection ? - P : N.SProtection ? - P : N.S
UZAN - Gastroenterol Clin Biol - 2001UZAN - Gastroenterol Clin Biol - 2001
LOCALISATION M.C SUIVANT L ’AGE
010
2030
4050
607080
90100
EGD I. Grèle Colon
< 20 ans20-39 ans> 40ans
MC - Gravité des formes familiales Résections plus précoces que dans les formes sporadiques
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
3 ANS 9 ANS
Résection/ FormessporadiquesRésection/ Formesfamiliales
Corbonnel and Coll - Gastroenterology - 1996Corbonnel and Coll - Gastroenterology - 1996
Formes familiales : 152 casFormes familiales : 152 cas Formes sporadiques : 1164 casFormes sporadiques : 1164 cas
Immuno-suppresseurs : même précocitéImmuno-suppresseurs : même précocité
Maladie de Crohn.
Facteurs prédictifs de la récidive de RCUH après une poussée . ( 74 cas )
* Risque de récidive à 12 mois :
80 % chez les femmes - 25% chez les hommes
* Risque de récidive suivant l ’âge à 12 mois :
< 30 ans : 75 % - > 50 ans : 25 %
* Risque de récidive à 12 mois - Biopsie rectale :
Infiltration plasmocytaire: si présence : 80% de récidive
si absence : 25% de récidive
BITTON - Gastroenterology - 2001
MICI - MALADIE PRE-CANCEREUSE - CANCER COLO-RECTAL RIBEIRO - Ann. Surg. - 1996
• RCUH
Extension et durée d ’évolution - 0.5 à 1 % / an
Tumeurs multiples : 12 %
• MC
Risque faible
Ancienneté - Etendue -résistance aux traitements
Risque possible : grêle - estomac
• IMMUNO- SUPRESSEURS
Pas d ’augmentation du risque de cancer
MICI : Maladies Inflammatoires Chroniques de l ’IntestinManifestations cliniques et traitements
* Introduction
Définition MICI ( RCUH ) ( MC )
* Manifestations extradigestives
Manifestations articulaires - RCUH - 174 cas
* MICI - Expérience régionale
Expérience C.H Béziers : 1996 - 2000 - 110 cas
* Traitement des MICI
* Utilisation des anticorps anti TNF α
Infliximab - Rémicade
MANIFESTATIONS EXTRA-INTESTINALES DES MICI
- Associe aux manifestations digestives :
- Erythème noueux - Aphtes - Nécrose cutanée
- Lésions oculaires - Atteintes articulaires
- Associe à la malabsorption - atteinte du grêle
- Lithiase rénale oxalique
- Ostéomalacie - Ostéonécrose
- Divers :
- Cholangite sclérosante
- Manifestations respiratoires - Bronchiolite
MANIFESTATIONS ARTICULAIRES DE LA RCUH
174 malades174 malades 107 ( 61 % ) sans trouble articulaire107 ( 61 % ) sans trouble articulaire
67 67 ( 39 % ) avec troubles articulaires ( 39 % ) avec troubles articulaires
28 ( 16 % )28 ( 16 % ) 25 ( 14 % ) 25 ( 14 % ) 14 ( 9 % ) 14 ( 9 % )
Périphérique Périphérique AxialeAxiale Mixte Mixte
Gislon - coll Gastroenterol Clin Biol - 1986Gislon - coll Gastroenterol Clin Biol - 1986
CARACTERES DES ATTEINTES ARTICULAIRES
Atteinte périphérique : Arthrite aiguë, douloureuse, chaude
- 93 % polyarticulaire - 65 % bilatérale - 50 % genou - coude
Atteinte sacro-iliaque : Douleur non constante - Radio
- Stade I : Condensation mineure berge 20 %
- Stade II : Discrète ulcération berge 25 %
- Stade III : Condensation importante 50 %
- Stade IV : Disparition interligne 5 %
Spondylarthrite ankylosante - Très rare - 2 %
MANIFESTATIONS ARTICULAIRESET POUSSEES AIGUES DE RCHU
Lors des poussées aigues
- 91 % : formes périphériques
- Le plus souvent / femmes
- Très souvent dès la première poussée
- 18 % : formes axiales
- 85 % : formes mixtes
En absence de poussées aigues
- 82 % : formes axiales
- 6 % : manifestations périphériques
ATTEINTES ARTICULAIRES LORS DES MICICONCLUSIONS
- Atteinte périphérique: - pousées aiguës-
- ne concerne ni les formes les plus graves ni les plus étendues
- Atteinte axiale
- Souvent isolée . Plus jeune . Précède les troubles intestinaux
- Forme plus grave et plus précoce - Manifestations mixtes
- Colectomie totale lors de la RCUH
- Anastomose iléo-anale : guérison arthrite périphérique ( 8 cas / 8 )
- Anastomose iléo-rectale : guérison arthrite périphérique ( 2 cas / 4 )
- Pas de modification des formes axiales ( 3 cas / 3)
MICI : Maladies Inflammatoires Chroniques de l ’IntestinManifestations cliniques et traitements
* Introduction
Définition MICI ( RCUH ) ( MC )
* Manifestations extradigestives
Manifestations articulaires - RCUH - 174 cas
* MICI - Expérience régionale
Expérience C.H Béziers : 1996 - 2000 - 110 cas
* Traitement des MICI
* Utilisation des anticorps anti TNF α
Infliximab - Rémicade
Enquête MICI - HéraultNouveaux cas diagnostiqués en 1997
Hérault800.000
habitants
Incidence/ 100.000
RCUH 23 nouveaux cas 2.9
MC 30 nouveaux cas 3.77
V. Hyrailles - Montpellier
Enquête MICI - HéraultNouveaux cas diagnostiqués en 1997
RCUH* 23 cas : Femmes : 15 Hommes: 8
* Age moyen : 38 ans
* Localisation : Rectum: 21 % Pancolite: 18 %
M.C* 30 cas Femmes : 18 Hommes : 12
* Age moyen : 37 ans
* Localisatioin : Iléo-colique : 26 % - Iléon : 50 % - Colon : 24 %
M.I.C.I - SUIVI AU CENTRE HOSPITALIER DE BEZIERS1996 - 2000 110 CAS
- Informatisation des dossiers - Elimination des doublons
- Chronicité de la pathologie > 6 mois
- Elimination des colites radiques, ischémiques, infectieuses
- Précision du diagnostic : Critères cliniques, topographiques,
évolutifs,histologiques
Maladie de Crohn- 58 cas - 46 % hommes
RCUH - 40 cas - 63 % hommes
Forme indéterminée - 12 cas
REPARTITION DES MICICentre hospitalier de Béziers - 1996 - 2000
5 9 12 12
40
58
010203040506070
MICI CH BEZIERSRépartition selon l ’âge lors du diagnostic
02468
101214161820
0-12 13-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 >80
MCRCUHFI
3 FORMES FAMILIALES DE MICI
Père 46 ans Fils 27 ans
Rectite hémorragique Crohn
Mère 58 ans Fille 38 ans
Crohn RCUH
Sœur 36 ans Sœur 35 ans
Crohn Crohn
MANIFESTATIONS EXTRA-DIGESTIVESDES M.I.C.I
RCUH 40 cas MC 58 cas
Atteinte axialeArticulaire
13 % 14 %
Atteinte périphériqueArticulaire
8 % 16 %
Atteinte hépatique 8 % 12 %
Lithiase rénaleoxalique
5 % 7 %
COMPLICATIONS SURVENANT EN COURS DE MICI
RCUH 40 CAS MC 58 CAS
Fistule 0 13**
Pathologie anale 2 13**
Syndrome dépressif 5 11
Cancer digestif 2 0
Décès 8 3
** P < 0,001** P < 0,001
CAUSES DES DECES
CROHN Perforation sigmoïde ( 85 ans )
3 décès Accident Purinetol ( 60 ans )
Cholangite sclérosante ( 39 ans )
RCUH Embolie pulmonaire ( 79 - 89 ans )
8 décès Accident vasculaire cérébral ( 88 ans )
Infarctus du myocarde ( 56 - 79 ans )
Cirrhose ( 70 ans )
Lymphomes coliques ( 67 ans )
Cancer colique ( 71 ans )
INTERVENTIONS CHIRURGICALESMC - 58 CAS
PATIENTS OPERES : 40 cas
- Résection iléocolique 12
- Résection grèle seul 8
- Résection colon seul 7
- Résections consécutives 7
- Fissure, abcès anal 14
- Bride 3
- Dilatation 6
DATE DES RESECTIONS CHIRURGICALESPAR RAPPORT AU DEBUT DE LA MALADIE
MC < 5 ANS 16
20 patients 5 à 10 ans 2 ( + 4 seconde résection )
> 10 ans 2 ( + 3 seconde résection)
RCUH Colectomie totale ( 7 ) - iléo-rectale ( 1 ), iléo-anale ( 6 )
7 patients < 5 ans 3
5 à 10 ans 2
> 10 ans 2
TRAITEMENT DES MICI - C.H Béziers
RCUH – 40 cas MC – 58 cas
Cortico- résistance 1 4
Cortico-dépendance 7 11
Immuno-supresseur Azathyoprine Méthotrexate Purinétol
122 patients
16 3 6
Rémicade 36
MICI : Maladies Inflammatoires Chroniques de l ’IntestinManifestations cliniques et traitements
* Introduction
Définition MICI ( RCUH ) ( MC )
* Manifestations extradigestives
Manifestations articulaires - RCUH - 174 cas
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* Traitement des MICI
* Utilisation des anticorps anti TNF α
Infliximab - Rémicade
HISTOIRE NATURELLE DE LA M. C
1 ° Poussée
Traitement médical
Complications Forme sub-aigue Forme quiescente
Abcès, occlusion 10 % 50 %
40 % à 5 ans
Chirurgie Traitement d ’entretien
30 % à 5 ans +/- immunosuppresseurs
Récidive 30 %
Plus précoce et plus grave si
- 1° poussée grave
- Sujet jeune
1 ° poussée1 ° poussée
ComplicationsComplications
40 %40 % à 5 ans à 5 ans sub-aiguessub-aigues
10 %10 %RémissionRémission
50 %50 %
Récidive 30 %Récidive 30 %+ précoce, + grave si+ précoce, + grave si
- 1 ° poussée grave- 1 ° poussée grave - sujet jeune - sujet jeune
GOLD STANDARD THERAPEUTIQUE DES MICI
• Induction de la rémission
• Maintien de la rémission
• Guérison des atteintes muqueuses
• Restauration et maintien d ’une nutrition normale
• qualité de vie
• Sélection des patients chirurgicaux
Traitement de la M.C suivant l ’activité de la maladie
MODEREEMODEREE ACTIVE ACTIVE SEVERE SEVERE
AntibiotiquesAntibiotiques Antibiotiques Antibiotiques Antibiotiques ( I.V )Antibiotiques ( I.V )
MésalazineMésalazine Mésalazine Mésalazine
CorticoïdesCorticoïdes Corticoïdes ( I.V )Corticoïdes ( I.V )
Immuno-suppresseursImmuno-suppresseurs Immuno-Immuno-
suppresseurssuppresseurs
RémicadeRémicade
ChirurgieChirurgie
Traitement par le Méthotrexate dans les formes chroniques actives de la maladie de Crohn
FEAGAN - N.Eng. J. Med - 2000
76 malades - CDAI < 150
36 malades 40 malades
Placebo Méthotrexate - 15 Mg/ s
40 semaines
35 % rémission 75 % rémission
P < 0.01
Contre-indications : Maladies hépatique; pulmonaire; diabète; insuffisance rénale; antécédent de cancer; grossesse; paternité
STRICTUROPLASTIE M.CMéta-analyse
560 patients 1825 stricturoplasties
Sténoses : 33% iléon - 33 % jéjuno-iléale - 33% jejunum
Mortalité : 0 % - Morbidité faible - fistule : 4 %
Récidive de sténose sur la stricturoplastie
< 10 % des cas
TICHANSKY - Dis. Col. Rect - 2000
MICI : Maladies Inflammatoires Chroniques de l ’IntestinManifestations cliniques et traitements
* Introduction
Définition MICI ( RCUH ) ( MC )
* Manifestations extradigestives
Manifestations articulaires - RCUH - 174 cas
* MICI - Expérience régionale
Expérience C.H Béziers : 1996 - 2000 - 110 cas
* Traitement des MICI
* Utilisation des anticorps anti TNF α
Infliximab - Rémicade
Intérêt des anticorps anti-TNF αINFLIXIMAB -REMICADE
Anticorps chimérique monoclonal
Anti-TNF α
Neutralisation ciblée du processus inflammatoire
Tumeur Necrosis Factor
Actions :
- Polyarthrite rhumatoide
- Maladie de CROHN
Tumeur necrosis factorTumeur necrosis factor
Anti TNF αAnti TNF α
MECANISME INFLAMMATION CHRONIQUE
Lymphocyte T
Cytokine régulatrice
Cytokines Cytokines
Pro-inflammatoires Anti- inflammatoires
IL 12 - IL 16 IL 13 - IL 10
TNF α
IL 1 - IL 17
Effet systémique Effet local
PGE2- chimiokyne Inflammatoire néo- vascularisation
Fièvre
GB +
Plaquettes +
ACTIONS ATTRIBUEES AU TNF α
VON DEVENTER - GUT - 1997
- Macrophage Cytokine inflammatoire
- Endothélium Infiltration cellulaire
Cellule inflammatoire
Hyperleucocytose
- Fibroblastes CRP sérique
Synthèse collagène
- Epithelium Altération de la barrière épithéliale
Perméabilité
Etude des cytokines pro-inflammatoires ( TNF α ) lors de M.C en rémission ( biopsies coliques ) - 92 patients
Rémissions prévisibles
0%10%
20%30%
40%50%
60%70%
80%90%
100%
3 mois 6 mois 12 mois
TNF basTNF haut
SCHREIBES - Lancet - 1999SCHREIBES - Lancet - 1999
LIEU D ’ACTION DES INHIBITEURS
Antigène
Cytokine régulatrice
Inhibiteur Phosphodiesthérase (THALIDOMIDE)
TNF α
Anti- TNF α ( INFLIXIMAB)
Cytokine IL 1 - IL 17
INFLAMMATION
Efficacite Infliximab lors de la M.C active - 90 casCrohn Disease Endoscopic Index ( CDEI )
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
Réponse clinique Rémission clinique
1 mg/kg5 mg/kg10 mg/kg20 mg/kg
****
**
**
MC CABE - Gastroenterology - 1996MC CABE - Gastroenterology - 1996
EFFICACITE INFLIXIMAB LORS DE LA MC ACTIVECROHN DISEASE ACTIVITY INDEX ( CDAI )
0%
10%
20%
30%
40%50%
60%
70%
80%
90%
Placebo Remicade 5mg / kg
Remicade 10mg / kg
2 semaines4 semaines 12 semaines
******
108 cas108 cas Modérés - Sévères Modérés - Sévères Résistants : Corticoïdes / AZA / MET Résistants : Corticoïdes / AZA / MET
Réponse non dose- dépendante - Réponse prolongéeRéponse non dose- dépendante - Réponse prolongée
TARGAN - NEW ENG- J - MEDTARGAN - NEW ENG- J - MED
EFFICACITE INFLIXIMAB LORS DE LA M.C ACTIVEINJECTIONS REPETEES A : S 0- S 12 - S 20 - S 28 - S 36
CDEI - Sous immunosuppresseur - 76 cas
0102030405060708090
S 0 S 1 S 6 S 12 S 20 S 28 S 36
Rem
issi
on -
%
RemicadePlacebo
1 - Amèliore la réponse aux immunosupresseurs
2 - Maintient la réponse RUTGEERTS - Gastroenterology - 1999
3 - Tolérance identique
EFFICACITE INFLIXIMAB SUR LES FISTULES DE LA M.CINJECTIONS REPETEES DE PLACEBO ET INFLIXIMAB: 5 mg - 10 mg / S 0- S 2 - S 6
94 cas Fistule > 3 mois
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
Placebo In. 5 mg/kg In. 10mg/kg
partielletotale
PRESENT - New Eng J. Med - 1999
EFFETS INDESIRABLES DE L’INFLIXIMAB
911 patients 3 ans de suivi
- Précoces :
- Fatigue, céphalée, Vertige, nausée, diarrhée
- A Moyen terme :
- Infection : Virale - bactérienne - cholecystite
- Allergie - Anticorps anti ADN
- Anémie
- Dépression
- Urticaire - dermatite
- Bouffées de chaleur - Bradycardie
-Tardif : Inconnu ??? Lymphome - MyélomeMOUGENEL et coll - Hepatol Gastro - 2000MOUGENEL et coll - Hepatol Gastro - 2000
CONCLUSION REMICADE : ACTION PRECOCE SUR LA M.C
• Amélioration clinique de 50 à 80 %
• efficacité des immuno-supresseurs
• Guérison des fistules
• actes chirurgicaux temps d ’hospitalisation
• Amélioration de la qualité de vie
• impact économique à court terme
TARGAN - New. Eng. J. Med - 1997
Merci
de votre
attention
A demain .