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Midazolam 83 O midazolam é um medicamento com atuação depressora sobre o sistema nervoso central (SNC), vastamente utilizado, apresentando ampla variedade de aplicação em anestesiologia e terapia intensiva. Produz seus efeitos como decorrência da sua atuação nos receptores benzodiazepínicos 1 , a exemplo de outros fármacos da mesma classe, proporcionando ansiólise, amnésia anterógrada, sedação, hipnose, efeito anticonvulsivante e relaxa- mento muscular 1-3 . Estrutura química O midazolam foi sintetizado em 1976 por Fryer e Walser, constituindo-se no primeiro benzodiazepínico hidrossolúvel para uso clínico. Apesar de relatos sobre o uso do diazepam em anestesiologia desde 1966, o processo de síntese do midazolam marcou seu desenvolvimento como o primeiro benzodiazepínico a ter, como foco principal, o uso em aneste- siologia 3 . O midazolam é pertencente à classe farmacológica dos 5-aril-1,4- Midazolam Edmar JosØ Alves dos Santos* Alfredo Augusto Vieira Portella** * Professor Assistente de Anestesiologia FCM/UERJ Co-responsÆvel Pelo CET/SBA HUPE/UERJ Preceptor da ResidŒncia MØdica HUPE/UERJ ** Professor Adjunto de Anestesiologia FCM/UERJ ResponsÆvel pelo CET/SBA HUPE/UERJ Chefe da UDA Anestesiologia HUPE/UERJ

Midazolam 06 2004

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O midazolam é um medicamento com atuação depressora sobre osistema nervoso central (SNC), vastamente utilizado, apresentando amplavariedade de aplicação em anestesiologia e terapia intensiva. Produz seusefeitos como decorrência da sua atuação nos receptores benzodiazepínicos1,a exemplo de outros fármacos da mesma classe, proporcionando ansiólise,amnésia anterógrada, sedação, hipnose, efeito anticonvulsivante e relaxa-mento muscular1-3.

Estrutura química

O midazolam foi sintetizado em 1976 por Fryer e Walser,constituindo-se no primeiro benzodiazepínico hidrossolúvel para uso clínico.Apesar de relatos sobre o uso do diazepam em anestesiologia desde 1966,o processo de síntese do midazolam marcou seu desenvolvimento como oprimeiro benzodiazepínico a ter, como foco principal, o uso em aneste-siologia3. O midazolam é pertencente à classe farmacológica dos 5-aril-1,4-

MidazolamEdmar José Alves dos Santos*

Alfredo Augusto Vieira Portella**

* Professor Assistente de Anestesiologia � FCM/UERJCo-responsável Pelo CET/SBA � HUPE/UERJPreceptor da Residência Médica � HUPE/UERJ** Professor Adjunto de Anestesiologia � FCM/UERJResponsável pelo CET/SBA � HUPE/UERJChefe da UDA Anestesiologia � HUPE/UERJ

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benzodiazepínicos, caracterizados pela fusão de um anel benzeno a um aneldiazepínico (benzodiazepínico), e a presença de um anel aril como substitutona posição 5 do anel diazepínico (figura 1), característica comum à maioriados benzodiazepínicos em uso clínico. Difere dos demais benzodiazepínicos,por possuir um anel imidazólico fundido na posição 1 e 2 do anel diazepínico(figura 1), característica que compartilha apenas com o flumazenil1.

A característica de solubilidade do midazolam, única entre osbenzodiazepínicos, é dada pelo seu anel imidazólico que, ao permaneceraberto em pH ácido abaixo de 4, confere à droga hidrossolubilidade, e, empH fisiológico (pH de 7,4; maior que 4), fecha-se, transformando o midazolamem medicamento muito lipofílico. Essa propriedade faz com que o midazolamseja comercializado em solução aquosa, com pH ajustado para 3,5, atravésdo uso de ácido clorídrico e hidróxido de sódio, prescindindo do uso depropileno glicol. Dessa forma, diferente do que ocorre com o diazepam, nãocausa dor à injeção, nem predispõe ao desenvolvimento de flebite1-3. Seuperfil de solubilidade permite, ainda, sua administração eficiente e eficazpor via intravenosa ou intramuscular, além da via oral, e através das mucosasoral (sublingual) e nasal4-6.

O anel imidazólico é o local primário de metabolismo da molécula domidazolam, sendo responsável pela sua curta meia-vida de eliminação eduração de efeito1.

O midazolam é comercializado em duas apresentações para uso oral:comprimidos sulcados de 15mg, para uso oral ou sublingual, e formulaçãoem xarope sabor morango com 2mg.ml-1, para uso pediátrico; e trêsapresentações injetáveis: ampola de 3ml com 5mg.ml-1, ampola de 5ml com1mg.ml-1 e ampola de 10ml com 5mg.ml-1.

Farmacocinética

O midazolam é classificado como de ação curta, por seu rápido iníciode ação e término de efeito, quando comparado aos demais benzodiaze-pínicos3. Sua alta lipossolubilidade em pH fisiológico faz com que suafarmacocinética possa ser representada por um modelo bi outricompartimental, este último caracterizado por um compartimento central(plasma), tecidos ricamente vascularizados (cérebro, pulmão, coração) eque recebem maior percentual da droga inicialmente, e tecidos menosperfundidos (muscular e gorduroso) que funcionam como depósitos nasinfusões prolongadas1-3. A redistribuição do midazolam dos tecidos menos

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perfundidos para o compartimento central se dá de forma mais lenta do quesua eliminação a partir do plasma, permitindo, assim, que possua uma meia-vida sensível ao contexto favorável ao seu uso em infusão contínua, aocontrário dos demais benzodiazepínicos disponíveis para uso clínico7-9.Contudo, apresenta perfil farmacocinético sensível ao contexto, menosfavorável do que o propofol, a cetamina e o etomidato (figura 2)2.

A partir de sua administração no compartimento central (plasmático),ocorre uma latência de tempo de 2 a 3 minutos (histerese) para observaçãode mudança no padrão de atividade elétrica ao eletroencefalograma,denotando o tempo necessário para equilíbrio da concentração da drogaentre o plasma e o sítio efetor. O midazolam situa-se como intermediárioentre o diazepam e o lorazepam, em termos dessa velocidade de equilíbrio,contudo, é cerca de seis vezes mais potente que o primeiro, fato este nãopermitir ser perceptível, clinicamente, a diferença entre os dois fármacos,com relação ao tempo de início dos seus efeitos3.

Apresenta amplo volume de distribuição, situando-se entre 1,1 e 1,7 l/kg, depuração plasmática elevada, ao redor de 6,4 a 11 ml.kg-1min-1 e meia-vida de eliminação de aproximadamente 1,7 a 2,6 horas (Tabela I)1-3, 10.

Figura 1 – Representação esquemática da fórmula química domidazolam. Observa-se a estrutura básica da classe farmacológica dos 5-

aril-1,4-benzodiazepínicos e a presença do anel imidazólico fundido nasposições 1 e 2. I – anel imidazólico; B – anel benzeno; D – anel

diazepínico e A – anel aril1.

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A biodisponibilidade e o tempo para início dos efeitos são variáveis nadependência da via de administração (Tabela I), contudo, a depuração e ameia-vida de eliminação não se alteram de maneira significativa independenteda via de administração, apesar da última estar um pouco aumentada apósadministração intravenosa4, 11, 12.

A biodisponibilidade, após administração por ingestão oral, é pequena,decorrente da extensa taxa de metabolização de primeira passagem intestinale hepática, ficando em torno de 40% (20 a 50%); aumenta para 70,5%,após administração sublingual e para 87% (70 a 100%), após administraçãointramuscular (Tabela I)1, 4, 6.

- Metabolismo

O principal local de metabolização do midazolam é o fígado, onde ésubmetido aos processos oxidativo (fase 1: hidroxilação) e de conjugação(fase 2) no nível dos microssomos hepáticos. Decorrente do processo deoxidação, o midazolam é metabolizado em 1’-hidroxi-midazolam, querepresenta aproximadamente 70% do total da dose administrada, e em 4-hidroxi-midazolam e 1’,4-di-hidroxi-midazolam, que representam apenas 4 a

Figura 2 – Representação gráfica da meia-vida sensível ao contexto domidazolam, em comparação às do propofol, cetamina, etomidato e

tiopental

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6%. Todos os metabólitos são conjugados ao ácido glucurônico, produzindoseus respectivos glucuronatos, tendo como via de eliminação final os rins1,

11.O midazolam é uma droga classificada como intermediária, em relação

à sua taxa de extração hepática. Diferente do propofol, que possui altaextração hepática e dependência do fluxo sangüíneo hepático, comodeterminante da sua taxa de metabolização, e do tiopental, que possui baixaextração hepática e dependência, primariamente, da capacidade metabólicaintrínseca pelo complexo enzimático P-450, o midazolam tem sua taxa demetabolização influenciada pelas três variáveis: fluxo sangüíneo hepático,capacidade de metabolização intrínseca hepática e fração de ligação àsproteínas2.

O 1’-hidroxi-midazolam possui em torno de 50% da atividade domidazolam13, podendo contribuir significamente para o seu efeito em algumassituações específicas (insufuciência renal)14, 15, contudo, por apresentar umataxa de depuração maior do que a da droga mãe, não contribui, habitualmente,para a duração do seu efeito.

O metabolismo do midazolam se dá através do complexo citocromoP-450 (CYP), tendo como principais enzimas as CYP3A4 e CYP3A5.Apesar de a CYP3A4 ser a enzima mais abundante e a principal envolvidana metabolização do midazolam, a CYP3A5 pode responder por 30 a 50%do processo. Ambas enzimas estão sujeitas à existência de polimorfismo,apresentando mais de um alelo. Conquanto o polimorfismo para a CYP3A4não pareça ter um papel importante na sua atividade enzimática, o alelo *3da CYP3A5 correlaciona-se com redução importante da sua síntese protéica.

Tabela I – Parâmetros farmacocinéticos do midazolam1, 4, 6

Via de Administração Venosa Muscular Oral Sublingual

Biodisponibilidade (%) 100 87±13 40±10 74,5Início de ação (min) 0,5-2 2-25 20-30 5-10Ligação protéica (%) 94-96 N N NT

1/2α (min) 1,8-5,4 ——- ——- ——-

T1/2

β (h) 1,7-2,6 1,1-4,5 N NT

1/2γ (h) 4-15 ——- ——- ——-

Volume de distribuição (l/kg) 1,1-1,7 N N NDepuração plasmática (ml/kg/min) 6,4-11 N N N

N= não há alteração significativa relacionada à via de administração.

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Dessa forma, homozigotos CYP3A5*3/*3 apresentam quantidades diminutasda enzima CYP3A5, em comparação aos heterozigotos CYP3A5*1/*3 ouaos homozigotos CYP3A5*1/*1. A metabolização e a taxa de depuraçãodo midazolam apresenta grande variabilidade interindividual, podendo essepolimorfismo da CYP3A5 responder, parcialmente, por essa inconsistência10-

12, 16-20.As enzimas da subfamília CYP3A são amplamente encontradas na

mucosa intestinal, sendo responsáveis pela metabolização do midazolamneste local. Após administração oral, estima-se que a taxa de extraçãointestinal seja de 43±24% e a hepática, de 44±14%. Dessa sorte, ointestino tem papel semelhante ao fígado, no metabolismo de primeirapassagem do midazolam, respondendo pela sua pequena biodisponibilidadepor essa via, aproximadamente 30%11, 12.

Não obstante a pequena perfusão da mucosa intestinal, estima-seque, após administração venosa, o intestino responda por 8,2 ± 11,5%da depuração plasmática do midazolam12.

A farmacociética do midazolam pode ser alterada por: característicasantropométricas (idade, sexo, obesidade), estados patológicos (insu-ficiência hepática ou renal, hipotireoidismo e hipoproteinemia) e interaçãocom outros fármacos.

Com relação à idade, foram demonstrados um aumento na meia-vida de eliminação e uma redução na depuração plasmática, esta corrigidapelo peso, em neonatos. Há, então, um aumento da depuração plasmáticaaté 2 a 3 anos, quando ela se mostra máxima, e uma diminuição atéaproximadamente aos 16 anos, quando assume os valores encontradosnos adultos13. Os pacientes geriátricos apresentam uma tendência deaumento da meia-vida de eliminação e de queda da depuração domidazolam, contudo, sem atingir diferença significativa em relação aosadultos jovens, não parecendo estar relacionado às alteraçõesfarmacocinéticas do midazolam, mas sim, a fatores farmacodinâmicos, oaumento de sensibilidade ao uso deste fármaco nesta população geriátri-ca21-23.

O sexo feminino apresenta discreta queda da depuração e aumentoda meia-vida de eliminação. Esse efeito só se torna mais relevante nosestados de indução metabólica, como no uso concomitante de rifampicina,

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quando ocorre indução do metabolismo do midazolam, significativamentemaior em homens do que em mulheres24, 25.

Nos pacientes obesos ocorre aumento do volume de distribuição e dameia-vida de eliminação, embora a taxa de depuração plasmática permaneçainalterada. Essas características interferem na estratégia clínica, sendonecessário o cálculo de uma dose de indução, a partir do peso real, e ocálculo para infusão contínua, considerando o peso ideal, já que a depuraçãonão está alterada26, 27 .

Os pacientes com insuficiência hepática apresentam, principalmente,redução da taxa de extração e aumento da meia-vida de eliminação, sendoadequado reduzirem-se as doses administradas.

Na insuficiência renal, ocorre redução da ligação protéica, o que podecontribuir para um aumento da taxa de metabolização do midazolam, pelamaior disponibilidade da droga livre no plasma1,. Contudo, o efeito mais notadoé o acúmulo dos metabólitos, principalmente seu derivado glucoronato do1’-hidroxi-midazolam, que depende de eliminação renal. Apesar de possuirapenas 10% da potência do midazolam, estudos demonstraram acúmulosignificativo em pacientes de terapia intensiva, sedados com midazolam eminfusão contínua, necessitando de tempo prolongado de recuperação dafunção cognitiva, mesmo quando os níveis plasmáticos do midazolam e do1’-hidroxi-midazolam já não eram mais detectáveis8, 9, 10, 14.

Nas situações de hipoproteinemia, o aumento da fração livre da droga,por redução da ligação protéica, justifica o ajuste da dose de indução. Comrelação à taxa de metabolização, na dependência da doença de basecausadora da hipoproteinemia, esta pode estar inalterada, diminuída ouaumentada1, 2.

Na interação com outros fármacos, no que diz respeito às alteraçõesfarmacocinéticas, ocorre tanto aumento da taxa de metabolização, poraumento da atividade enzimática do CYP3A, como redução da taxa demetabolização, através da redução da atividade do CYP3A ou por competiçãopelo sítio de metabolização.

A rifampicina, a carbamazepina e a fenitoína promovem ativaçãoenzimática do CYP3A, aumentam a taxa de extração hepática do midazolame promovem redução dos níveis sistêmicos, do seu efeito e da sua duração10,

24.Os antifúngicos (cetoconazol, itriconazol e fluconazol), os antibióticos

macrolídeos (eritromicina e claritromincina), as estatinas (atorvastatina,lovastatina e simvastatina), nefazodona e o propofol reduzem a atividade

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metabólica do CYP3A, aumentam os níveis plasmáticos do midazolam e aduração do seu efeito10, 28-30. Diferente do diazepam, o midazolam não pareceter sua metabolização alterada pelos antagonistas do receptor da histaminado tipo H

2 (cimetidina, ranitidina)3. A fluoxetina e a fluvoxamina inibem com

menor intensidade a metabolização pelo CYP3A, e sua importância sobre oefeito final do midazolam depende da associação de outras variáveisconcomitantes27.

O fentanil promove uma inibição competitiva pelo CYP3A4,promovendo redução da metabolização e aumento da duração e do efeitodo midazolam. Esse efeito pode ocorrer com outros substratos do CYP3A,como a ciclosporina, vincristina, terfenadina, astemizol, cisaprida, nifedipinae felodipina, apesar de nem todos estarem adequadamente documentadosatravés de publicações científicas31.

Farmacodinâmica

O midazolam exerce seus efeitos sobre o SNC, através da ligaçãoaos receptores benzodiazepínicos localizados no complexo do receptor doácido gama amino-butírico (GABA) do tipo A (GABA

A)1, 32, 33.

O GABAA é um receptor integral de membrana, associado a um

canal iônico. É formado por cinco subunidades protéicas homólogas. Suaorganização pentâmera glicoprotéica cria um canal iônico que surge do justoposicionamento de suas subunidades. Existem 20 subunidades descritas,divididas em oito famílias: α1 a 6, β1 a 4, γ1 a 3, δ, ε, π, ρ1 a 3 ε ψ (Vertabela II e figura 3)34, 35.

O GABA é o principal neurotransmissor inibitório do sistema nervosocentral. Os receptores GABA

A estão situados nas membranas dos neurônios

efetores excitatórios. Quando o GABA se liga ao seu receptor, provocauma mudança na estrutura tridimensional da molécula do GABA

A, promove

a abertura do canal iônico e o aumento da condutância ao cloro. O influxode cálcio na célula ocasiona a hiperpolarização celular, secundária aoaumento, em módulo, da negatividade do potencial de membrana. Ahiperpolarização celular causa uma hiporresponsividade aos estímulosexcitatórios (despolarizantes), constituindo a origem eletrofisiológica do efeitoinibitório sobre o SNC1, 2, 3.

Ao ligar-se ao receptor benzodiazepínico, o midazolam promove oaumento na freqüência de abertura do canal iônico a uma mesma concentraçãode GABA, potencializando seu efeito inibitório e aumentando o período refratário

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da membrana celular a um novo potencial de ação, através do aumento dacondutância ao âníon cloro. O midazolam depende da presença doneurotransmissor inibitório GABA para desencadeamento dos seus efeitosdepressores sobre o SNC, não promovendo a abertura direta do canal decloro, diferente do mecanismo de interação dos barbitúricos, que não sópromovem a abertura direta dos canais de cloro, independente da presença deGABA, como aumentam a duração de abertura dos canais, em altasconcentrações, permitindo grande e continuado influxo de íon cloro. O meca-nismo de atuação farmacodinâmica dos benzodiazepínicos é o responsávelpelo seu efeito teto sobre a depressão do SNC e sua relativa segurança,dificilmente levando à apnéia permanente e óbito, em indivíduos jovens e sadios,mesmo em doses elevadas1. Contudo, essa segurança pode não existir emalgumas situações, que merecem cuidado especial: 1) nos pacientes geriátricos;2) nos pacientes obesos mórbidos; 3) naqueles muito debilitados (estado físicoASA P3 a P5); 4) portadores de doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC)ou de apnéia obstrutiva do sono; e 5) na associação farmacológica com outrosmedicamentos depressores do SNC (álcool, barbitúricos, opióides)1–3, 25–30.Embora o principal mecanismo de ação do benzodiazepínico, e o maisextensamente estudado seja aquele mediado por sua ligação ao seu receptorno complexo GABA

A, outros mecanismos são propostos para explicar sua

ação depressora sobre o SNC: 1) diminuição da captação de adenosina,potencializando seus efeitos inibitórios; 2) diminuição do influxo de cálcio e daneurotransmissão, extrusão das vesículas dependentes de cálcio, e 3) inibiçãodos canais de sódio sensíveis à tetrodotoxina1, 36,.

Há muita controvérsia, ainda, sobre a real disposição espacial dasestruturas que compõem o receptor benzodiazepínico, contudo, a teoria maisatual propõe que o nicho de ligação para essa classe de droga seja formadoa partir da interação das subunidades alfa e gama do receptor GABA

A

(figura 3). Trabalhos que corroboram com esta proposição demonstram quea subunidade gama é essencial para a modulação do receptor GABA

A pelos

benzodiazepínicos, já que, nesses estudos in vitro, receptores formadosapenas a partir de subunidades alfa e beta possuíam resposta normal aoGABA sem, contudo, terem sua ação modulada pelos benzodiazepínicos 1,

31–35. Entretanto, a subunidade alfa é responsável pela especificidade deligação do benzodiazepínico ao seu receptor; a subunidade alfa

6, por exemplo,

parece estar relacionada à ansiólise proporcionada pelo midazolam, conquantoreceptores GABA

A, contendo esse tipo de subunidade, apresentam perda

da afinidade de ligação pelo diazepam32, 37 .

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As diversas combinações possíveis na formação pentâmera doreceptor GABA

A (Tabela II), como estudado em ratos, e sua distribuição

diferenciada nas diversas áreas do SNC, podem correlacionar-se com asdiferenças farmacodinâmicas encontradas entre os diversosbenzodiazepínicos, fruto da especificidade de cada droga à determinadasubunidade. A composição mais abundante do complexo do receptor GABA

A

é: alfa1-beta

2-gama

2. Um mesmo receptor GABA

A pode ser formado por

diferentes subunidades alfa ou gama mas, habitualmente, por apenas umamesma subunidade beta.

O efeito clínico desencadeado com administração dosbenzodiazepínicos correlaciona-se com a taxa de ocupação do receptorpelo agonista. Quando a taxa de ocupação é inferior a 20%, ocorre ansiólise;entre 30% e 50%, a resposta obtida é a sedação, e, em taxas de ocupaçãoacima de 60%, verifica-se hipnose38.

Figura 3 – Modelo esquemático da composição do receptor GABAA e

sua inserção na membrana plasmática. Observe sua composição maisfreqüente: duas subunidades alfa

1, duas subunidades beta

2 e uma gama

3,

formando em seu interior o canal iônico permeável ao cloro. Encontram-se representadas, em vermelho, as localizações prováveis de ligação para

o GABA e os benzodiazepínicos

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Tabela II – Principais tipos de receptores GABAA e sua distribuição.

O uso freqüente ou continuado dos benzodiazepínicos conduz aodesenvolvimento de tolerância, ou seja, o organismo passa a necessitar daadministração de doses cada vez maiores para manter a mesma intensidadede efeito. O mecanismo exato através do qual a tolerância se desenvolveainda é fruto de pesquisa, contudo, tanto a redução do número de receptoresGABA

A (“down regulation”), como a diminuição da eficiência no seu

acoplamento, relação entre a ligação do benzodiazepínico ao seu receptor eo aumento de condutância ao íon cloro, são propostos como possíveis39, 40.

A suspensão do benzodiazepínico após seu uso prolongado podemotivar sintomas de abstinência, caracterizados por ansiedade e insônia.Após um período variável dessa suspensão, também por um mecanismo defacilitação da atividade GABAérgica, aumento do número de receptoresdisponíveis (“up regulation”) ou da sua sensibilidade à ligação pelo agonista,

Presença relativa(%) no SNC do rato

α1β2γ2

α2β2/3γ2

α3βnγ2/γ3

α2βnγ

1

α5β

2/γ

3

α6βγ

2

α6βδ

α4βδ

Subtipo doreceptor

Efeito Desperto Sedado Hipnose

Concentração Plasmática (ng/ml-1) < 50 50-100 100-200

Em todas as áreas cerebrais.Interneurônios do hipocampo e córtex ecélulas de Purkinje.Células piramidais do hipocampo emedula espinhal.Neurônios colinérgicos emonoaminérgicos.Glia de Bergman e sistema límbico.Células piramidais do hipocampo.Células cerebelares.Células cerebelares.Giro dentado do hipocampo e tálamo.

Localização

43

18

17

84223

Tabela III – Correlação entre concentração plasmática eefeito do midazolam

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pode ocorrer resposta exagerada à posologia previamente utilizada. Osmecanismos de tolerância e abstinência são a exemplificação dos processosfarmacológicos associados ao desenvolvimento de dependência química aosbenzodiazepínicos, que podem ocorrer a partir de duas semanas de usoregular3, 10, 39.

O midazolam é desprovido de efeito analgésico, por via sistêmica,mas vários estudos têm demonstrado um papel no seu uso pela viasubaracnóidea ou peridural. O substrato farmacológico para essa aplicaçãodo midazolam é a ativação dos receptores GABA

A presentes em

interneurônios medulares na substância gelatinosa, promovendo ahiperpolarização dos neurônios sensitivos de segunda ordem e a redução dapassagem de potenciais secundários aos estímulos nociceptivos41-46.

- Ação sobre o SNC

O midazolam causa redução do fluxo sangüíneo cerebral (FSC), doconsumo cerebral de oxigênio (CMRO

2), mantendo normal a relação entre

FSC e CMRO2, e da pressão intracraniana (PIC). A redução no FSC pode

chegar a 34% com uma dose de 0,15 mg.kg-1, 10.Como os demais benzodiazepínicos, aumenta o limiar convulsivo para

intoxicação com anestésicos locais, apresentando, pois, efeito protetor. Seupapel sobre a excitabilidade do SNC faz dele uma medicação anticon-vulsivante, podendo ser utilizado, inclusive, por via intramuscular, para inter-romper as crises47.

O uso do midazolam como pré-medicação está associado aodesenvolvimento de hipotermia no peri-operatório, principalmente em idosos.Esse efeito é secundário às alterações no centro termorreguladorhipotalâmico e à redução da vasoconstrição cutânea reflexa ao frio48.

- Ação sobre o aparelho cardiovascular

Os benzodiazepínicos não causam, habitualmente, grandesrepercussões hemodinâmicas, sendo a mais consistente uma redução daresistência vascular sistêmica. A redução da pressão arterial com omidazolam é mais intensa do que com os demais benzodiazepínicos, sendosimilar àquela causada pelo tiopental. O midazolam possui efeito inotrópiconegativo, cuja intensidade possui correlação com a dose administrada, eestá associado à sua ação sobre os canais de cálcio do tipo L. Esse efeito já

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foi demonstrado em humanos e em modelos animais, sendo discreto empacientes hígidos, e pronunciado nos pacientes hipovolêmicos ou gravementeenfermos10, 49, 50. A associação de midazolam e fentanil produz efeitosinérgico na depressão sobre o aparelho cardiovascular, podendo causarhipotensões severas51.

- Ação sobre o sistema respiratório

O midazolam causa depressão respiratória central, acarretandodiminuição do volume corrente e da ventilação minuto. Após induçãoanestésica, com dose de 0,15mg.kg-1, a incidência de apnéia é deaproximadamente 20% e a elevação no CO

2, ao final da expiração (CO

2ET),

é em torno de 15%. A depressão respiratória é pronunciada em pacientesgeriátricos, com doença pulmonar obstrutiva crônica ou com enfermidadesgraves (ASA III a V). A atuação do midazolam sobre os quimiorreceptoresparece reduzir, de maneira mais importante, a resposta ventilatória à hipóxia1, 52. Essa redução permite um efeito sinérgico da ação depressora respi-ratória, quando da associação com opióides7, 53.

Uso Clínico

As principais indicações clínicas para o uso do midazolam, em anes-tesiologia, são: a ansiólise, a sedação e a hipnose. Esses três efeitos semanifestam na dependência da dose administrada, havendo grandevariabilidade interindividual. Assim, para um indivíduo, uma determinadadose pode ser apenas ansiolítica, enquanto, para outro, a mesma dose podecausar hipnose ou, até, depressão respiratória. Essa característica faz comque a melhor forma de administração do midazolam seja através da titulaçãoem etapas, até alcançar o efeito desejado. Lembrar que em alguns pacientes,como: geriátricos, naqueles com estado físico ASA III a V e hepatopatas,haverá necessidade de redução da posologia e maior cuidado de obser-vação15, 21-23.

O midazolam, por seus efeitos ansiolítico e amnésico, tem enormeaplicação como medicação pré-anestésica. Proporciona ao pacientetranqüilidade, diminuição das manifestações sistêmicas secundárias aoestresse (taquicardia, hipertensão arterial, aumento do consumo miocárdicode oxigênio), redução da incidência de náusea e vômito pós-operatórios emelhor satisfação global com o procedimento. O efeito amnésico, evitando

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o registro das situações como: o tempo de espera até o início do procedimento,o transporte até o centro cirúrgico e as rotinas hospitalares como amonitorização e a venóclise, contribui de forma determinante para asatisfação do paciente, evitando memórias desagradáveis que possam agirnegativamente em futuras abordagens médico-cirúrgicas54. Habitualmente,é conseguido por utilização, em adultos hígidos, da dose de 0,1mg.kg-1, porvia oral, 30 a 60 minutos antes do início do procedimento. A administraçãopor via sublingual está relacionada a maior biodisponibilidade da droga,levando, freqüentemente, aos níveis de sedação mais intensos.

A sedação constitui em outra aplicação do uso do midazolam. Oefeito sedativo, com pacientes apresentando graus de sedação de três acinco na escala de Ramsay, está habitualmente indicado no período ime-diatamente anterior à indução anestésica, durante procedimentos diagnósticosrealizados sob sedação (endoscopia digestiva alta, exames radiológicos) oudurante procedimentos cirúrgicos realizados com anestesia locorregional esedação. Doses tituladas de 2mg (0,03 a 0,1mg.kg-1), por via venosa, sãoadequadas. É importante aguardar de 2 a 3 minutos entre as doses, temponecessário à observação do efeito (histerese). Nos casos necessários, pode-se administrar o midazolam por via intramuscular, em doses de 0,07 a0,1mg.kg-1. A sedação contínua pode ser obtida pelo uso de infusão contínuade 0,03 a 0,1 mg.kg-1 .h-110.

Cabe ressaltar que é cada vez mais freqüente o pedido pararealização de sedação em pacientes, para pequenos procedimentos,em locais remotos ao centro cirúrgico ou mesmo em consultóriosmédicos. Em todos os casos, devem ser observados os limites técnicosrelacionados ao nível desejado de sedação e às condições física ematerial do local onde o procedimento vai ser realizado, bem como oscritérios para alta e encaminhamento do paciente ao domicílio Brasil,mantendo-se fiel às resoluções 1.409/199455 e 1670/200356 do ConselhoFederal de Medicina. A sedação é um processo contínuo de depressãodo nível de consciência, podendo evoluir de um estágio ao outro, deforma inesperada e imprevisível, sendo responsabilidade do aneste-siologista o conhecimento dessa imprevisibilidade e a adequação domeio a qualquer intempérie56.

Nos eventos diagnósticos ou naqueles cirúrgicos realizados sobanestesia local ou regional, em que o agente sedativo principal é o propofol,o uso de pequenas doses de midazolam (< 5mg) acelera a perda deconsciência, sem alterar o tempo de despertar57.

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Naqueles procedimentos sob anestesia local ou regional, o uso domidazolam está relacionado ao aumento do limiar convulsivo duranteintoxicação sistêmica por anestésico local, constituindo um fator pro-tetor3,4. A adequada titulação da droga e a suplementação de oxigêniosão essenciais, já que a hipóxia e a acidose, decorrentes de eventualdepressão respiratória, são fatores agravantes da toxicidade por anes-tésicos locais. O midazolam pode ocasionar inibição da metabolizaçãoda lidocaína, dessa forma, concorrendo para níveis sistêmicos maiselevados e maior risco de manifestações tóxicas58. Entretanto, algunsautores discordam desse efeito, tendo encontrado resultados confli-tantes59.

O midazolam pode, ainda, ser usado como agente indutor (hipnótico),mas habitualmente é preterido pelo propofol, etomidato ou tiopental. Essasmedicações proporcionam maior rapidez de início de ação e menor duraçãode efeito, quando comparadas ao midazolam. A dose de indução é de 0,15a 0,4mg.kg-1.

O midazolam é muito usado para sedação de pacientes sobventilação mecânica, em ambiente de terapia intensiva. Doses de infusãode 0,03 a 0,2mg.kg-1.h-1 são utilizadas, precedidas ou não de dose deataque, na dependência da gravidade do paciente, não sendo administradanaqueles com maior instabilidade hemodinâmica7-9. Apesar do midazolampossuir boa estabilidade hemodinâmica, sua associação com fentanil estácorrelacionada à potente depressão cardiovascular, devendo ser tituladacom cautela7. A meia-vida sensível ao contexto do midazolam, únicaentre os benzodiazepínicos, porém inferior ao propofol, etomidato ecetamina, é favorável ao seu uso, em infusão contínua. Contudo, apósinfusões muito prolongadas, além de 24 horas, podem ser necessáriasaté 20h para o paciente despertar (redução de 80% na concentraçãoplasmática, após 24h em nível profundo de sedação: Ramsay 5 ou 6)8.Nas infusões muito prolongadas, pode haver participação do 1’OH-midazolam no efeito sedativo do midazolam, bem como pode ocorrerseu acúmulo e do seu sal glucoronato de 1’OH-midazolam, nos pacientescom insuficiência renal, prolongando, em muito, o tempo de despertar,mesmo após os níveis plasmáticos do midazolam já não serem maismensuráveis14. Estudos comparativos sobre a sedação de pacientesmecanicamente ventilados, em ambiente de terapia intensiva, demonstramque, para períodos menores de 48 horas de sedação, o propofol seriasuperior ao midazolam60, 61.

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- Idosos

É importante lembrar que, em pacientes geriátricos, deve-seadministrar doses reduzidas (Tabela IV) e de forma titulada, mantendoobservação direta pelo risco de sobredose e depressão respiratória. Essamaior suscetibilidade é decorrente da maior sensibilidade farmacodinâmicados pacientes geriátricos ao midazolam. Esse efeito é potencializado porcaracterísticas farmacocinéticas como: a redução do volume de distribuição,a redução da taxa de depuração plasmática e a redução da ligação àsproteínas plasmáticas, que disponibilizam maior concentração da fração livreda droga no plasma e, portanto, capazes de ação mais intensa sobre o sítioefetor62.

- Crianças

A sedação em anestesia pediátrica é ponto fundamental da assistência,consistindo em terapêutica crucial à redução da ansiedade ao ambienteinóspito e do medo do afastamento dos pais, fatores de estresse importante,nas crianças. Associados ao medo, seguem-se o choro, a hipersecreção, ahiper-reatividade das vias aéreas e o vômito, todos eventos indesejáveis. Asedação propicia uma criança mais colaborativa, um ambiente de trabalhomais harmonioso, maior capacidade de ajuda por parte dos pais e maiorsatisfação destes6. Contudo, os pacientes pediátricos merecem algumasconsiderações especiais para ajuste adequado da posologia e escolha davia de administração do midazolam6.

Cuidado adicional deve ser tomado com as crianças menores de seismeses, principalmente neonatos e prematuros, pois há característicasfarmacocinéticas desfavoráveis e os efeitos depressores sobre a ventilaçãopodem ser imprevisíveis. Essas crianças só devem receber pré-medicaçãoem ambiente cirúrgico e sob vigilância direta do anestesiologista. Os neonatose prematuros estão ainda sujeitos à hipotonia, hipotermia e hipoglicemiasecundárias ao uso do midazolam3.

Afora essa faixa etária, em geral, os pacientes pediátricos necessitamde doses proporcionalmente maiores do que os adultos, para observaçãodos efeitos sedativos desejados.

A sedação dos pacientes pediátricos pode ser conseguida através deinúmeras vias de administração: oral, mucosa oral, mucosa nasal, retal,intramuscular e venosa6, 13, 63, 64. As vias orais são as mais utilizadas em

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nosso meio. Quando um acesso vascular já está disponível, a via venosatambém é utilizada. A via nasal, apesar de não muito utilizada, constituiexcelente alternativa à via oral. A via intramuscular é pouco aceita paraeste fim, restringindo seu uso em associação com cetamina ou à utilizaçãodo midazolam como agente anticonvulsivante, em pacientes sem acessovascular. A via retal não faz parte da nossa cultura social e médica, nãosendo, pois, considerada.

Para administração por via oral, existe uma formulação em xarope,que é comercializada em nosso meio com sabor “morango”, de mais fácilaceitação pelas crianças. Proporciona adequada sedação, tornando ascrianças mais cooperativas para com a indução inalatória. A dose habitualé de 0,5mg.kg

-1.

Para as vias sublingual ou nasal, utiliza-se a apresentação comercialinjetável (5mg.ml-1), podendo ser diluída para 1mg.ml-1 em soro fisiológico,em glicose ou suco, quando para uso oral, para torná-la mais palatável. Adose habitual é de 0,2mg.kg-1 e o início de ação é rápido. A via nasal estárelacionada à menor aceitação pela criança, caracterizada por choro eagitação, secundários à ardência e à maior incidência de vômito, por sermenos palatável do que o xarope utilizado por via oral6, 63.

A administração por via intramuscular tem o inconveniente da dor àinjeção, mas pode ser a única alternativa, na criança avessa às outrasabordagens. A associação do midazolam com a cetamina, pela via muscular,pode ser uma alternativa para indução anestésica.

O midazolam pode ser titulado por via venosa, para sedação emcrianças maiores submetidas aos procedimentos cirúrgicos sob anestesiageral, mas raramente é utilizado para indução anestésica.

Na sedação dos pacientes pediátricos sob ventilação mecânica, emterapia intensiva, o midazolam é o agente de escolha, já que o propofol estárelacionado a casos fatais por septicemia65.

- Gestação e Lactação

Os estudos em animais (coelhos e ratos) não evidenciaramteratogenicidade com o uso do midazolam, em grávidas. Todavia, nãoexistem estudos em humanos no 1º e 2º trimestres da gestação, tornandoseu uso desaconselhável. Há relatos da associação entre o uso de diazepamno 1º. trimestre e o nascimento de crinças com lábio leporino e fendapalatina66.

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É consenso a não utilização do midazolam durante o trabalho de partoou cirurgia cesariana, pela possibilidade de depressão neurológica no recém-nascido, com depressão respiratória, hipotonia, hipotermia e hipoglicemia.Contudo, estudo avaliando sua utilização por via oral, na dose de 15mg, oupor via intramuscular, na dose de 0,05mg.kg-1, trinta minutos antes darealização de cesariana, não evidenciou níveis plasmáticos no sangue materno,no sangue venoso ou arterial do cordão umbilical, nem alteraçõespsicomotoras no recém-nascido que pudessem ser atribuídas aomidazolam67,68. Ao contrário, o uso do midazolam como agente indutor, emdoses de 0,2 a 0,3mg.kg-1, resultou em complicações neonatais, relacionadasà depressão do SNC, não devendo ser utilizado como agente hipnótico paraindução de anestesiageral, em cesariana69-71.

O midazolam é excretado no leite materno, sendo um fator depreocupação para anestesiologistas e neonatologistas o risco potencial daingestão pelo recém-nascido. Embora alguns trabalhos demonstrem sermínima a exposição, quando os neonatos são amamentados após 6 horas daingestão de midazolam pela mãe, a Academia Americana de Pediatriaconsidera seu uso como de risco potencial. Há risco adicional em neonatosprematuros, naqueles com história de apnéia ou com história de morte súbitana família65.

Tabela IV – Principais regimes posológicos para o midazolam

Paciente Objetivo Dose de Midazolam Via de Administração(mg.kg-1)

Adulto Sedação 0,07-0,1 (7,5-15mg) Oral, Sublingual0,07-0,1 Intramuscular0,03-0,1 Venosa

Sedação contínua 0,03-0,1 (por hora) VenosaIndução 0,15-0,4 Venosa

0,07-0,1 (7,5mg) Oral, SublingualGeriátrico Sedação 0,025-0,05 IntramuscularASA III-V 0,02-0,07 Venosa

Indução 0,1-0,2 Venosa0,5-0,75 Oral

Pediátrico 0,2 Sublingual, nasalSedação 0,08-0,2 Intramuscular

0,4-0,75 Retal0,05-0,15 Venosa

Sedação contínua 0,06-0,12 (por hora) Venosa

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Patologias Associadas

- Hepática

No paciente portador de patologia hepática, ocorre redução da taxade metabolização do midazolam, prolongando sua meia-vida e sua duraçãode efeito. Há necessidade de ajuste posológico, utilizando-se menores dosesdo midazolam e fazendo doses tituladas até o efeito desejado. Nos pacientescom insuficiência hepática moderada a grave, o midazolam pode des-mascarar ou agravar a encefalopatia, induzir ao coma medicamentoso ou àparada respiratória.

- Renal

O paciente com insuficiência renal apresenta redução da fração deligação do midazolam às proteínas, aumento do seu volume de distribuiçãoe de sua metabolização à 1’OH-midazolam. Contudo, a eliminação renaldo 1’OH-midazolam e do glucoronato de 1’OH midazolam está reduzida,proporcionando prolongamento do efeito sedativo, principalmente apósinfusões prolongadas14.

- Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica – DPOC

Os paciente com DPOC são mais suscetíveis à depressão respiratóriapelo midazolam, apresentando menor perfil de segurança. Esses pacientesjá apresentam resposta ventilatória à hipercapnia alterada, facilmentedesenvolvendo apnéia, quando têm comprometida sua resposta ventilatóriaà hipóxia deteriorada pelo uso do midazolam27, 52.

- Obesidade mórbida

Os pacientes com índice de massa corporal (IMC) superior a 30apresentam, com maior facilidade, eventos apneicos e obstrutivos, apóssedação com benzodiazepínicos. Como o midazolam apresenta efeitohipnótico mais pronunciado, torna-se, particularmente, menos seguro26, 27.Alguns pacientes com IMC maiores (maior de 40) podem já não tolerar odecúbito dorsal a zero grau, ou mesmo, apresentarem patologias cardíacas

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e respiratórias que, eventualmente, se agravem com a sedação e a hipo-ventilação causadas pelo midazolam. Esses pacientes podem se beneficiarda abstenção do uso do midazolam ou de outros sedativos no pré-operatório.

- Apnéia Obstrutiva do Sono

Todos os pacientes com história de distúrbios ventilatórios relacionadosao sono, em especial os geriátricos, obesos ou portadores de DPOC, devemser pré-medicados apenas sob supervisão direta no centro cirúrgico.

- Hipotireoidismo

Há relatos na literatura de prolongamento dos efeitos sedativos domidazolam, em pacientes com hipotiroidismo não compensado. Esseprolongamento do efeito parece ser secundário à redução da metabolizaçãopelo complexo CYP3A, pelos níveis diminuídos de T4 livre ou pelos níveiselevados de TSH72.

Efeitos adversos e complicações do uso

Os efeitos adversos mais comuns com o uso do midazolam estãoassociados à depressão respiratória e suas complicações. Efeitoscardiovasculares são, habitualmente, de menor importância. Contudo, podemocorrer repercuções maiores em casos específicos, secundariamente aoseventos ventilatórios (hipoventilação levando à hipóxia, aumento dehipertensão pulmonar pré-existente e cor pulmonale) ou na associaçãocom opióides, em pacientes criticamente enfermos.

- Tolerância

O uso contínuo ou repetido do midazolam está associado aodesenvolvimento de tolerância, que se caracteriza pela necessidade demaiores quantidades da droga, para manter o efeito desejado. A reduçãona taxa de ligação e na resposta dos receptores benzodiazepínicos e GABAAparecem ser os mecanismos relacionados à tolerância. Ajustes freqüentesnas velocidades de infusão são necessários, para manter o mesmo nível desedação, nos pacientes sedados no CTI7.

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Após a interrupção do uso contínuo do midazolam, verifica-se aumentoda sensibilidade dos receptores, podendo ocorrer exacerbação dos seusefeitos, caso seja reutilizado logo após pequeno período de tempo da suasuspensão.

- Dependência e Abstinência

A dependência química compreende a falta relativa de uma drogapara o equilíbrio das funções orgânicas, após período de tempo de usosuficiente para suscitá-la. Após a ocorrência da dependência, a retirada dadroga pode ocasionar a síndrome de abstinência, onde os sintomasrelacionados à sua indicação clínica (no caso, ansiedade ou insônia) ououtros relacionados à liberação dos sistemas excitatórios do SNC,cronicamente inibidos pelo midazolam, podem concorrer para sintomatologia.No caso do midazolam, a suspensão abrupta do seu uso pode correlacionar-se com ansiedade, síndrome do pânico, insônia, diarréia e tremores.Habitualmente, duração de tratamento superior a duas semanas sãonecessárias para desenvolvimento de dependência, sendo aconselhada aredução gradual da posologia, nos pacientes tratados por longos períodoscom midazolam7, 73.

Controvérsia

Vários estudos têm sido publicados sobre o uso do midazolam por viasubaracnóidea, como adjuvantes para analgesia pós-operatória ou analgesiapara o parto. Dois estudos publicados recentemente por Tucker et al44, 45

avaliaram a eficácia e segurança do midazolam por via intratecal. Um delesavaliou o midazolam em associação com anestésico local e fentanil, emestudo prospectivo com 1100 pacientes, dos quais 547 receberam midazolam2mg subaracnóideo. O midazolam aumentou a duração do bloqueio motor esensitivo, bem como o tempo até a primeira solicitação de analgésicos e oconsumo total de analgésicos no pós-operatório. Não foi constatada a adiçãode qualquer efeito colateral pela associação do midazolam, comparado aogrupo que não o recebeu45. O outro estudo avaliou 60 pacientes em trabalhode parto com analgesia espinhal, utilizando midazolam 2mg, fentanil 10µgou a associação de ambos. O midazolam potencializou a analgesiaproporcionada pelo fentanil, sem adicionar efeitos adversos44.

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Apesar dos resultados interessantes observados e da aparentesegurança na utilização do midazolam, sem preservativos, por viasubaracnóidea, a submissão desses trabalhos motivou a redação de doiseditoriais e um artigo especial, por parte da revista, nos quais e os editoresse mostram extremamente preocupados com a falta de evidências de peso,a partir de trabalhos sobre toxicidade em animais, que justifiquem os estudosclínicos publicados, à luz dos conceitos éticos atuais41, 42, 43.

O ponto é que os dados em modelos animais são conflitantes; háestudos em coelhos, demonstrando neurotoxidade74, 75, e estudos em ratos,ovelhas e porcos, evidenciando segurança76, 77. O estudo em ovelhas e porcos,de Johansen et al foi publicado ao mesmo tempo e na mesma revista que ostrabalhos de Tucker et al., não tendo sido utilizado pelo grupo do Tuckercomo informação de segurança para nortear seus estudos.

Até o momento, o uso do midazolam em raquianestesia tem de serconsiderado, exclusivamente, experimental. A licença concedida peloMinistério da Saúde não prevê a utilização por via subaracnóidea, tornandoqualquer uso por essa via como de caráter experimental, devendo seenquadrar às normas éticas previstas pela Resolução 251 de 1997, doConselho Nacional de Saúde, sobre “Pesquisas com Novos Fármacos” que,entre outras coisas, prevê a documentação consolidada de dadosexperimentais até a fase anterior de pesquisa que se pretende-se realizar78.

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