Ministério Da Saúde - Consulta Pública Nº 16, De 31 de Março de 2010

29/10/2015 Ministério da Saúde

http://bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/sas/2010/cop0016_31_03_2010.html 1/10

ADVERTÊNCIAEste texto não substitui o publicado no Diário Oficial da União

Ministério da SaúdeSecretaria de Atenção à Saúde

CONSULTA PÚBLICA Nº 16, DE 31 DE MARÇO DE 2010

O Secretário de Atenção à Saúde, no uso de suas atribuições,

Considerando a importância do papel que desempenham os Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas (PCDT)para a melhoria da qualidade da atenção à saúde, para a prescrição segura e eficaz, para a atualização edemocratização do conhecimento, para a melhoria da qualidade da informação prestada aos doentes e para a melhoriados processos gerenciais dos programas assistenciais;

Considerando a necessidade de se estabelecer critérios de diagnóstico e tratamento de enfermidades, e,observando ética e tecnicamente a prescrição médica, promover o uso racional dos medicamentos para o tratamento dedoenças por meio de regulamentação de indicações e esquemas terapêuticos;

Considerando que os Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas são resultado de consenso técnicocientífico esão formulados dentro de rigorosos parâmetros de qualidade, precisão de indicação e posologia;

Considerando a necessidade de estabelecer mecanismos de acompanhamento de uso e de avaliação deresultados, garantindo assim a prescrição segura e eficaz;

Considerando a necessidade de se promover ampla discussão desses Protocolos Clínicos e DiretrizesTerapêuticas, possibilitando a participação efetiva, na sua formulação, da comunidade técnicocientífica, associaçõesmédicas, profissionais da saúde, associações de pacientes, usuários e gestores do Sistema Único de Saúde (SUS) eda população em geral;

Considerando a necessidade de atualizar o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas Doença de Crohn,estabelecidos pela Portaria SAS/MS Nº 858, de 04 de novembro de 2002; e

Considerando a Portaria SAS/MS Nº 375, de 10 de novembro de 2009, que aprova o roteiro a ser utilizado naelaboração dePCDT, no âmbito da Secretaria de Atenção à Saúde SAS, resolve:

Art. 1º Submeter à Consulta Pública o PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS DOENÇA DECROHN, constante do Anexo deste Ato e o Termo de Esclarecimento e Responsabilidade dele integrante.

Parágrafo único. O Protocolo Clínico e o Termo de Esclarecimento e Responsabilidade, de que trata este Artigo,encontramse disponíveis, também, no sítio: www.saude.gov.br/sas legislação.

Art. 2º Estabelecer o prazo de 30 (trinta) dias a contar da data da publicação desta Consulta Pública, para quesejam apresentadas sugestões, devidamente fundamentadas, relativas ao Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticasde que trata o Artigo 1º desta Consulta Pública.

§ 1º As sugestões devem ser encaminhadas, exclusivamente, para o seguinte endereço eletrônico:[email protected], especificando o número da Consulta Pública e o nome do Protocolo no título damensagem;

§ 2º As sugestões enviadas deverão, obrigatoriamente, estar fundamentadas em:

I. Estudos Clínicos de fase III realizados no Brasil ou exterior; eII. Metaanálises de Ensaios Clínicos.

Art. 3º Determinar que o Departamento de Atenção Especializada Secretaria de Atenção à Saúde coordene aavaliação das proposições apresentadas, elaborando a versão final consolidada do Protocolo Clínico e DiretrizesTerapêuticas ora submetido à Consulta Pública, para que, findo o prazo estabelecido no Artigo 2º deste Ato, sejaaprovado e publicado, passando a vigorar em todo o território nacional.

Parágrafo único. O novo Protocolo passará a vigorar em todo o território nacional após a devida aprovação epublicação por meio de Portaria específica.

Art. 4º Esta Consulta Pública entra em vigor na data de sua publicação.

ALBERTO BELTRAME

ANEXOPROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS

DOENÇA DE CROHN

1. METODOLOGIA DE BUSCA DA LITERATURA



Foram realizadas as buscas nas bases descritas abaixo em 07/02/2010 e todos os estudos disponíveis foramavaliados. Foram selecionadas para avaliação metaanálises e ensaios clínicos randomizados, controlados e duplocegos publicados até a data limite de 31/01/2010. Foram excluídos estudos de fase II, estudos com desfechosintermediários e estudos com intervenções não farmacológicas.

Na base Medline/Pubmed:"Crohn Disease"[All Fields] AND ("humans"[MeSH Terms] AND Randomized ControlledTrial[ptyp]). Esta busca encontrou 513 artigos.

Na base de dados Embase: "Crohn Disease"/exp AND "therapy"/exp AND ([meta analysis]/ lim OR [randomizedcontrolled trial]/lim) OR [systematic review]/ lim) AND [humans]/lim AND [embase]/lim. Esta busca encontrou 589artigos.

Revisões sistemáticas do grupo Cochrane:

"("Cochrane Database Syst Rev"[Journal] OR ("cochrane"[ All Fields] AND "review"[All Fields]) OR "cochranereview"[All Fields]) AND crohn[All Fields]". Dos 51 resultados da busca, 20 metaanálises referiamse a últimas versõesde revisões sobre intervenções farmacológicas.

Para o embasamento da eficácia dos tratamentos foram citadas preferencialmente metaanálises, e na sua falta,ensaios clínicos randomizados. Em uma situação, na falta de melhor evidência, foi citada uma série de casos. Tambémforam consultados artigos não indexados, livros de farmacologia, artigos de revisão e artigos sobre a prevalência daDoença de Crohn no Brasil.

2. INTRODUÇÃO

A doença de Crohn (DC) é uma doença inflamatória intestinal de origem não conhecida e caracterizada peloacometimento focal, assimétrico e transmural de qualquer parte do tubo digestivo, da boca ao ânus. Apresentase sobtrês formas principais: inflamatória, fistulosa e fibroestenosante. Os segmentos do tubo digestivo mais freqüentementeacometidos são o íleo, o cólon e a região perianal. Além das manifestações no sistema digestório, a DC pode termanifestações extraintestinais, sendo as mais freqüentes as oftalmológicas, as dermatológicas e as reumatológicas.[1]A prevalência e a incidência em países desenvolvidos situase em torno de 5/100.000 e 50/100.000 respectivamente.Uma estimativa da prevalência na cidade de São Paulo encontrou uma prevalência de 14,8 casos por 100.000habitantes.[2] A DC iniciase mais freqüentemente na segunda e terceira décadas de vida, mas pode afetar qualquerfaixa etária.

A DC não é curável clinica ou cirurgicamente e sua história natural é marcada por agudizações e remissões. Adiferenciação entre doença ativa e em remissão pode ser feita com base no índice de atividade da DC (IADC)apresentado na Tabela 1, que, por ter sido rigorosamente desenvolvido e validado, é o padrão áureo para acaracterização dos estágios da DC.[3] Um paciente é considerado em remissão sintomática quando está sem sintomas(IADC abaixo de 150) e sem uso de corticóide. Pacientes que necessitam de corticóide para permaneceremassintomáticos são classificados como corticodependentes, não sendo considerados em remissão, devido ao risco detoxicidade do tratamento prolongado. Pacientes com doença leve a moderada (IADC entre 150220) costumam seratendidos em nível ambulatorial, toleram bem a alimentação, estão bem hidratados, não tem perda de peso superior a10%, sinais de toxicidade, massas dolorosas à palpação ou sinais de obstrução intestinal. Pacientes com doençamoderada a grave (IADC entre 220 e 450) usualmente falharam ao tratamento dirigido às manifestações leves ou temseus sintomas acompanhados de febre, perda de peso, dor abdominal, náuseas, vômitos ou anemia significativos.Pacientes com manifestações acentuadas/fulminantes (IADC maior que 450) usualmente falharam ao tratamentoambulatorial ou estão com febre alta, vômitos persistentes, sinais de obstrução intestinal, sinais de caquexia, sinais deirritação peritoneal ou abscessos intraabdominais.[1]

O índice de atividade da Doença de Crohn é calculado multiplicando se o valor atribuído na coluna 1 pelo dacoluna 2, anotandose o resultado na coluna Subtotal e somandose todos os subtotais para encontrar o valor total doIADC. (Tabela 1)

Tabela 1 Índice de atividade da Doença de Crohn

Variável Fator Multiplicador Subtotal

Número de evacuações líquidas ou pastosas por dia nos últimos7 dias x 2

Dor abdominal, em média nos últimos 7 dias

(0sem dor, 1 dor leve, 2 dor moderada, 3 dor acentuada)x 5

Sensação de bemestar, média dos últimos 7 dias

(0 bom, 1 um pouco abaixo da média, 3 ruim, 4 muito ruim, 5terrível)

x 7

Número de complicações1 artrite ou artralgia



2 irite ou uveíte3 eritema nodoso ou pioderma gangrenoso ou estomatite aftóide4 fissura anal ou fístula ou abscesso perirretal5 febre acima de 37,8o C

x 20

Massa abdominal (0não, 2 questionável, 5 definida) x 10

Hematócrito (homens: 47 menos Ht; mulhe res: 42 menos Ht em%) x 6

Percentual acima ou abaixo do peso corporal habitual

(1 menos [peso/peso habitual] x 100 (o resultado deve sersomado ou diminuído ao restante de acordo com o sinal))

x 1

Total do IADC

Fonte: Referência 3

3. DIAGNÓSTICO

O diagnóstico pode ser difícil devido à heterogeneidade de suas manifestações e à sobreposição destas com asda retocolite ulcerativa, bem como a ocasional ausência de sintomas gastrointestinais relevantes. O sintoma maiscomum no momento do diagnóstico é diarréia, seguido por sangramento (4050%), dor abdominal (70%) e perda de peso(60%). Os sinais mais comuns são febre, palidez, caquexia, massas abdominais, fístulas e fissuras perianais. Diarréiapor mais de seis semanas é o critério sugerido como prazo útil para diferenciação com diarréia aguda infecciosa.[4] Nosexames radiológicos os achados mais característicos são o acometimento do intestino delgado e a demonstração defístulas. A endoscopia mostra tipicamente lesões ulceradas, entremeadas de áreas com mucosa normal, acometimentofocal, assimétrico e descontínuo, podendo também ser útil para a coleta de material para análise histopatológica.[4] Aanálise histológica pode indicar acometimento transmural (quando da análise de ressecções cirúrgicas), padrãosegmentar e presença de granulomas não caseosos.

Atualmente análises de mutações genéticas permanecem como instrumentos de pesquisa, não tendo aindautilidade no diagnóstico, prognóstico ou direcionamento do tratamento Pesquisa de anticorpos contra Saccharomycescerevisiae, CBir1, OmpC não são suficientemente sensíveis ou específicos para definir o diagnóstico.[1]

4. CLASSIFICAÇÃO ESTATÍSTICA INTERNACIONAL DE DOENÇAS E PROBLEMAS RELACIONADOS ÀSAÚDE (CID10)

K50.0 Doença de Crohn do intestino delgado

K50.1 Doença de Crohn do intestino grosso

K50.8 Outra forma de doença de Crohn

5. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO

Serão incluídos pacientes com diagnóstico de DC comprovado por relatório médico e pelo menos um dosseguintes: laudo endoscópico, laudo radiológico, laudo cirúrgico ou laudo de exame anatomopatológico.

6. CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO

Não deverão ser incluídos os pacientes com intolerância ou hipersensibilidade aos medicamentos constantesneste Protocolo.

7. CASOS ESPECIAIS

7.1. PACIENTES PEDIÁTRICOS

Devido ao risco de problemas osteoarticulares, não é aconselhável o uso de ciprofloxacino em crianças eadolescentes em vista da existência de alternativas eficazes. O tratamento da DC em crianças tende a ser maisagressivo, com o uso de imunomoduladores como a azatioprina em fases mais precoces, evitando uso prolongado decorticóides.[5] O crescimento e o desenvolvimento puberal devem ser monitorados. Caso haja retardo, fatoresrelacionados ao seu desencadeamento devem ser avaliados. As causas mais freqüentes incluem redução na ingestãoalimentar, perdas intestinais, inflamação e uso de corticóides. Crianças com DC apresentam estas complicações commaior freqüência do que aquelas com retocolite ulcerativa.

7.2. GESTANTES E NUTRIZES

Pacientes com DC quiescente têm a mesma fertilidade da população em geral, enquanto mulheres com DC ematividade têm fertilidade reduzida. Durante a gestação, a atividade da doença está relacionada a abortamento, parto prétermo e baixo peso ao nascimento.[5] O IADC não deve ser utilizado durante a gestação, pela modificação de algumasvariáveis, como peso e hematócrito.

A sulfassalazina interfere no metabolismo normal do ácido fólico, que deve ser suplementado no período pré



concepção. É seguro durante a gestação nos dois primeiros trimestres e na amamentação.[ 6] No último trimestre seuuso poderia aumentar o risco de kernicterus. A mesalazina é considerada segura durante a gestação em doses de até3g/dia, não tendo sido testadas doses superiores.[5]

O metronidazol atravessa a placenta, tendo sido carcinogênico em ratos, não devendo ser usado no primeirotrimestre da gestação.[6] No segundo e terceiro trimestre o uso deve se restringir a casos que o benefício compense osriscos. Não deve ser usado durante a amamentação.[6]

Os corticóides podem ser usados durante a gestação para o controle de doença ativa, preferindose aqueles maismetabolizados pela placenta, como a prednisona..[5]

A azatioprina tem relatos de altas taxas de aborto. Contudo, a experiência em pacientes transplantados oureumatológicos com uso de azatioprina mostra que seu uso não está associado com diminuição da fertilidade,prematuridade ou defeitos congênitos.[5]

O metotrexato é teratogênico e seu uso contraindicado formalmente na gestação. Mulheres em idade fértildevem usar anticoncepção segura. Também é contraindicado na amamentação.[5]

A ciclosporina cruza a placenta e foram observados casos de parto prematuro e de baixo peso ao nascimentocom a sua utilização durante a gravidez. Somente deve ser utilizada se os prováveis benefícios superarem estesriscos. As pacientes em uso de ciclosporina não devem amamentar.[6]

O infliximabe e o adalimumabe não foram avaliados quanto a sua segurança na gestação. Seu uso nessasituação deve ser feito somente se estritamente necessário. A amamentação é contraindicada concomitantemente aouso de agentes antiTNF.[6]

7.3. DC EM ESÔFAGO, ESTÔMAGO E DUODENO

Acometimento apenas do esôfago é raro e somente 5% dos pacientes com DC têm acometimentogastroduodenal. Existem poucos estudos sobre o tratamento dessas manifestações da doença. Quando ocorreacometimento do estômago e do duodeno é justificado o uso de medicamentos que diminuam a agressão péptica,sendo indicados inibidores da bomba de prótons. Os aminossalicilatos não atingem concentração terapêutica noesôfago e no estômago, pois são formulados de maneira a serem liberados em segmentos mais distais no tratodigestivo. Tendose em vista essas considerações, o tratamento da doença nessas localizações segue as mesmasdiretrizes do tratamento das formas ileocolônicas da doença.

8. CENTRO DE REFERÊNCIA – CR

Recomendase o atendimento em Centro de Referência, para avaliação médica, tratamento e acompanhamentodos pacientes e administração de infliximabe ou de adalimumabe.

9. TRATAMENTO E ESQUEMA DE ADMINISTRAÇÃO

O tratamento da doença de Crohn é complexo, exigindo habilidades no tratamento clínico e cirúrgico em algumassituações. O tratamento clínico é feito com aminossalicilatos, corticóides, antibióticos e imunossupressores e objetivadiminuir os sintomas da fase aguda e, após, manter a remissão. O tratamento cirúrgico é necessário para tratarobstruções, complicações supurativas e doença refratária ao tratamento clínico.[7] No momento não há evidência para aindicação de ácidos graxos omega3[8] ou probióticos.[9] Também não há evidência atualmente para a indicação detalidomida[10, 11] ou erapia tuberculostática objetivando o controle da DC.[12] Ciclosporina foi avaliada também em umarevisão da Cochrane, não sendo encontrados estudos controlados que embasem o seu uso.[13] Os estudos com terapiaisolada com antibióticos para o controle da atividade inflamatória são pequenos e não têm mostrado resultadosconclusivos. Além disso, a toxicidade com o uso prolongado, como neuropatia periférica com metronidazol, bem como opotencial de indução de resistência antimicrobiana, tem sugerido que antimicrobianos isoladamente não devam serutilizados para o tratamento da DC, a despeito do uso clinico corrente.[1, 7] Devem ser utilizados quando há suspeita decomplicação infecciosa, como abscessos e para o tratamento de fistulas.

Os pacientes tabagistas com DC devem receber orientações para parar de fumar.[14] Além disso, existem dadosna literatura sugerindo que os pacientes devem evitar o uso de antiinflamatórios não esteróides, pois estes podemagravar as manifestações da doença.[ 15] Pacientes com DC tem risco aumentado, embora ainda não estimado, decâncer de cólon, e pacientes em uso de imunossupressores tem risco aumentado de linfoma nãoHodgkin.[16] Háevidência indireta de que rastreamento de câncer de cólon com colonoscopia possa reduzir a mortalidade por câncer decólon nestes pacientes.[17]

O tratamento da DC é definido segundo sua localização, grau de atividade e complicações.[7] As opções sãoindividualizadas de acordo com a resposta sintomática e a tolerância ao tratamento. Sulfassalazina, mesalazina eantibióticos não tem ação uniforme ao longo do trato gastrointestinal, enquanto corticóides, imunossupressores eterapias antiTNF parecem ter uma ação mais constante em todos os segmentos gastrointestinais.[1]

9.1.1 TRATAMENTO DA DC COM ATIVIDADE INFLAMATÓRIA INTESTINAL LEVE A MODERADA

Dois grandes ensaios clínicos clássicos mostraram a eficácia dos corticóides no tratamento da fase aguda.[18,19] A sulfassalazina foi eficaz no tratamento da doença colônica, mas não foi melhor que o placebo no tratamento dedoença restrita ao intestino delgado e de maneira geral foi menos eficaz que os corticóides. Tendo em vista o perfil piorde efeitos adversos dos corticóides, recomendase iniciar o tratamento da doença leve a moderada colônica ouileocolônica com sulfassalazina 36g/dia (sulfassalazina 500mg por dia via oral, elevando se a dose, gradualmente,conforme a tolerância do paciente).[1] Pacientes com doença ileal devem ser tratados com corticóide, uma vez que foidemonstrado que mesalazina, o aminossalicilato com níveis terapêuticos nesta região, tem efeito muito modesto quantocomparado ao placebo.[20] Pacientes que não obtiverem reposta clínica significativa após 6 semanas devem ser



tratados como tendo doença moderada a grave, de acordo com seu estado clínico.

Os pacientes com doença colônica ou ileocolônica que se tornem intolerantes ao uso da sulfassalazina pelodesenvolvimento de reações alérgicas, discrasias sangüíneas, hepatite, pancreatite, dor abdominal de forte intensidadeou algum outro efeito adverso grave, podem utilizar mesalazina.

9.1.2. TRATAMENTO DA DC COM ATIVIDADE INFLAMATÓRIA INTESTINAL MODERADA A Grave

Pacientes com doença moderada a grave devem ser tratados com prednisona 4060mg/dia até resolução dossintomas e cessação da perda de peso.[1,18] Altas doses de corticóide (prednisona 1mg/kg ou metilprednisolona1mg/kg) tem taxas de resposta de 80% a 90%.[1] Não há benefício em associar aminossalicilatos ao esquema comcorticóide.[19] Após a melhora dos sintomas (usualmente 7 a 28 dias depois), a dose é reduzida lentamente, para evitarrecaídas e proporcionar o retorno gradual da função da glândula adrenal. A dose do corticóide deve ser lentamentereduzida, pois uma redução abrupta pode levar a recidiva da inflamação, além de insuficiência adrenal.[7] Recomendase reduzir o corticóide 510mg/semana até a dose de 20mg, e após 2,5 a 5mg/semana até suspender o tratamento.[1] Aazatioprina (22,5mg/kg/dia, dose única diária) também é eficaz em induzir a remissão na DC, principalmente após a 17asemana de uso, sugerindo um período de latência no efeito.[21] A azatioprina também é útil em pacientes comrecorrência do sintomas, sendo eficaz tanto na indução da remissão como em sua manutenção (ver abaixo).[ 22]

Para alguns pacientes não se consegue diminuir a dose sem que haja recidiva dos sintomas, sendo consideradospacientes esteróide dependentes. Para estes pacientes recomendase o início de metotrexato parenteral (25mg porsemana IM) que mostrou ser superior ao placebo em melhorar sintomas de pacientes com quadros clínicos refratáriosao corticóide.[23] Pela experiência de uso e ampla evidência, o imunomodulador de escolha deve ser a azatioprina, e,se falha ou intolerância, o metotrexato.

Em pacientes refratários a corticóides, azatioprina e metotrexato, os anticorpos monoclonais antifator de necrosetumoral (anti TNF) infliximabe (5mg/kg nas semanas 0, 2 e 6) ou adalimumabe (160mg na semana 0 e 80mg na semana2 e 40mg na semana 4) podem ser considerados, ou caso haja contraindicações ou intolerância a corticóides eimussupressores convencionais. A terapia anti TNF deve ser suspensa se não houver resposta após duas doses.[24]Os riscos do tratamento com antiTNF devem ser pesados em relação com seus benefícios, sendo indicado parapacientes com grande comprometimento do estado geral, com perda de peso, dor abdominal acentuada e fezesdiarréicas (34 vezes por dia), correspondendo a um IADC acima de 300. (25) Não há comparação direta entreinfliximabe e adalimumabe, logo não se pode sugerir superioridade entre eles.[25]

Pacientes com infecções ou abscessos devem receber antibioticoterapia apropriada com drenagem cirúrgica oupercutânea, conforme o mais apropriado dentro das condições assistenciais do local de atendimento dos pacientes.Entre 50 e 80% dos pacientes com DC vão necessitar de cirurgia em algum momento de sua evolução, sendo osprincipais motivos estenoses sintomáticas, refratariedade ao tratamento clínico ou complicações com fístulas edoenças perianais.(25) O limiar para indicação cirúrgica é mais baixo em pacientes com doença íleocolônica localizada,sendo que alguns advogam cirurgia antes de terapia antiTNF nestes casos.(8)

9.1.3. TRATAMENTO DA DC COM ATIVIDADE INFLAMATÓRIA INTESTINAL GRAVE A FULMINANTE

Estes pacientes devem ser preferencialmente tratados em hospitais terciários. Devem receber terapia de suportecom reidratação, transfusões e suporte nutricional se clinicamente indicado. Pacientes com infecções ou abscessosdevem receber antibioticoterapia apropriada com drenagem cirúrgica ou percutânea, conforme o mais apropriado dentrodas condições assistenciais do local de atendimento dos pacientes. A avaliação cirúrgica deve ser solicitada se houversuspeita de obstrução. Iniciase com hidrocortisona IV 100mg, de 8/8h, se não houver contraindicação. Após a melhoraclínica e a retomada da via oral, podese trocar o corticóide parenteral por 40 60mg de prednisona VO, sendo, após,tratados da mesma forma que os pacientes com doença moderada a grave. Deve ser considerada a associação deazatioprina ou metotrexato nestes pacientes, especialmente naqueles com recaída precoce. Pacientes que nãomelhorarem devem ser avaliados por uma equipe cirúrgica. Não há estudos controlados avaliando o uso de infliximabeou adalimumabe nesta situação.[ 1] Também não existem estudos controlados com ciclosporina para pacientes comDC,[13] embora devido à gravidade do quadro, baseados em estudos não controlados, autores recomendem o uso deciclosporina endovenosa nesta situação como meio de evitar ou retardar a necessidade de um procedimento cirúrgicourgente.[1]

Em quadros clínicos sugestivos de suboclusão crônica associado à desnutrição significativa, consultoria cirúrgicadeverá ser obtida.

9.1.4. TRATAMENTO DA DC EM REMISSÃO APÓS TRATAMENTO CLÍNICO

Para pacientes que tenham obtido remissão, devese considerar o tratamento de manutenção. É improvável queum paciente que tenha necessitado uso de corticóides para induzir a remissão permaneça assintomático por mais deum ano sem tratamento de manutenção. Para prevenção de recorrências, podese iniciar azatioprina. Não há benefícioda manutenção de sulfassalazina ou de mesalazina como profilaxia de reagudizações após remissão clínica.[26] Oscorticóides não devem ser usados como terapia de manutenção. Nos pacientes corticodependentes, devese consideraro uso de metotrexato ou azatioprina Para pacientes que entraram em remissão com o uso de metotrexato, podesemanter esse fármaco.[27] Azatioprina e metotrexato também são opções para a manutenção de pacientes comremissão induzida por terapia antiTNF.[7] Em casos de falha na manutenção da remissão com uso de azatioprina oumetotrexato, podese utilizar infliximabe (5mg/kg a cada 8 semanas ou adalimumabe 40mg a cada 2 semanas), atéfalha ou por no máximo 12 meses consecutivos.[24] Pacientes que tiverem recaída após a parada programada daterapia antiTNF, podem fazer um novo ciclo de até 12 meses de tratamento.[24]

9.1.5. TRATAMENTO DA DC EM REMISSÃO APÓS TRATAMENTO CIRÚRGICO

Recomendase revisão endoscópica em 6 meses, se o sítio da cirurgia foi acessível. Se houver recidiva clínicaou endoscópica, sugerese o ínicio de azatioprina (22,5mg/kg/dia). Pacientes com ressecções múltiplas ou doença



grave devem receber azatioprina no a partir do pósoperatório.[28] A terapia antiTNF não foi adequadamente estudadaneste contexto.[28]

9.1.6. TRATAMENTO DA DC COMPLICADA POR FÍSTULAS

Complicações supurativas requerem drenagem cirúrgica, assim como abscessos perianais e periretais.Complicações perianais não supurativas usualmente respondem a metronidazol com ou sem ciprofloxacino. O uso deazatioprina não foi formalmente estudado em estudos controlados, mas uma série de estudos não controlados mostrameficácia a longo prazo. [1] Terapia antiTNF mostrou benefício na cicatrização de fístulas.[29] O infliximabe ouadalimumabe estão indicados quando não há resposta a metronidazol/ciprofloxacino e a azatioprina, nas fístulasperianais complexas, retovaginais ou retoabdominais.[ 4] Não há indicação para o uso de terapia antiTNF em fístulasperianais simples,[5, 24] as quais usualmente respondem a tratamento cirúrgico local.[30]

9.2 FÁRMACOS

Sulfassalazina: comprimido de 500mg

Mesalazina: comprimido de 400, 500 e 800mg

Hidrocortisona: solução injetável de 100 e 500mg

Prednisona: comprimido de 5 e 20mg

Metilprednisolona: solução injetável 500mg

Metronidazol: comprimido de 250 e 400mg

Ciprofloxacino: comprimido de 250 e 500mg

Azatioprina: comprimido de 50mg

Metotrexato: solução injetável de 50 e 500mg

Ciclosporina: cápsula de 10, 25, 50, 100mg e solução oral 100mg/ml frasco com 50ml

Infliximabe: frascoampola com 100mg

Adalimumabe: seringas prépreenchidas com 40mg

9.3 TEMPO DE TRATAMENTO

No tratamento da fase aguda, usualmente dentro de 2 a 4 semanas deve ser observada alguma melhora e em até16 semanas normalmente é observada a resposta máxima.

A terapia de manutenção com azatioprina deve ser mantida por longos períodos. É debatido o aumento de riscode linfomas não Hodgkin em pacientes em uso de azatioprina, contudo, o risco parece ser pequeno e compensado pelosbenefícios de manterse a doença de Crohn em remissão. A maior parte dos autores concorda que a azatioprina podeser usada por períodos maiores que 4 anos se apropriadamente monitorizada.[7]

No tratamento da fase aguda, a terapia antiTNF deve ser suspensa se não houver resposta após 2 doses.[24] Notratamento de fístulas, devese suspender o tratamento antiTNF se não houver resposta após 3 doses. [24] Ospacientes em uso terapia antiTNF para manutenção deve utilizálo até falha ou por no máximo 12 meses consecutivos.[24] Pacientes que tiverem recaída após a parada programada da terapia antiTNF (ou seja, que não tenha sido causadapor falha terapêutica), podem fazer um novo ciclo de até 12 meses de tratamento.[24]

9.4 BENEFÍCIOS ESPERADOS

Em pacientes com doença ativa, o desfecho esperado é a remissão dos sintomas, definida como IADC abaixo de150, e a manutenção deste estado por pelo menos 6 meses.

Em pacientes em remissão, o objetivo é a prevenção de recorrências, definidas como IADC acima de 150 eaumento do IADC de pelo menos 70 pontos. Esperase que os medicamentos em uso sejam capazes de manter aremissão por pelo menos 6 meses para serem considerados efetivos.

Em pacientes com fístulas, o objetivo primário é o fechamento de todas elas (ausência de drenagem, comcompressão leve do trajeto fistuloso, durante um mês) e a manutenção deste estado sem o surgimento de novasfístulas por pelo menos 6 meses.

10. MONITORIZAÇÃO

Embora preconizada por alguns, não existe até este momento uma definição consensual que a cicatrização damucosa deva ser considerada como um objetivo primário de tratamento. Por este motivo não há indicação doacompanhamento regular da atividade da doença por métodos endoscópicos. A cada seis meses, o IADC deve serreavaliado, assim como sempre que um medicamento estiver sendo iniciado, reiniciado ou sua dose estiver sendoalterada.

Antes do início da sulfassalazina e mesalazina, devemse realizar hemograma, exame qualitativo de urina ecreatinina. Pacientes com doença renal préexistente ou em uso de outros medicamentos nefrotóxicos devemmonitorizar a função renal durante o tratamento. Hemograma e creatinina deve ser repetidos a cada 4 meses.[7]



Os pacientes em uso de metronidazol não devem consumir álcool até três dias após a interrupção domedicamento. A terapia prolongada com metronidazol pode ocasionar o desenvolvimento de neuropatia periférica, que,se presente, indica a suspensão imediata do medicamento. Devese realizar exame físico periódico para detectaranormalidades sugestivas de neuropatia.

Para pacientes em uso de corticóides, recomendamse dosagens de potássio, sódio e glicemia de jejum. Devesetambém periodicamente avaliar a pressão arterial, avaliação oftalmológica e rastreamento de osteoporose.[6]

Durante o uso de azatioprina recomendase a realização de hemograma completo semanalmente no primeiromês, quinzenalmente no segundo e terceiro meses e, após, mensalmente, e quando houver mudança de dose. Tambémdeve ser realizado controle de testes hepáticos a cada 3 meses. [6] O tratamento deve ser interrompido caso o pacienteapresente quadro clínico de pancreatite aguda.

Durante o uso de metotrexato recomendase a realização de hemograma, contagem de plaquetas mensalmente, eníveis séricos de ALT, AST, fosfatase alcalina e creatinina a cada dois meses durante seu uso, ou conformenecessidade clínica. Recomendase ainda considerar biópsia hepática nos pacientes que utilizarem dose cumulativaentre 1000 mg e 1.500 mg. A administração concomitante de ácido fólico reduz a incidência de citopenias, estomatitese outros sintomas digestivos sem comprometer a sua eficácia. Os pacientes em uso de metotrexate devem evitar oconsumo de álcool, exposição solar excessiva e uso de medicamentos antiinflamatórios não hormonais.[6]

Quando utilizada ciclosporina intravenosa, o paciente deve ser observado continuamente nos primeiros 30minutos de infusão e frequentemente até o final da infusão. Há risco de reação anafilático, sendo que equipe eequipamentos apropriados para o tratamento desta complicação devem estar disponíveis. É recomendado que antes dotratamento a medida da pressão arterial seja realizada, assim como avaliar creatinina sérica, uréia, sódio, potássio,magnésio, perfil lipídico e ácido úrico. Durante o tratamento estas medidas devem ser repetidas pelo menos 2 vezes porsemana. Níveis plasmáticos de ciclosporina também são úteis para ajuste de doses.[6]

Durante a infusão de infliximabe, o paciente deve ser monitorado em ambiente equipado para o manejo dereações anafiláticas. Os sinais vitais devem ser monitorados a cada 10 minutos se o paciente apresentar algumsintoma e a infusão interrompida caso não haja melhora dos sintomas com a terapêutica instituída (corticoesteroides eantialérgicos). Antes do tratamento é recomendado que o paciente realize uma radiografia de tórax e Mantoux quedeverá ser negativo ou com área de enduração inferior a 5 mm. Caso haja reação positiva (>5mm) ou exame radiológicocom suspeita de lesão residual ou ativa de tuberculose, os pacientes deverão ser encaminhados para tratamento ouprofilaxia desta doença, na rede pública de saúde. Provas de função hepática devem ser realizadas antes de cada dose,e o medicamento suspenso se as transaminases estiverem mais de 5 vezes acima do limite superior da normalidade.[6]Os pacientes devem ser monitorados e orientados a procurarem atendimento na eventualidade de surgimento de sinaisde doença infecciosa de qualquer natureza. Estes pacientes não devem receber vacinas com vírus atenuados.

O adalimumabe pode ser administrado via subcutânea. Antes do tratamento é recomendado que o pacientesubmetase a uma radiografia de tórax e a prova de Mantoux, que deverá ser negativa ou com área de enduraçãoinferior a 5mm. Caso haja reação positiva (>5mm) ou exame radiológico com suspeita de lesão residual ou ativa detuberculose, os pacientes deverão ser encaminhados para tratamento ou profilaxia de tuberculos. Hemograma completodeve ser realizado periodicamente. Os pacientes devem ser monitorados e orientados a procurarem atendimento naeventualidade de surgimento de sinais de doença infecciosa de qualquer natureza. Estes pacientes não devem recebervacinas com vírus atenuados.

11. ACOMPANHAMENTO PÓSTRATAMENTO

Não existe uma duração de tratamento prédeterminada. O seguimento dos pacientes, incluindo consultas eexames complementares, deverá ser programado conforme evolução clínica e monitorização de toxicidade dosmedicamentos.

12. REGULAÇÃO/CONTROLE/AVALIAÇÃO PELO GESTOR

Há de se observar os critérios de inclusão e exclusão de doentes neste Protocolo, a duração e a monitorizaçãodo tratamento, bem como para a verificação periódica das doses dos medicamentos prescritos e dispensado, daadequação de uso e do acompanhamento póstratamento.

13. TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE TER

É obrigatória a cientificação do paciente ou de seu responsável legal dos potenciais riscos, benefícios e efeitoscolaterais ao uso dos medicamentos preconizados neste protocolo. O TER é obrigatório ao se prescrever medicamentodo Componente Especializado da Assistência Farmacêutica.

14. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE



Sulfassalazina, mesalazina, metotrexato, azatioprina, ciclosporina, infliximabe e adalimumabe

Eu, _____________________________________________ (nome do(a) paciente), declaro ter sido informado(a)claramente sobre os benefícios, riscos, contraindicações e principais efeitos adversos relacionados ao uso do(s)medicamento(s) sulfassalazina, mesalazina, metotrexato, azatioprina, ciclosporina, infliximabe ou adalimumabe,indicado(s) para o tratamento da doença de Crohn.

Os termos médicos foram explicados e todas as minhas dúvidas foram resolvidas pelo médico__________________________ (nome do médico que prescreve).

Assim declaro que:

Fui claramente informado(a) de que o medicamento que passo a receber pode trazer as seguintes melhorias:

em pacientes com doença ativa, a remissão dos sintomas;

em pacientes em remissão, a prevenção de recorrências;

em pacientes com fístulas, o fechamento de todas elas;

Fui também claramente informado a respeito das seguintes contraindicações, potenciais efeitos adversos eriscos:

não se sabe ao certo os riscos do uso da ciclosporina na gravidez, portanto, caso engravidar, avisarimediatamente o médico;

o risco na gravidez é improvável com o uso de sulfasalazina e mesalazina, estudos em animais não mostraramanormalidades nos descendentes, porém não há estudos em humanos;

há evidências de riscos ao feto com o uso de azatioprina, mas um benefício potencial pode ser maior que osriscos.

os efeitos adversos mais comumente relatados para os medicamentos são:

para sulfasalazina: dores de cabeça, reações alérgicas (dores nas juntas, febre, coceira, erupção cutânea),sensibilidade aumentada aos raios solares, dores abdominais, náuseas, vômitos, perda de apetite, diarréia. Maisraramente podem ocorrer diminuição do número dos glóbulos brancos no sangue, parada na produção de sangue pelamedula óssea (anemia aplásica), anemia por destruição aumentada dos glóbulos vermelhos do sangue (anemiahemolítica), diminuiçãono número de plaquetas no sangue (aumenta os riscos de sangramento), piora nos sintomas daretocolite ulcerativa, problemas no figado, falta de ar associada a tosse e febre (pneumonite intersticial), dor nas juntas,dificuldade para engolir, cansaço associado à formação de bolhas e com perda de regiões da pele e de mucosas(síndrome de StevensJohnson e necrólise epidérmica tóxica) e desenvolvimento de sintomas semelhantes aos dolúpus eritematoso sistêmico (ou seja, bolhas na pele, dor no peito, malestar, erupções cutâneas, falta de ar e coceira);

para mesalazina: dores de cabeça, reações alérgicas (dores nas juntas, febre, coceira, erupção cutânea),sensibilidade aumentada aos raios solares, perda de cabelo, dores abdominais, náuseas, vômitos, perda de apetite,diarréia, diarréia com sangue, tonturas, rinite, cansaço ou fraqueza. Mais raramente podem ocorrer hepatitemedicamentosa, pancreatite e pericardite.

para metotrexato: convulsões, confusão mental, febre, calafrios, sonolência, queda de cabelo, espinhas efurúnculos, alergias de pele, sensibilidade à luz, alterações da pigmentação da pele, formação de bolhas e com perda deregiões da pele e de mucosas (Síndrome de StevensJohnson e necrólise epidérmica tóxica), náuseas, vômitos, perdade apetite, inflamação na boca, úlceras de trato gastrointestinal, problemas no fígado, diminuição das células brancasdo sangue e das plaquetas, problemas nos rins, problemas nos pulmões, diminuição das defesas imunológicas doorganismo com ocorrência de infecções.

para azatioprina: diminuição das células brancas, vermelhas e plaquetas do sangue, náuseas, vômitos, diarréia,dor abdominal, fezes com sangue, problemas para o fígado e pâncreas, febre, calafrios, diminuição de apetite,vermelhidão de pele, perda de cabelo, aftas, dores nas juntas, problemas nos olhos, falta de ar, pressão baixa,problemas nos pulmões e reações de hipersensibilidade, diminuição das defesas imunológicas do organismo comocorrência de infecções. A azatioprina pode causar de câncer em animais e provavelmente tenha o mesmo efeito naespécie humana;

para ciclosporina: problemas nos rins e fígado, tremores, aumento da quantidade de pêlos no corpo, pressãoalta, aumento do crescimento da gengiva, aumento do colesterol e triglicerídeos, formigamentos, dor no peito,batimentos rápidos do coração, convulsões, confusão mental, ansiedade, depressão, fraqueza, dores de cabeça, unhase cabelos quebradiços, coceira, espinhas, náuseas, vômitos, perda de apetite, soluços, inflamação na boca, dificuldadepara engolir, sangramentos, inflamação do pâncreas, prisão de ventre, desconforto abdominal, diminuição das célulasbrancas do sangue, linfoma, calorões, aumento da quantidade de cálcio, magnésio e ácido úrico no sangue, toxicidadepara os músculos, problemas respiratórios, sensibilidade aumentada a temperatura e aumento das mamas;

para inflixamabe: náuseas, diarréia, dor abdominal, vômito e má digestão e azia, dor de cabeça, fadiga, febre,tontura, dor, rash cutâneo, prurido, bronquite, rinite, infecção de vias aéreas superiores, tosse, sinusite, faringite,reativação de tuberculose, reação a infusão, dor no peito, infecções, reações de hiperssensibilidade¸ dor nas juntas, dornas costas, infecção no trato urinário. Também estão relatados como evento adverso: abscesso, hérnia abdominal,aumento das transaminases hepáticas (ALT e AST), anemia, ansiedade, apendicite, artrite, problemas no coração,carcinoma basocelular, cólica biliar, fratura óssea, infarto cerebral, câncer de mama, celulite, colecistite, colelitíase,confusão, desidratação, delírio, depressão, hérnia diafragmática, falta de ar, disúria, inchaço, confusão mental,endometriose, endoftalmite, furunculos, úlcera gástrica, hemorragia gastrointestinal, hepatite colestática, herpes zóster,



hidronefrose, pressão alta ou baixa, hérnia de disco intervertebral, inflamação, obstrução intestinal, perfuração intestinal,estenose intestinal, cisto articular, degeneração articular, infarto renal, leucopenia, linfangite, lúpus eritematososistêmico, linfoma, mialgia, isquemia miocárdica, osteoartrite, osteoporose, isquemia periférica, problemas nospulmões, problemas nos rins problemas nos pâncreas, adenocarcinoma de reto, sepse, câncer de pele, sonolência,tentativa de suicídio, desmaios, problemas nos tendões, diminuição de plaquetas, trombose, úlceras, e perda de peso.Pode facilitar o estabelecimento ou agravar infecções fúngicas e bacterianas;

para adalimumabe: infecção do trato respiratório superior, dor, inchaço, vermelhidão e prurido no local dainjeção. Outras reações incluem vários tipos de infecções (respiratórias, urinárias, dermatológicas), linfopenia, anemia,dor de cabeça, dormências, hipertensão, osse, dor nasofaríngea, congestão nasal, distúrbiosgastrointestinais (náuseas,dor abdominal), distúrbios cutâneos e subcutâneos, fadiga, fraqueza. Algumas precauções devem ser tomadas emrelação à possível reativação do vírus da hepatite B em portadores crônicos do vírus, ou em casos de infecçõeslocalizadas e crônicas. Pode facilitar o estabelecimento ou agravar infecções fúngicas e bacterianas;

medicamentos estão contraindicados em casos de hipersensibilidade (alergia) aos fármacos;

o risco da ocorrência de efeitos adversos aumenta com a superdosagem.

Estou ciente de que este medicamento somente pode ser utilizado por mim, comprometendome a devolvêlocaso não queira ou não possa utilizálo ou se o tratamento for interrompido. Sei também que continuarei ser atendido,inclusive em caso de eu desistir de usar o medicamento.

Meu tratamento constará do seguinte medicamento:

( ) sulfassalazina( ) mesalazina( ) metotrexato( ) azatioprina( ) ciclosporina( ) infliximabe( ) adalimumabe

Autorizo o Ministério da Saúde e as Secretarias de Saúde a fazer uso de informações relativas ao meutratamento, desde que assegurado o anonimato.

Local: Data:

Nome do paciente:

Cartão Nacional de Saúde:

Nome do responsável legal:

Documento de identificação do responsável legal:

Assinatura do paciente ou do responsável legal

Médico Responsável: CRM: UF:

Assinatura e carimbo do médico Data:

Observação: Este Termo é obrigatório ao se solicitar o fornecimento de medicamento do ComponenteEspecializado da Assistência Farmacêutica (CEAF) e deverá ser preenchido em duas vias, ficando uma arquivada nafarmácia e a outra entregue ao usuário ou seu responsável legal.

Saúde Legis Sistema de Legislação da Saúde

http://www.saude.gov.br/saudelegis

Documents

Ministério Da Saúde - Consulta Pública Nº 16, De 31 de Março de 2010