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Câncer
Beatriz de Araujo Cortez
Biologia Molecular para Licenciatura
Câncer
2600 a.C
Descrições na tumores na
Grécia Antiga
Casos mais antigos diagnosticados
Papiros do Egito
antigo
450-400 a.C 1-1000 1926
Câncer: segunda maior causa de morte nos EUA
Atualidade
1ª causa de morte países
desenvolvidos
História da incidência
1900
Maior diagnóstico, alta incidência
2005
Pela primeira vez mortalidade é
reduzida
Câncer
Teoria humoral hipocrático-galênica: bile
negra, depressão
Bile negra não foi
encontradaCâncer sem
causa
170
1879
Flemmingobservou
cromossomos
Boveri: Teoria da
Aneuploidia
Von Hansemannviu
cromossomos alterados em
tumores
1915
Teoria cromossômica:
genes transportados cromossomos
1950
Três linhas: virologistas,
agentes externos e os
intrínsecos
Raio X causa câncer, assim como outros carcinógenos
1910
Descoberto vírus que
causa câncer
História da carcinogênese
1533-1793
19141890 19281850
Teoria microbiana
Câncer
1982-86
Primeiro oncogene e supressor
tumoral são descritos
1970
História da carcinogênese
1960
Descoberta das mutações e relação dos carcinógenos
2012
Hallmarksof Cancer
2009
Resultados do sequenciamento
de diversos tumores
1999
Células transformadas
pela inserção de 4 genes
Tumor é formado por células diferenciadas e indiferenciadas
1997-2004
Modelo de células-tronco
se aplica a muitos
tumores
2000
Hallmarksof Cancer: the next
generation
2020
Maior estudo com
sequenciamento de tumores
Câncer
400 a.C
Galeno: remoção não era solução
Extirpação dos
tumores
170 d.C
1846-1867
Descoberta da anestesia e antissepsia
1907-1980
Cirurgia radical
1944-48
Gás mostarda e purinas sintéticas
1950
Combinações de drogas, protocolos estipulados
1960
Vincristina.Testes de
coquetéis/ciclos
1970
Terapias com tamoxifeno
Papanicolau e
mamografia
1952-60
História da terapêutica
1988
Testes da primeira
droga dirigida
1986Esforços não
reduziram mortalidade
Câncer
História da terapêutica
Hoje: • Cirurgias parciais e totais• Terapias adjuvantes e neoadjuvantes• Técnicas ablativas• Radioterapia• Quimioterapia• Terapias-alvo• Imunoterapias
Câncer
História da incidência, terapêutica e estudo da carcinogênese
• Tratamentos vieram muito antes do conhecimento sobre a doença e suas causas;
• Distanciamento entre a clínica e a pesquisa por muitos anos;
• Boa perspectiva: frutos da união do entendimento da doença e das terapias devem ocorrer nos próximos anos.
O que é câncer?
Nome dado a um conjunto de mais de 100 doenças que têm em comum o crescimentodesordenado de células, que invadem tecidos e órgãos. Dividindo-se rapidamente, estascélulas tendem a ser muito agressivas e incontroláveis, determinando a formação detumores malignos, que podem espalhar-se para outras regiões do corpo.
Mas como essas células se formam?-Sucessão de alterações genéticas que culminam na transformação celular.
Alteração no material genético que leva a alteração da expressão de determinado segmento, alteração no produto da expressão (sequencia do RNA ou proteína final).
Células cancerosas
reinvadem e crescem em
outros locais
O que é câncer?
Invasão tecidos adjacentes: localmente avançado
Proliferação células cancerosas: in situ
Metástases: células tumorais, através dos vasos sanguíneos,
chegam a outros tecidos e formam outros focos do tumor
Células cancerosas
reinvadem e crescem em
outros locais
O que é câncer?
Invasão tecidos adjacentes: localmente avançado
Proliferação células cancerosas: in situ
Metástases: células tumorais, através dos vasos
sanguíneos, chegam a outros tecidos e formam
outros focos do tumor
Benigno
Maligno
O que esse gráfico mostra?
O que esse gráfico mostra?
Alterações são acumuladas ao longo da vida e culminam no surgimento do câncer na idade mais avançada
Avanço da idade: ocorrem alterações no indivíduo que propiciam o surgimento do câncer
O que esse gráfico mostra?
O que esse gráfico mostra?
Tecidos que contém células com altas taxas proliferativas são os que mais tem chance de desenvolver tumores ao longo da vida
Erros durante a replicação do DNA podem estar relacionados ao desenvolvimento dos tumores
Danos em fase G1 tem maior probabilidade de serem passados para células-filhas, amplificando o dano
O que esse experimento mostra?
O que esse experimento mostra?
Sistema imunológico pode frear o desenvolvimento de tumores
Schreiber et al., Science 2011
O que esse experimento mostra?
Kalbasi et al., J Clin Invet 2013
O que esse experimento mostra? Edição tumoral pelo sistema imune
Source: Bray F, et al. CA Cancer J Clin 2018;68:394-424. American Cancer Society
O que esse gráfico mostra?
O que esse gráfico mostra?
Genética de cada população é diferente pode influenciar no desenvolvimento de
câncer de estômago
O ambiente influencia no desenvolvimento de câncer de
estômago
National Cancer Institute
O que esse gráfico mostra?
Smoking is the largest cause of cancer in the UK, accounting for 15% of all cancer cases (Cancer Research UK)
Vo
lum
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um
ora
l
Nishino et al., J Cancer 2017
O que esse gráfico mostra?
O que esse gráfico mostra?
(Girouard & Murphy, Lab. Inv., 2011)
O que esse gráfico mostra?
O que esse gráfico mostra?
Tumores em tecidos que estão mais expostos possuem carga mutacional maior: efeito de agentes carcinogênicos (radiação, tabaco, etc)
Tumores que geralmente ocorrem em crianças possuem taxa mutacional menor: menor tempo para acúmulo de mutações
O que esse gráfico mostra?
Resposta a tratamento com imunoterapia
O que esse gráfico mostra?
Carga mutacional alta faz com que as células expressem muitos neoantígenos: sistema imune é capaz de reconhecer esses antígenos, processá-los e assim gerar uma resposta
imunológica
Relação entre idade, número de divisões celulares, exposição a carcinógenos, etc vs tumorigênese
Estudo molecular das células tumorais
Acúmulo de mutações
Quais são essas mutações? Existem
mutações mais comuns?
Oncogenes e genes supressores de tumor
Oncogenes: genes que levam a proliferação celular.
Supressores de tumor: genes que reprimem a proliferação celular
Quando mutados tem atividade exacerbada
Quando mutados não inibem mais a proliferação celular
Oncogenes e genes supressores de tumor
Oncogenes e genes supressores de tumor
Genes BRCA1 e BRCA2
Genes supressores de tumor;Atuam no reparo de DNA
Genes BRCA1 e BRCA2
Genes BRCA1 e BRCA2
- Tratamento D: estado dos genes BRCA1/2 não interfere na resposta
do paciente- Tratamento C: pacientes com mutação nos genes BRCA1/2
respondem ao tratamento
- Tratamento D: quimioterapia - Tratamento C: inibidor de PARP1
Só ter a mutação no gene BRCA1 ou BRCA2 não explica o desenvolvimento do câncer.
Ser portador aumenta o risco do desenvolvimento, mas não é pré-requisito nem certeza de desenvolver a doença.
O que mais está envolvido no desenvolvimento do câncer?
Genes BRCA1 e BRCA2
Oncogenes, supressores de tumor, mutações hereditárias e somáticas, sistema imune,
ambiente...
Câncer - Hallmarks
Hallmarks of cancer: the next generation. Douglas Hanahan e Robert Weinberg, 2012
Câncer - Hallmarks
Mas todas essas alterações podem ser causadas por mutações
Só tem a palavra mutação aqui
Câncer - Hallmarks
O foco é a célula tumoral, mas dentro do tecido, dentro do organismo
Célula tumoral também
Tumor tem uma história
Cada tumor tem a sua história, que culmina no crescimento desordenado
Câncer - Hallmarks
Câncer - Hallmarks
(Padilla-Nash et al., 20017) (Steven M Carr, 2008)
Genomic instability and Mutation
Câncer - Hallmarks
Genomic instability and Mutation
(Cortez & Machado-Santelli, 2008)(Nigg, 2002)
Origem:- falhas na citocinese e formação de células tetraploides.- erros de segregação durante a mitose;
Origem:- reduplicação
- Formação de double minutes (miniaturas cromossômicas) pelo aumento de cópias do
gene Myc
Câncer - Hallmarks
Genomic instability and Mutation
Câncer - HallmarksInvasion and Metastasis
Transição epitélio-mesenquimal;- Aquisição caráter mesenquimal:processo de reprogramaçãogênica, dando as células carátermais agressivo;- Início parece ser influenciadopelo microambiente tumoral:fatores de crescimento modulamexpressão gênica e elevam aativação de vias de sinalização eperda da expressão de E-caderina;-Relacionado a formação dascélulas-tronco tumorais emcarcinomas.
Câncer - Hallmarks
Cellular Energetics
Warbur effect: Células tumorais fazem muita glicólise seguida de fermentação do ácido lático
Câncer - Hallmarks
Hallmarks of cancer: the next generation. Douglas Hanahan e Robert Weinberg, 2012
Câncer - Terapias
Jornada do paciente
Diagnóstico
Possibilidade de biópsia,Investigação molecular
Cirurgia
Tratamentos adjuvantes
Doença metastática ou localmente avançada
Terapias sistêmicas:1L, 2L, 3L
Quimioterapia, terapia-alvo, imunoterapia
Radioterapia
Doença localizada
Tratamentos neoadjuvante
Câncer - Terapias
Biomarcadores
Necessidade de identificar a história daquele tumor: quais mutações ele carrega? Quais proteínas são diferencialmente expressas?
Câncer - TerapiasBiomarcadores
Chen et al., J Exp & Clin Cancer Res, 2019
Novas possibilidades: Terapia Celular
Novas possibilidades: Terapia Celular
Novidades...
Conceitos:
hallmarksoncogênesemutaçãoPredisposição genética supressores de tumor e oncogenesambienteCélula tronco tumoral imunoterapiashistória do câncer maligno
benignomicroambiente tumoralmetastasetumor maligno, tumor benigno (com substantivo)neo antígenosreparo de dnaproliferação/ divisão celulargenes driversBRCAP53PARP1CAR T cellquantidade de mutações