Mielomul Multiplu

Definitie.

Mielomul Multiplu (MM) este o afectiune maligna caracterizata prin proliferarea clonala de plasmocite care se acumuleaza in principal in maduva hematopoietica si care, in majoritatea cazurilor, secreta o paraproteina (“M” sau “mielomatoasa”).

Sub 1% din cazurile de MM sunt non-secretante.

MM face parte din paraproteinemii (grup heterogen de afectiuni, caracterizate prin proliferare clonala de plasmocite sau limfocite B, cu secretia unei imunoglobuline monoclonale in sange si/sau urina )(Tabel 1).

Tabel 1Afectiuni asociate cu producerea de paraproteine

Tipul Descriere

Producere stabila MGUS (Gamapatie monoclonala de semnificatie necunoscuta)Mielomul asimptomatic (“smouldering Myeloma”

Producere progresiva

MM: -cu imunoglobuline complete (IgG, IgA, IgD, IgE, IgM, IgE); -cu lanturi usoare libere (proteinurie Bence Jones) -nesecretorPlasmocitomul solitar ososPlasmocitomul extramedularLeucemia cu PlasmociteMacroglobulinemia WaldenstromAmiloidoza primaraBoala lanturilor greleLimfoame maligneLeucemia Limfatica Cronica

Strategii.

Etapele de parcurs sunt urmatoarele:

-diagnostic-stabilirea formei de mielom;-stadializare-decizie terapeutica-aprecierea rezultatelor

1.-diagnosticul (Tabel 2- a se vedea mai jos) ;

Tabel –2

Diagnosticul MM(criteriile Salmon si Durie)

Criterii majore

1.-Plasmocitom in biopsia tisulara;2.-Plasmocite atipice >30 % in maduva hematopoietica3.-Paraproteina : -Electroforeza proteinelor serice : pic globulinic monoclonal; -Imunodifuziunea: IgG>35 g/l; sau: IgA>20 g/l;sau: -Electroforeza proteinelor urinare: lanturi usoare in urina > 1g/24 ore

Criterii minorea.-Plasmocite atipice in maduva hematopoietica : 10-30%;b.-Paraproteina: pic monoclonal al proteinelor serice, dar sub valorile de mai sus;c.-Leziuni osteolitice;d.-Valori rezidual normale ale IgG (<6g/l); IgA(<1g/l); IgM(<0,5 g/l)Diagnosticul de MM=minimum 1 major + 1 minor sau 3 minore, dar obligatoriu (a+b)

2.-stabilirea formei de MM: se face conform criteriilor de mai jos (Tabel 3)

Tabel-3Forma de MM

Smouldering MM (asimptomatic, std.I) MM forma activa-infiltratia medulara >=10 % plasmocite

clonalesi/sau

-proteina M>=30 g/l,

-fara infiltratia altor organe sau tesuturi, fara leziuni osoase, fara simptome asociate

mielomului multiplu.

-unul sau mai multe din urmatoarele criterii:

-Calciu > 10,5 g/dl-anemie (< 10 g/dl sau cu 2 g sub limita inferioara a valorii normale-insuficienta renala(creatinina > 2 mg/dl);-leziuni osoase (de tip litic sau osteopenie)

Medulograma in MM: plasmocite atipice

fractura patologica MM

3.-in cazul bolii active se efectueaza stadializarea MM( a se vedea Tabel 4);

Tabel –4Stadializarea MM

Stadiul Clasificarea Durie-Salmon Clasificarea ISS1

Toate criteriile trebuie sa fie prezente:a.-Hb > 10 g/dl

1 ISS= “International Staging System” (pentru Mielomul Multiplu)

I b.-Calciu normal (=< 12 mg/dl)c.-Leziuni osoase (radiologic): -absente (scala 0) sau plasmocitom osos solitard.-Proteina monoclonala: IgG< 5 g/dl; IgA< 3 g/dl Proteina Bence Jones < 4 g/24 h

Beta2-microglobulina serica <3,5 mg/dl

Albumina serica >= 3,5 g/dl

II Nici std.I , nici std.III Nici std.I, nici std.III

III

Unul singur sau mai multe din urmatoarele criterii:

a.-Hb < 8, 5 g/dlb.-Calciu>12 mg/dlc.-Leziuni osoase:avansate ( scala3)d.-Proteina monoclonala: IgG> 7 g/dl IgA> 5 g/dl Proteina Bence Jones in urina>12 g/24 h

Beta2-microglobulina serica >=5,5 mg/dl

Subclasificare:A=absenta insuficientei renale (creatinina < 2 mg/dl);

B=prezenta insuficientei renale (creatinina > 2 mg/dl).

4.-decizia terapeutica se ia in raport de forma mielomului:

-in forma solitara: se recurge la radioterapie (Tabel 5); -in forma generalizata a MM:

-asimptomatica: supraveghere, bifosfonati pentru inhibarea osteoclastelor;-in forma activa: transplant medular; chimioterapie; radioterapie (Tabel 6 ).

Tabel-5MM-tratament pentru forma solitara

Tipul de MM Tratament Supraveghereimediat dupa

RT

Supraveghere in timp Apreciere

Solitar osos RT >=4,5 Gy“involved field”

-aprecierea Ig si proteina M;

-ex. complet hematologic si

biochimic;

-ex. imagistic osos

-apreciere Ig si paraproteina M

-ex.hematologic si biochimic complet la 3-6

luni;

-lanturi usoare ?

Remisiune ?=supraveghere in

continuare

Progresie ? =restadializare si

tratament

-ex.imagistic osos anual sau in raport de

simptome(MRI,PET/CT);

-biopsie osoasa cand este necesara clinic;

Solitar extraosos

RT>=4,5 Gy“involved field” si/sau chirurgie

-determinarea paraproteinei M;

-examen complet hematologic si biochimic;

-ex.imagistic

-determinarea paraproteinei M la 3 luni timp de 1 an, apoi anual;

-lanturi usoare ?

-PET/CT sau MRI la 6 luni timp de 1 an, apoi in

raport de simptome;

Remisiune ?=supraveghere in

continuare;

Progresie ?=restadializare si

tratament

Tabel-6

a.-MM-tratamentul in forma generalizata dar asimptomatica (“smouldering”);b.-MM-tratamentul in forma generalizata activa

MM

Forma “Smouldering” (=MM std.I)

-supraveghere clinica si biologica la fiecare 3 luni; in cazul progresiei: tratamentul formei active ( a se vedea mai jos)

Forma Activa(=MM std.II,III)

-trat.de inductie2;-bifosfonati-adjuvante

-control hematologic, biochimic,

proteina M lunar;-biopsie m.o. la

nevoie;-control osos

anual;-lanturi usoare; -

MRI,PET/CT

(transplant)3

Raspuns

Progresie

Tratament aditional

Tratament aditional

Tabel -7MM-tratament de inductie si de mentinere

TRATAMENT DE INDUCTIEPacienti eligibili pentru transplant Pacienti non-eligibili pentru transplant

VAD4 (Vincristine-Doxorubicine-Dexamethasone)

DVD(Vincristine-Doxorubicine liposomala-

MP3 (Melphalane-Prednison)

MPT(Melphalane-Prednison-Thalidomide)

2 Tratamentul de inductie este diferentiat, in functie de eligibilitatea pentru transplant a cazurilor( a se vedea Tabel 7): in vederea transplantului NU se vor administra agenti alkilanti si nici nitrosuree.3 Cf.protocolului NCCN (National Comprehensive Cancer Network –USA), varsta nu constituie o contraindicatie pentru transplant; scoala britanica (Oxford) limiteaza insa aplicarea transplantului pana la varsta de 65 ani, iar dupa aceasta varsta, transplantul m.o. poate fi efectuat numai daca starea fizica este perfecta.4 -a se vedea Tabel 103

Dexamethasone)DexamethasoneTahlidomide-DexamethasoneLenalidomide-DexamethasoneBortezomib-DexamethasoneBortezomib-Doxorubicina-Dexamethasone

MPB(Melphalane-Prednison-Bortezomib)

VAD(Vincristine-Doxorubicine-Dexamethasone)

DVD(Vincristine-Doxorubicine liposomala-

Dexamethasone)Thalidomide-DexamethasoneDexamethasone

TRATAMENT DE MENTINERE : -steroizi;

-Interferon

Tabel-8MM-tratament adjuvant

Os Hipercalcemie Hiperviscozit. Anemie Af. renala Infectii Coagul. Dureri

-bifosfonati;-iradiere

-reconstruct. vertebrala

-HidratareFurosemid;-bifosfonati;

-steroizi si/saucalcitonina

-plasmafereza -EPO5

-hidratare-plasmafereza

sauhemodializa

-interzis AINS6

-interzis: expl.imagist. cu subst.de

contrast

-Ig i.v.-profilaxieantiherpes,antifungica

-profilax

.AC.pentru T,L7

-antalg.

RT8

5.-aprecierea rezultatelor (Tabel 9); supraveghere; la nevoie : “terapie de salvare”

Tabel-9MM-criteriile de

raspuns terapeutic 9

.

5 EPO= eritropoietina 6 AINS= antiinflamatorii nesteroidiene;7 =Profilaxia cu anticoagulante in cazul utilizarii schemelor cu Thalidomida sau Lenalidomida, indiferent daca se asociaza sau nu Dexamethasone.8 -RT= radioterapie (locala sau pe hemicorp- a se vedea in text).9 -Durie BG, Harousseau JL, Miguel JS et al. –International Uniform Response Criteria for Multiple Myeloma.Leukemia, 2006,20: 1467-73

RCs=raspuns complet

strict

Cf.definitiei RC(de mai jos), raport normal al lanturilor usoare libere si absenta celulelor clonale in m.o. prin imunofluorescenta sau imunohistochimie

RC=raspuns complet

<5% plasmocite in m.o., disparitia oricarui plasmocitom in tesuturile moi si imunofixare negativa in ser si urina;

RPFB Proteina M decelabila prin imunofixare in ser si urina, dar nu si prin electroforeza; sau : scadere cu >=90% a proteinei M + proteina M in urina <100 mg/24 h

RP -Scaderea proteinei M in ser >=50% si a proteinei M urinare >=90% in 24 h sau <200 mg/24h; -daca proteina M nu este masurabila in ser si urina, atunci se apreciaza lanturile usoare libere: pentru RP, este necesara scaderea diferentei intre cele implicate/neimplicate cu>=50% ; -daca nici proteina M, nici lanturile usoare nu sunt decelabile, atunci se apreciaza RP daca celulele plasmocitare in m.o. scad cu >=50%, cu conditia ca initial procentul acestora sa fi fost >=30%;-la fiecare din criteriile de mai sus este necesara scaderea plasmocitoamelor tesuturilor moi cu >50% din volumul initial, in cazul in care acestea au existat;

S -situatia in care nu se indeplinesc nici criteriile pentru RCs,RC, RPFB, RP si nici pentru BP

BP Se defineste prin crestere cu >=25% a urmatoarelor aspecte: Proteina M serica (in valoare absoluta, cresterea trebuie sa fie > 0,5 g/dl; Proteina M urinara (in valoare absoluta, cresterea trebuie sa fie >=200 mg/24 h); Cresterea absoluta a diferentei intre lanturile usoare libere implicate si neimplicate

cu > 10 mg/dl (numai pentru cazurile cu proteina M serica si urinara masurabila); Plasmocitoza medulara : crestere >=10% Aparitia unor plasmocitoame noi ale partilor moi sau osoase; Hipercalcemie (> 11,5 mg/dl);

REC Recaderea clinica se defineste prin prezenta unuia sau mai multor criterii: Dezvoltarea unor plasmocitoame noi osoase sau ale partilor moi; Cresterea in dimensiuni a plasmocitoamelor osoase existente (cu cel putin 1 cm

diam.); Hipercalcemie ( >=11,5 mg/dl) Anemie (scaderea Hb cu >=2 g/dl); Afectare renala (creatinina serica>= 2 mg/dl)

Recadere dupa RC

Unul sau mai multe din criteriile urmatoare: Reaparitia proteinei M in ser sau urina prin imunofixare sau electroforeza; Cresterea > 5 % a plasmocitelor medulare; Aparitia oricarui alt semn de evolutivitate (hipercalcemie, leziuni litice osoase,

plasmocitoame noi)

Fiindca, mai devreme sau mai tarziu, toate cazurile sunt/devin refractare la tratament, transplantul medular este o necesitate absoluta;

-precizari:

1.-transplantul medular : se considera ca varsta nu reprezinta un factor limitativ (pentru NCCN-USA), dar scoala britanica limiteaza procedura pana la varsta de 65 ani (si numai in cazuri de conditie fizica exceptionala se admite dupa aceasta varsta); desi in majoritatea cazurilor se efectueaza autotransplant cu chimioterapie (non)/mieloablativa, unii autori prefera allotransplantul HLA-identic fiindca anuleaza riscul auto(re)transplantului de celule mielomatoase; 2.-chimioterapia: a.-tratamentul de inductie se alege in raport de intentia ulterioara (in cazul intentiei de transplant ulterior se vor evita agentii alkilanti si nitrosureea, care scad “recolta” de celule stem din sangele periferic);b.- interferonul amelioreaza durata remisiunii; c.-bifosfonatii se utilizeaza in preventia secundara a leziunilor osoase;d.-exista o serie de agenti noi sau substante vechi in scheme noi, aparent promitatoare: Bortezomib, oligonucleotidul Bcl-2-antisens; Thalidomida si Lenalidomida (Revlimid);

3.- radioterapia se aplica pentru diminuarea formatiunilor masive tumorale, a fenomenelor compresive medulare, pentru consolidarea focarelor care ameninta cu fractura si ca terapie paliativa;

Tratament igieno-dietetic: A.-efort fizic : se recomanda mentinerea activitatii fizice in limite rezonabile, cu evitarea eforturilor fizice sustinute, a (micro)traumatismelor, expunerii in mediu poluat toxic sau radic, a starilor de stress; evitarea posibilitatilor de contagiune si a oricaror vaccinuri; B.-dieta: 1.-aspecte generale: evitarea stricta a aditivilor alimentari chimici de orice fel; regim hiposodat in cazul corticoterapiei; regim alimentar adecvat in eventualitatea insuficientei renale; 2.-indicatii specifice: in cazul tratamentului cu bifosfonati este necesara ingestia suplimentara de calciu si vit.D pentru prevenirea hipocalcemiei.

Tratament chirurgical: este utilizat numai ca terapie adjuvanta (reconstructie ortopedica etc.).