mise à jour sur les nouveaux traitements

Lignes directrices sur l’insuffisance cardiaque de la SCC : mise à jour sur les nouveaux traitements, les biomarqueurs, la prise en charge de l’anémie et les cas

complexesOctobre 2014

Lignes directrices de l’ICwww.ccs.ca

Renonciation

La Société canadienne de cardiologie (SCC) encourage la réutilisation des diaporamas éducatifs aux fins d’éducation ou de formation interne dans les établissements médicaux (p. ex., grandes rondes, formation médicale universitaire en classe, etc.). Cependant, quand ce matériel est utilisé dans le cadre d’un programme de FMC commandité par l’industrie, il est sujet à l’autorisation de notre éditeur Elsevier (www.onlinecjc.com). Si votre réutilisation se qualifie à titre de formation interne d’un établissement médical, vous pouvez réutiliser le matériel aux conditions suivantes :

•Vous devez citer le Journal canadien de cardiologie et la Société canadienne de cardiologie comme références.•Vous ne pouvez pas utiliser les logos ou marques de commerce de la Société canadienne de cardiologie sur aucune diapositive ni ailleurs dans votre présentation ou dans vos publications.•Il est interdit de modifier le contenu des diapositives.•En répétant les recommandations de lignes directrices publiées, il est interdit de modifier le libellé des recommandations.

http://www.onlinecjc.com/


Moe GW, Ezekowitz JA et coll., Journal can. de cardiologie

L’anémie dans les cas d’insuffisance cardiaque



Quelle est la prévalence de l’anémie dans les cas d’insuffisance cardiaque?

• Rare?• Occasionnelle?• Fréquente?

Cela dépend :−de votre patient (voir la prochaine diapositive pour la fourchette relative à l’anémie chez ces patients)−des critères de l’OMS (taux d’hémoglobine, remarquer la différence entre les deux sexes)−des caractéristiques de la population : âge, sexe, race et degré d’insuffisance rénale −de la classe de la NYHA



L’anémie chez les patients atteints d’IC

Hb = hémoglobineHct = hématocriteIC = insuffisance cardiaque

La prévalence de l’anémie chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque est approximativement la suivante :

– 30 % des patients hospitalisés

– 20 % des patients des consultations externes

Hb = hémoglobineHct = hématocriteIC = insuffisance cardiaque

Les valeurs Hb et Hct chez les patients atteints d’IC dans diverses études prospectives et rétrospectives

Pourcentage de patients



La prévalence de l’anémie et la gravité de l’insuffisance cardiaque

2% 2% 4%6% 8%

29% 30%

40%

60%

12%

44%

11%

52%

19%14%13%

29%

21%20%

56%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

I (n=158) II (n=467) III (n=340) IV (n=25)

Patie

nts

Hb<10g/dL (n=32) Hb<=11g/dL (n=97) Hb<=11.5g/dL (n=165) Hb<=12.0g/dL (n=244) Hb<=12.5g/dL (n=337)

Classification de la NYHA

Source : Registre STAMINA – 45 sites de cardiologie générale, n=673, 12 sites universitaires (y compris des spécialistes de l’IC), n=337



Quelles sont les causes de l’anémie chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque?

1. Analyses sanguines (trop nombreuses)2. Perte de sang (n’importe où dans le système gastro-intestinal)

3. Médicaments4. Néphropathie chronique5. Je l’ignore



Figure 1 – Mécanisme du développement de l’anémie en cas d’insuffisance cardiaque

↓ Débit cardiaque

↓ Perfusion rénale

Cytokines pro-inflammatoiresActivation du SRAA

IECA et ARASurcharge de volume

Hémodilution

Néphropathie chronique

↓ Sécrétion d’EPO

↓ Moelle osseuse (réaction)

↓ Production

Anémie



Quelle est l’importance de l’anémie dans votre bilan initial de l’insuffisance cardiaque?

• Limitée• Modérée• Importante• Quoi?

L’anémie est importante, car elle est liée au pronostic des patients atteints d’IC : voir les diapositives suivantes



Un lien a été établi entre l’anémie et un risque accru d’hospitalisation chez les patients atteints

d’ICÉtude Conception N Évaluation du risque d’anémie Limites

Alexander1

Étude de cohorte rétrospective à partir d’une base de données sur l’insuffisance cardiaque représentative de la population

90 316

L’anémie était un facteur de risque indépendant de réhospitalisation à un an (RR 1 162; IC à 95 % : 1 134 à 1 191)

Pas de confirmation du diagnostic d’insuffisance cardiaque; sous-représentation des minorités et résultats biaisés.

Polanczyk2Étude observationnelle prospective d’un seul centre

205L’anémie était un facteur prédictif indépendant de réhospitalisation à 3 mois (p=0,002)

Population trop petite pour résoudre la question d’une petite différence des taux de réadmission; rôle de certaines variables de confusion à cause du manque de groupe témoin

OPTIME-CHF3 Étude de dossiers rétrospective 906

L’anémie était un facteur prédictif indépendant du décès à 60 jours ou de la réhospitalisation (rapport d’incidence approché de 0,89 par augmentation de 1 g/dl de l’hémoglobine; IC à 95 % : 0,82 à 0,97)

L’anémie était peut-être causée par l’hémodilution chez les patients hospitalisés.

Kosiborod4 Étude de dossiers rétrospective 2 281

Les patients affichaient une hausse de 2 % de leur risque de réhospitalisation à un an pour toute baisse de 1 % de l’hématocrite (IC à 95 % : 1,01 à 1,03; p=0,0002)

Le manque de données sur les transfusions ou d’autres traitements de l’anémie; la généralisabilité à une autre population que celle de l’étude

COPERNICUS5Essai randomiséà double insuavec placebo 2 286

L’anémie était un facteur de risque indépendant des résultats de morbidité (hospitalisation liée à l’insuffisance cardiaque) et de mortalité à un an

-

1Alexander M, et al. Am Heart J. 1999;137:919-9272Polanczyk CA, et al. J Card Failure. 2001;7:289-298

3Felker GM, et al. Am J Cardiol. 2003;92:625-6284Kosiborod M, et al. Am J Med. 2003;114:112-119

5Anker SD, et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43(suppl A):Abstract 842-2



L’hémoglobine et la mortalité chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque



Hémoglobine et mortalité

O’Meara et al. CHARM Investigators. Circulation 2006

0

5

10

15

20

25

30

35

I II III IV V

Haemoglobin quintiles

%

All cause mortality

Hgb 11,3

Hgb 12,8

Hgb 13,6

Hgb 14,4

Hgb 15,7

Quintiles d’hémoglobine

Mortalité toutescauses confondues



Comment justifier la correction de l’anémie?

Bienfaits potentiels• Amélioration de la distribution

d’oxygène• Amélioration de la tolérance à l’effort• Atténuation des changements

structurels négatifs• Amélioration de la qualité de vie • Antiapoptotique?• Diminution des

hospitalisations/mortalité?

Risques potentiels • Augmentation de la thrombose • Activation des plaquettes • Hypertension artérielle• Activation endothéliale

Adapted from Felker and O’Connor J Am Coll Cardiol. 2004;44:959-966.

Bienfaits et risques du traitement de l’anémie dans les cas d’IC :



Les essais contrôlés randomisés jouent un rôle primordial dans l’amélioration des soins aux patients par l’entremise de lignes

directrices

Résultat des patients

Essaiscliniques

Lignes directrices

Indicateurs de qualité

Rendement du dispensateur de soins

Califf, R et al JACC 2002;40(11):1895-1901

Découverte d’un médicament



1.Oui2.Non3.Orienter le patient vers

a) Omni.b) Gastro.c) Internisted) Autre cardiologue

Dois-je traiter l’anémie chez un patient atteint d’insuffisance cardiaque?

Les Lignes directrices sur l’insuffisance cardiaque 2014

abordent la question de la décision de traiter ou non ou d’orienter le patient vers un

autre professionnel de la santé.



Tableau 1 – Études randomisées avec fer par intraveineuse chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque

van Veldhuisen, D. J. et al. (2011) Anemia and iron deficiency in heart failure:mechanisms and therapeutic approaches

Nat. Rev. Cardiol. doi:10.1038/nrcardio.2011.77

Données probantes à l’appui du traitement de l’anémie



MéthodeConception de l’étude : L’essai FAIR-HF est une étude multicentrique, randomisée, à double insu.

Population étudiée : Un total de 495 patients étaient inscrits à l’étude. Patients des consultations externes atteints d’insuffisance cardiaque chronique de classe II ou III de la NYHA , dont la FEVG était de 40–45 % ou moins, présentant un taux d’hémoglobine entre 95 et 135 g/L et souffrant d’une carence en fer. Les facteurs d’exclusion comprenaient une hypertension non maîtrisée, d’autres maladies cardiaques importantes et l’inflammation.

Régime de traitement : Les participants, après avoir été randomisés en deux groupes, ont reçu du carboxymaltose ferrique ou une solution saline sous forme d’injection bolus intraveineuse de 4 ml. L’administration s’est faite chaque semaine jusqu’à la réplétion en fer, puis toutes les 4 semaines en tant que traitement d’entretien après 8 ou 12 semaines du début du traitement.

Critère d’évaluation : Les critères d’évaluation primaires étaient l’évaluation globale par le patient lui-même (self-reported Patient Global Assessment) à la semaine 24 et, à la semaine 24 également, la classe fonctionnelle de la NYHA. Les critères en matière d’innocuité étaient les effets indésirables graves et non graves, les hospitalisations et les décès jusqu’à la 26e semaine de l’étude.

L’essai FAIR-HF



Amélioration remarquée dans le groupe du fer intraveineux, comparativement au placebo (remarque : l’échelle est de 30 à 35 mètres). Le test de marche de 6 minutes vise à améliorer la tolérance à l’effort et la perception des symptômes.



L’administration de carboxymaltose ferrique chez les patients atteints de carence en fer (avec ou sans anémie) et d’insuffisance cardiaque chronique a été bénéfique (amélioration de la symptomatologie).



Figure 4 – Effets du fer intraveineux (carboxymaltose ferrique) chez différents sous-groupes de patients atteints d’insuffisance cardiaque et de carence en fer (avec ou sans anémie). Semblent réagir à une amélioration des réserves en fer.

van Veldhuisen, D. J. et al. (2011) Anemia and iron deficiency in heart failure:mechanisms and therapeutic approaches

Nat. Rev. Cardiol. doi:10.1038/nrcardio.2011.77

Permission obtained from Massachusetts Medical Society © Anker, S. D. et al. Ferric carboxymaltose in patients with heart failure and iron deficiency. N. Engl. J. Med. 361, 2436–2448 (2009)

L’effet du fer intraveineux



Conseil pratique : Il convient d’envisager un traitement de suppléments de fer chez les patients symptomatiques ayant un faible taux de transferrine ou de ferritine, principalement dans le but d’atténuer les symptômes.

Recommandations relatives à l’anémie

Nous suggérons d’amorcer la prise de suppléments de fer par voie orale ou intraveineuse chez les patients atteints d’une carence en fer documentée afin d’améliorer la capacité fonctionnelle (recommandation faible, données probantes de faible qualité).

Valeurs et préférences :La recommandation relative aux suppléments de fer découle principalement de l’expérience de cliniciens, de petits essais cliniques, et de deux grands essais contrôlés randomisés.

Recommandation



Avantages du traitement à l’EPO

1.Augmente le taux d’hémoglobine2.Augmente la consommation maximale d’oxygène3.Améliore la classe fonctionnelle4.Réduit les changements structurels ventriculaires5.Améliore la fonction cardiaque et rénale6.Permet de réduire la dose de diurétique7.Réduit le taux d’hospitalisation8.Réduit le taux de mortalité (petite étude)

1.Fait augmenter l’hypertension2.Augmente la thrombose3.Augmente l’activation de l’endothéline4.Coût élevé

Inconvénients du traitement à l’EPO

Traitement par EPO



Essai RED-HF (Reduction of Events by Darbepoetin Alfa in Heart Failure)

Consultable en ligne sur le site NEJM.org



Je espérais que je serais dans le

groupe de traitement actif.

Eh bien, je espérais que je serais dans le

groupe placebo.



Essai RED-HF

Groupe de la darbépoétine alfa (hémoglobine cible de 13,0 à 14,5 g/dl)N = 1200

Groupe placeboN = 1200

Population étudiée•Hémoglobine 9 à 12 g/dl

•FEVG ≤ 35 %

•Classe II à IV de la NYHA

Près de 620 sites à l’échelle mondiale

Randomisation 1:1

Calendrier

Axé sur les événements : ~1 150 événementsFin de l’étude le 1er septembre 2012

Début du recrutement en juin 2006

Évaluation et sélection des sites

Suivi



Analyse primaire du KCCQ : Changement entre la valeur de départ et le mois 6

Note de fréquence des symptômes du KCCQ Changement moyen entre la valeur de départ et le mois 6

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

6,20

3,91

2,46IC à 95 % : (0,90, 4,02)

P = 0,011

Cha

ngem

ent p

ar ra

ppor

t à la

val

eur d

e dé

part

en

mat

ière

de

note

de

fréq

uenc

e de

s sy

mpt

ômes

du

KC

CQ

Darbépoétine alfa (n = 925)

Placebo(n = 927)

Données disponibles, Amgen.

Modèle à effets mixtes afin d’estimer l’effet du traitement en tenant compte de la région, du type de dispositif, et de la note de départ sur le KCCQ; les notes sur l’échelle vont de 0 à 100, les notes élevées indiquant un bon fonctionnement.

Note d’ensemble sommaire sur le KCCQ Changement moyen entre la valeur de départ et le mois 6

0123456789

10

6,68

4,48

2,20IC à 95 % : (0,65, 3,75)

P = 0,005

Cha

ngem

ent p

ar ra

ppor

t à la

val

eur d

e dé

part

en

ce q

ui a

trai

t à la

not

e d’

ense

mbl

e so

mm

aire

sur

le K

CC

Q

Placebo(n = 929)

Darbépoétine alfa (n = 928)



Résultat primaire : Décès toutes causes confondues ou première hospitalisation liée à une aggravation de l’IC

Années de randomisation

Prop

ortio

n de

suj

ets

avec

évé

nem

ent (

%)

Sujets à risque :

11361142

975956

855818

712695

581591

473497

385395

281290

212211

161154

10192

Log-rank stratifié, p = 0,87

PlaceboDarbépoétine alfa

100

80

60

40

20

0

0 1 2 3 4 5



Événements indésirables sélectionnés qui retiennent l’attention

n (%)Darbépoétine alfa

(N = 1133)Placebo

(N = 1140)Différence de

risque (IC à 95 %) Valeur pAffections cérébrovasculaires ischémiques 51 (4,5) 32 (2,8) 1,7 (0,2, 3,2) 0,031

Événements emboliques et thrombotiques 153 (13,5) 114 (10,0) 3,5 (0,9, 6,1) 0,009

Hypertension artérielle 81 (7,1) 69 (6,1) 1,1 (-0,9, 3,1) 0,292

Malignités 69 (6,1) 68 (6,0) 0,1 (-1,8, 2,1) 0,900

Réactions d’hypersensibilité 99 (8,7) 96 (8,4) 0,3 (-2,0, 2,6) 0,787



EPO recommendation

Conseil pratique : Il faut orienter les patients atteints d’une maladie rénale chronique grave et d’anémie vers un néphrologue afin de concevoir un traitement optimal de l’anémie.

Valeurs et préférences :Les recommandations sur le non-usage des agents qui stimulent l’érythropoïèse (ASE) reposent sur des données solides d’ECR.

RecommandationNous recommandons de ne pas utiliser systématiquement des agents qui stimulent l’érythropoïèse (ASE) dans le but de traiter l’anémie chez les patients atteints d’IC (forte recommandation, données probantes de haute qualité).



Conclusion

1. Déterminez s’il y a anémie et quelles sont ses causes; l’anémie est un marqueur de la gravité de la maladie (IC).

2. Évaluez.3. Envisagez des possibilités de traitement.



Biomarqueurs



• Comme le coût du diagnostic de l’IC et des stratégies de traitement ne cesse d’augmenter, le diagnostic et le choix d’un traitement optimal pour un patient donné sont actuellement difficiles.

• Les biomarqueurs permettraient en principe de stratifier le risque et de personnaliser le traitement.

• La présente mise à jour examine le rôle des biomarqueurs circulants dans la prise en charge des patients atteints d’IC. L’examen met l’accent sur leur rôle dans la surveillance de la progression de la maladie.

Utilisation optimale des biomarqueurs



Peptides natriurétiques de type B

Au niveau des cardiomyocytes, une augmentation de la tension pariétale subie par le myocarde découlant d’une surcharge de volume ou de pression active le gène du peptide natriurétique de type B (BNP), qui sécrète le précurseur intracellulaire, le proBNP.

Le clivage libère le BNP biologiquement actif et le fragment N-terminal du propeptide biologiquement inerte, le NT-proBNP.

Le BNP stimule la natriurèse et la vasodilatation, ce qui réduit la surcharge, inhibe la libération de rénine-angiotensine-aldostérone et l’activité du système nerveux sympathique, et réduit la fibrose.



Diagnostic d’insuffisance cardiaque

• Une femme de 74 ans, au SU, se plaint d’essoufflement augmenté à l’effort depuis 2 mois, en l’absence de douleur thoracique.

• Elle a des antécédents d’hypertension et de diabète, mais n’a jamais eu d’angine ni le moindre signe de maladie coronarienne. Pas d’antécédents familiaux de maladie coronarienne, a cessé de fumer il y a 15 ans, mais a fumé 30 cigarettes par jour pendant 40 ans.

• Médicaments : Perindopril 4 mg 1 f.p.j., metformine 500 mg 2 f.p.j., calcium et vitamine D

• Examen physique : Pouls 82 bpm, PA 150/85 mmHg, T°37,1, FR 16, PVJ et carotides sans anomalies, S4, mais sinon l’auscultation cardiaque ne révèle rien de significatif, crépitations bibasales légères, examen abdominal ne révélant rien, et pas d’œdème périphérique.




• Radiographie pulmonaire : BPCO, pas de signes clairs d’IC• Hémogramme sans anomalie• E+, azote uréique du sang, créatinine : Aucune anomalie• Troponine T à haute sensibilité : 21 µg/L (valeur normale dans votre

laboratoire)

Pensez-vous que le BNP ou le NT-proBNP pourraient vous aider à poser le bon diagnostic?A) Je ne vois vraiment pas en quoi.B) Je sais avec certitude quel est son diagnostic.C) J’aimerais mieux vérifier la procalcitonine, car il doit y avoir une cause infectieuse.D) Oui, cela m’aiderait à décider s’il s’agit ou non d’IC.E) Vraiment trop cher, ça ne m’aide pas vraiment.




• Ses taux de NT-proBNP : 1 600 pg/ml

RecommandationNous recommandons de doser les taux du peptide natriurétique de type B (BNP)/du fragment N-terminal du propeptide (NT-proBNP) afin de confirmer ou écarter un diagnostic d’IC dans un contexte de soins actifs ou de soins ambulatoires chez les patients dont le diagnostic clinique est incertain (forte recommandation, données probantes de haute qualité).

Valeurs et préférences :Ces recommandations restent inchangées depuis les versions antérieures des lignes directrices sur l’IC de la SCC.



Les peptides natriurétiques pour le diagnostic d’IC

Tableau 2 – Fourchettes relatives aux peptides natriurétiques pour le diagnostic de l’insuffisance cardiaque

Âge (années) IC improbable IC possible, mais il convient d’envisager d’autre diagnostics

IC très probable

BNP Tous <100 pg/ml 100-500 pg/ml >500 pg/ml

NT-proBNP <50 <300 pg/ml 300-450 pg/ml >450 pg/ml

50-75 <300 pg/ml 450-900 pg/ml >900 pg/ml

>75 <300 pg/ml 900-1800 pg/ml >1800 pg/ml

IC, insuffisance cardiaque



Le cas troublant de Monsieur B.

• Monsieur B. a 70 ans. Il vient à votre cabinet en mai 2012 pour son suivi (aux 4 mois). Il habite à 7 heures de votre hôpital. Son omnipraticien et vous-même, en tant que cardiologue, assurez le suivi de son IC liée à une cardiomyopathie ischémique. La dernière échographie (il y a 4 mois) a révélé une FE de 25 %, une RM fonctionnelle grave, une légère dysfonction du VD, une RT modérée à grave, une PAP de 55 mmHg.

• Il fume toujours 10 cigarettes par jour, souffre de BPCO, respecte ses limites d’apport quotidien en eau et en sel, et prend ses médicaments.

• Il a des antécédents d’infarctus du myocarde, a subi un pontage coronarien en 2001, n’a pas d’ischémie, mais a par contre une grande cicatrice révélée par une scintigraphie réalisée il y a 4 mois. Son DCI a été mis en place en 2005 en tant que prévention primaire. Il avait un QRS étroit. Il n’a jamais subi de traitement de DCI.



Le cas troublant de Monsieur B.

• Médicaments actuels : AAS 80 mg 1 f.p.j., bisoprolol 10 mg 1 f.p.j., candésartan 16 mg 2 f.p.j., spironolactone 25 mg 1 f.p.j., furosémide 80 mg 2 f.p.j.

• La classe NYHA de Monsieur B. varie souvent entre 2 et 3. Aujourd’hui il affirme être plus essoufflé que d’habitude depuis environ 6 semaines (certainement une classe 3 de la NYHA), mais il faut dire que des problèmes financiers et familiaux sont pour lui une source de stress. Il semble déprimé et inquiet.

• Il ne tousse pas plus que d’habitude et n’a pas de fièvre.

• Lors de l’examen physique : bonne perfusion, très mince, pouls 60 (RSN), PA 95/55 mmHg (habituel), PVJ 12 (nadir d’onde v), S3+, souffle holosystolique apical 3/6, poumons non congestionnés, léger œdème périphérique. ECG : RS, stimulation du ventricule droit.

• Ses dernières analyses ont été effectuées par son omnipraticien il y a 3 semaines, elles montraient une hémoglobine stable de 125 g/L et une créatinine de 120 µmol/l, K 4,0.



Que feriez-vous dans cette situation?

A) Augmenter la dose de furosémide à 120 mg 2 f.p.j. et l’envoyer voir son omni. en attendant le prochain rendez-vous (dans 4 mois).

B) Demander le taux de PN aujourd’hui à votre hôpital et décider quoi faire seulement après l’obtention des résultats.

C) Ajouter de la digitale à son traitement.D) L’orienter vers une évaluation MitraClip.E) Toutes ces réponses.

Remarque : Il n’y a pas de clinique d’IC plus près de chez lui, et son omnipraticien le voit toutes les 3 à 4 semaines.



Ce que nous avons fait :

Son taux de NT-proBNP était de 7 500 (il était auparavant de 3 700) et sa créatinine avait augmenté à 142 µmol/l. Nous avons bien augmenté la dose de diurétiques, mais nous avons aussi réévalué tous les moyens d’améliorer le résultat (orientation vers une évaluation MitraClip).



Recommandations

Nous recommandons d’envisager le dosage des taux de BNP/NT-proBNP chez les patients ayant un diagnostic établi d’IC pour les besoins de la stratification du pronostic (forte recommandation, données probantes de haute qualité).

Nous suggérons d’envisager le dosage du BNP ou du NT-proBNP chez les patients des soins ambulatoires avec IC liée à une dysfonction systolique afin d’orienter la prise en charge, diminuer la fréquence des hospitalisations liées à l’IC et possiblement réduire la mortalité. Ce bienfait est incertain chez les personnes de plus de 75 ans (recommandation faible, données probantes de qualité modérée).

Valeurs et préférences :Ces recommandations reposent sur plusieurs petits ECR, dont la plupart ont montré des bienfaits, et 3 méta-analyses, qui ont toutes montré des bienfaits. Il y a bien sûr un gros ECR en cours de réalisation, qui pourrait modifier ces conclusions.

Recommandation



Données probantes en faveur du traitement orienté par le dosage du peptide natriurétique

• Dans les essais disponibles, 3 revues systématiques et méta-analyses (illustration) proposant la synthèse des résultats d’ECR, le traitement orienté par le dosage du peptide natriurétique permettait d’améliorer le taux de survie et de réduire le nombre d’hospitalisations.

• Dans ces études, le traitement orienté par le dosage du peptide natriurétique n’avait aucun bienfait chez 2 sous-groupes : les personnes de plus de 75 ans et celles atteintes d’IC à FE préservée.

• Un grand essai multicentrique a donc été mis en œuvre, avec une valeur cible unique de peptide natriurétique (NT-proBNP de 1000 pg/ml) et l’utilisation de traitements conformes aux lignes directrices pour les deux branches de traitement, le Guiding Evidence Based Therapy Using Biomarker Intensified Treatment (GUIDE-IT, NCT01685840).

• L’étude en cours EX-IMPROVE-CHF, NCT00601679 d’un seul centre aidera également à déterminer quel peut être le rôle du traitement orienté par le dosage du peptide natriurétique dans la prise en charge de l’IC.



Effet d’une prise en charge orientée par le dosage du peptide natriurétique sur la mortalité : rapports de

risques des méta-analyses



Effet d’une prise en charge orientée par le dosage du peptide natriurétique sur les hospitalisations liées à l’IC : rapports de risques

des méta-analyses



Qu’est-ce qu’une variation significative du taux de peptide natriurétique?

• Une variation de 30 % du taux de peptide natriurétique dépasse les variations quotidiennes et est généralement considérée comme pertinente.

• Chez les patients ambulatoires avec une IC évaluée en clinique, un taux de peptide natriurétique qui augmente de plus de 30 % ferait l’objet d’un suivi plus intensif ou d’une intensification des traitements médicaux, même s’il n’y a pas de congestion clinique.

• En ce qui concerne l’intensification du traitement, on peut penser au traitement par diurétique ou à l’intensification des inhibiteurs de l’ECA, des β-bloquants et des antagonistes des récepteurs minéralocorticoïdes si les doses ne sont pas encore au niveau cible défini par les essais cliniques.



Taux du peptide natriurétique avant l’obtention du congé

• En plus d’aider à établir un pronostic chez les patients en général, le taux de BNP obtenu avant le congé donne des renseignements pertinents sur la mortalité et la réhospitalisation.

• De fait, le taux de peptide natriurétique dosé avant le congé, en plus des variations de ce taux, font maintenant partie d’un score de risque relatif à la mortalité et aux réadmissions des patients atteints d’IC dont l’admission est liée à l’IC.

Salah K, Kok WE, Eurlings LW et al. ELAN-HF Score. Heart 2014;100(2):115-125.



Taux du peptide natriurétique avant l’obtention du congé

Valeurs et préférences :Cette recommandation se fonde sur plusieurs petits ECR, qui dans tous les cas établissaient un lien avec les résultats cliniques. Même si le risque de réadmission est plus faible lorsque le taux de peptide natriurétique est faible, les cliniciens doivent également tenir compte du fait que retarder le congé de l’hôpital dans ce but n’est peut-être pas toujours judicieux.

RecommandationNous suggérons d’envisager le dosage avant le congé du BNP ou du NT-proBNP chez les patients hospitalisés à cause de l’IC. Ces biomarqueurs ont en effet une grande valeur sur le plan du pronostic, notamment pour ce qui est de prédire la réhospitalisation et la mortalité (forte recommandation, données probantes de qualité modérée).



Prévention de l’insuffisance cardiaque

• Les résultats préliminaires des essais STOP-HF et PONTIAC laissent penser qu’une stratégie orientée par le dosage du peptide natriurétique chez les personnes à risque procure des bienfaits en matière de prévention et de traitement de l’IC, ce qui permet de réduire la mortalité cardiaque et les hospitalisations.

• Les personnes asymptomatiques à risque élevé de survenue d’une IC, mais sans maladie cardiaque établie : sujets souffrant d’hypertension, d’hypercholestérolémie, d’obésité, de maladie vasculaire connue, de diabète, d’arythmie justifiant un traitement, d’anomalies valvulaires.



Prévention de l’insuffisance cardiaque

Conseil pratique : Nous suggérons d’utiliser les taux du peptide natriurétique chez les personnes à risque de survenue d’une IC afin de mettre en œuvre une stratégie de prévention de l’IC. Un taux élevé du peptide natriurétique, à savoir un BNP > 100 pg/ml et un NT-proBNP > 300 pg/ml, des valeurs plus élevées que celles qui avaient été utilisées dans les 2 essais mentionnés ci-dessous afin d’éviter un excès de dépistage, ainsi que la présence de facteurs de risque d’IC, doivent tout au moins susciter un suivi plus intensif (voir la prévention de l’IC dans l’article publié du JCC).



Algorithme de l’utilisation des peptides natriurétiques

Facteurs de risque d’IC

IC ambulatoire stable

Hospitalisation pour IC (avant le

congé)

Population de patients Niveau de peptides natriurétiques

Mesures

> 30% par rapport à la valeur mesurée lors de

l’admission

Suivi plus fréquent, envisagez

l’intensification du traitement actuel

Suivi plus fréquent, ± intensification du traitement de l’IC

Congé si le patient est relativement libre

de congestion

NT-proBNP > 300 g/mL

BNP > 100 g/mL

> 30% par rapport à la valeur normale



Autres biomarqueurs prêts pour la pratique clinique?Biomarqueurs Voies

physiopathologiques/ affections concomitantes ayant une signification sur le plan du pronostic

Populations d’IC ciblées

Avantages Bienfaits potentiels Difficultés à surmonter avant la mise en œuvre

NGAL Fonction rénale IC aiguë Détection précoce d’une détérioration de la fonction rénale.

Modification du traitement afin d’améliorer le pronostic en évitant la progression de l’insuffisance rénale aiguë.

Il n’y a pas de données claires prouvant que l’utilisation de NGAL dans l’IC aiguë améliore les résultats cliniques.

Cystatine C Fonction rénale IC aiguë et chronique Détection plus sensible des changements de la fonction rénale qu’avec les méthodes actuelles.

Comme ci-haut. Il n’y a pas de données claires prouvant que l’utilisation de la cystatine C, plutôt que le TFGe, afin de modifier la prise en charge clinique procure des bienfaits cliniques appréciables.

Troponines cardiaques hypersensibles

Mort des myocytes IC aiguë et chronique Marqueur très sensible permettant de prédire un risque élevé d’événements CV, quelle que soit l’étiologie.

Optimisation du traitement des patients ayant un taux élevé de troponines cardiaques hypersensibles. La prise en charge doit être plus vigoureuse.

N’a de valeur pronostique que pour la mortalité. L’utilisation visant à modifier le traitement n’a pas été étudiée.

ST2 Fibrose/inflammation/ immunité

IC avec FE réduite et IC avec FE préservée aiguë et chronique, ainsi que FE anciennement faible désormais rétablie

Possibilité de valeur pronostique supérieure à celle du peptide natriurétique.Faibles variations d’une semaine à une autre.

Pourrait représenter une valeur ajoutée pour le pronostic à court et à long terme, quelle que soit la FEVG.

Il n’y a pas de données claires prouvant que l’utilisation de ST2 aux fins de la modification du traitement en cas d’IC aiguë améliore les résultats cliniques.

Galectine-3 Fibrose cardiaque et vasculaire IC nouvellement diagnostiquée, IC avec FE réduite et IC avec FE préservée

Dépistage précoce du risque et pronostic à long terme de l’IC.

Les mesures préventives et l’optimisation du traitement en fonction des taux permettraient d’améliorer les résultats.

Une étude récente a montré que ST2 est supérieur à la galectine-3 dans le cadre d’un modèle prédictif à plusieurs variables.



Essais cliniques qui peuvent influencer la pratique



IC – avec fraction d’éjection préservée

• Pas de traitement « fortement » recommandé dans les cas d’IC avec FE préservée

• Phénotypes et conceptions d’essais d’un haut niveau de complexité

• Différentes caractéristiques démographiques des populations de patients

• De nombreuses interventions pharmacologiques et non pharmacologiques ont été essayées :

• ECA, ARA, BB, activité physique, etc.• Récemment : antagonistes du récepteur minéralocorticoïde

(TOPCAT)


Moe GW, Ezekowitz JA et coll., Journal can. de cardiologieDesai, Rationale and design, Am Heart J 2011

Pfeffer, TOPCAT NEJM 2013

TOPCAT

• ECR international multicentrique à double insu avec placebo• Commandite du NIH

• Participation canadienne importante : Sites, cadres, chefs nationaux

• Randomisation, 1:1– Spironolactone, 15, 30, 45 mg p.j.– Placebo équivalent

• Résultat primaire : Mort CV, hospitalisation liée à l’IC, ou arrêt cardiaque avorté

• Hypothèse : taux placebo sur 3 ans de 17,4 %



• Inclusion : – Insuffisance cardiaque

symptomatique– Âge ≥ 50– FEVG ≥ 45 %– Stratification en fonction des

critères suivants : • Hospitalisation liée à l’IC

depuis un an ou • Peptites natriurétiques

élevés– BNP ≥ 100 pg/ml– NT-proBNP ≥ 360 pg/ml

• Exclusion majeure : – TFGe < 30 ml/min/1,7 m2

– potassium ≥ 5 mmol/l– hypertension non maîtrisée,

FA avec taux > 90/min, SCA récent, cardiomyopathie restrictive, infiltrative ou hypertrophique

TOPCAT : Critères d’admissibilité

Desai, Rationale and design, Am Heart J 2011Pfeffer, TOPCAT NEJM 2013



N=3445 patients

Âge, médiane (EIQ), années 67 (61-76)

Femmes, % 52

Fraction d’éjection, médiane, % 56

Diabète, % 33

Fibrillation auriculaire, % 35

TFGe, médiane, EIQ 65 (54, 79)< 60 (ml/min/1,73m2) 39%

Strate d’admissibilité, %Hosp. liée à l’IC 72

Peptite natriurétique 29Médicaments, %

IECA ou ARA 84Bêta-bloquant 78

Diurétique 81

TOPCAT : Caractéristiques de départ

S. Shah Circ HF 2012



Placebo SpironolactoneRR = 0,89 (0,77 – 1,04) p=0,138

351/1723 (20,4%)

320/1722 (18,6%)

(Mort CV, hospitalisation liée à l’IC, ou arrêt cardiaque se terminant par une réanimation)

TOPCAT : Résultat primaire


Placebo



• BNP/NT-proBNP : 28,5 %• Hosp. liée à l’IC antérieure : 71,5 %

TOPCAT : Strate de recrutement


Recrutement par :

Spiro, taux

d’événement

Placebo,taux

d’événement

Rapport de risques (IC à 95 %)

Valeur p

Peptite natriurétique

15,9 % 23,6 % 0,65 (0,49-0,87) 0,003

Hosp. liée à l’IC 19,6 % 19,1 % 1,01 (0,84-1,21) 0,923

*P=0,013 pour l’interaction



É.-U., Canada, Argentine, Brésil

Russie, République de Géorgie

12,6 par 100 années-patients

2,3 par 100 années-patients

Placebo:280/881 (31,8%)

Placebo:71/842 (8,4%)

TOPCAT : taux d’événements relatif au placebo




RR=0,82 (0,69-0,98)

RR=1,10 (0,79-1,51)

Interaction p=0,122

É.-U., Canada, Argentine, Brésil

Russie, République de Géorgie

Placebo:280/881 (31,8%)

Placebo:71/842 (8,4%)

TOPCAT : Strate régionale




TOPCAT : Strate régionale


• Modèle intégralement modulé en fonction du paramètre primaire, y compris la région et d’autres variables :– RR 0,85, IC à 95 % 0,73 à 0,99, p=0,043 – « réduction du risque relatif de 15 % pour le paramètre primaire en faveur

de la spironolactone »



TOPCAT : Innocuité

• Taux d’hyperkaliémie multiplié par deux :• 9,1 % dans le groupe placebo• 18,7 % dans le groupe spironolactone

– aucun décès lié à l’hyperkaliémie• Nombre inférieur d’événements d’hypokaliémie• Pas d’insuffisance rénale nécessitant une dialyse



Recommandation IC avec FE préservée

Values et préférences:Cette recommandation repose sur une analyse de sous-groupe prédéfini de l'étude TOPCAT (Treatment of Preserved Cardiac Function Heart Failure with an Aldosterone Antagonist) qui comprend l'analyse des résultats prédéfinis selon les taux de NT-BNP mesurés lors de l'admission, ainsi que la partie corroborante de l'étude qui s'est déroulée en Amérique.

RecommandationNous suggérons l'utilisation d'un antagoniste des récepteurs minéralocorticoïdes comme la spironolactone chez les personnes atteintes d'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection préservée, qui présentent un niveau de PN élevé, un taux de potassium sérique < 5,0 mmol/l, et un TFGe ≥ 30 ml/min, en prenant soin de surveiller de façon étroite les taux de potassium et de créatinine sériques (Recommandation faible, données probantes de faible qualité).



IC – avec fraction d’éjection réduite

• Le traitement actuel conforme aux lignes directrices (ECA ou ARA, BB et ARM) réduit le risque de mortalité et d’hospitalisation, tout en améliorant la qualité de vie.

• Plusieurs ECR avec des moyens adéquats• Risque résiduel malgré le traitement conforme aux lignes directrices




Fonarow G C et al. J Am Heart Assoc 2012;1:16-26

• Réduction cumulative du risque de décès sur 2 ans comparativement à l’absence de traitement

Traitement de l’insuffisance cardiaque

Cha

ngem

ent r

elat

if au

risq

ue d

e m

orta

lité

sur

24 m

ois

(%)



PARADIGM-HF

McMurray NEJM 2014

• ECR international multicentrique à double insu avec placebo• Randomisation, 1:1

– LCZ696 200 mg 2 f.p.j.– Enalapril 10 mg 2 f.p.j.

• Primaire : Indice composé de décès CV et/ou d’hospitalisation liée à l’IC


Moe GW, Ezekowitz JA et coll., Journal can. de cardiologie Vardeny CPT 2013



Inclusion : •IC de classe II-IV de la NYHA•FEVG ≤ 40 % [≤ 35 % modifié]•PN élevés

– BNP ≥ 150 pg/ml– NT-proBNP ≥ 600 pg/ml

•Utilisation conforme aux lignes directrices de bêta-bloquants et d’antagonistes des récepteurs minéralocorticoïdes

Inclusion (suite)N’importe quel IECA ou ARA, mais capable de tolérer une dose stable équivalant à au moins 10 mg d’énalapril par jour pendant au moins 4 semaines

Exclusion majeure :•PAS > 95 mmHg•TFGe < 30 ml/min/1,73 m2

•K > 5,4 mEq/L

PARADIGM-HF : Critères d’admissibilité

McMurray NEJM 2014



PARADIGM-HF : Conception

McMurray NEJM 2014

2 semaines 1 à 2 semaines 2 à 4 semaines

Période initiale à simple insu Période à double insu

Énalapril

10 mg 2 f.p.j.

100 mg2 f.p.j.

200 mg2 f.p.j.

Énalapril 10 mg 2 f.p.j.

LCZ696 200 mg 2 f.p.j.

Randomisé

N=8399 patientsN=977N=1102



PARADIGM-HF : Valeurs de départ

McMurray NEJM 2014

LCZ696(n=4187)

Énalapril(n=4212)

Âge (années) 63,8 ± 11,5 63,8 ± 11,3Femmes (%) 21,0 % 22,6 %Cardiomyopathie ischémique (%) 59,9 % 60,1 %Fraction d’éjection VG (%) 29,6 ± 6,1 29,4 ± 6,3Classe fonctionnelle II / III de la NYHA (%) 71,6 % / 23,1 % 69,4 % / 24,9 %

Pression artérielle systolique (mmHg) 122 ± 15 121 ± 15Fréquence cardiaque (battements/min) 72 ± 12 73 ± 12NT-pro-BNP (pg/ml) 1631 (885-3154) 1594 (886-3305)Peptite natriurétique de type B (pg/ml) 255 (155-474) 251 (153-465)Antécédents de diabète 35 % 35 %Bêta-bloquants 93,1 % 92,9 %Antagonistes des récepteurs minéralocorticoïdes 54,2 % 57,0 %

DCI et/ou TRC 16,5 % 16,3 %



PARADIGM-HF : Paramètre primaire

McMurray NEJM 2014

0

16

32

40

24

8

Énalapril(n=4212)

360 720 10800 180 540 900 1260Jours après la randomisation

41874212

39223883

36633579

30182922

22572123

15441488

896853

249236

LCZ696Énalapril

Patients à risque

1117

Estim

atio

n K

apla

n-M

eier

des

taux

cum

ulat

ifs (%

)

914

LCZ696(n=4187)

RR = 0,80 (0,73-0,87)P = 0,0000002

Nombre de sujets à traiter = 21



PARADIGM-HF : Décès CV

McMurray NEJM 2014

Énalapril(n=4212)

LCZ696(n=4187)

RR = 0,80 (0,71-0,89)P = 0,00004

Nombre de sujets à traiter = 32

Estim

atio

n K

apla

n-M

eier

des

taux

cum

ulat

ifs (%

)

Jours après la randomisation41874212

40564051

38913860

32823231

24782410

17161726

1005994

280279

LCZ696Énalapril

Patients à risque

360 720 10800 180 540 900 12600

16

32

24

8

693

558



PARADIGM-HF : Mortalité toutes causes confondues

McMurray NEJM 2014

41874212

40564051

38913860

32823231

24782410

17161726

1005994

280279

LCZ696Énalapril

Énalapril(n=4212)

LCZ696(n=4187)

RR = 0,84 (0,76-0,93)P<0,0001

Estim

atio

n K

apla

n-M

eier

des

taux

cum

ulat

ifs (%

)

Jours après la randomisationPatients à risque

360 720 10800 180 540 900 12600

16

32

24

8

835

711



LCZ696(n=4187)

Énalapril(n=4212)

Rapport de risques

(IC à 95 %)Valeur p

Paramètre primaire

914(21,8 %)

1117(26,5 %)

0,80(0,73-0,87)

0,0000002

Décès cardiovasculaires

558(13,3 %)

693(16,5 %)

0,80(0,71-0,89)

0,00004

Hospitalisation liée à l’insuffisance

cardiaque

537(12,8 %)

658(15,6 %)

0,79(0,71- 0,89)

0,00004

PARADIGM-HF : Paramètres

McMurray NEJM 2014



PARADIGM-HF : Critères d’innocuité

McMurray NEJM 2014

LCZ696(n=4187)

Énalapril(n=4212) Valeur p

Événements indésirables prospectivement observésHypotension symptomatique 588 388 < 0,001

Potassium sérique > 6,0 mmol/l 181 236 0,007

Créatinine sérique ≥ 2,5 mg/dl 139 188 0,007

Toux 474 601 < 0,001Abandon causé par un événement indésirable 449 516 0,02

Abandon à cause de l’hypotension 36 29 NS

Abandon à cause d’une hyperkaliémie 11 15 NSAbandon à cause d’une insuffisance rénale 29 59 0,001

Angiodème (évalués)Médicaments, pas d’hospitalisation 16 9 NSHospitalisation; pas d’effet négatif sur les voies aériennes 3 1 NS

Effet négatif sur les voies aériennes 0 0 ----



Le premier essai suffit-il?

Slide courtesy of J McMurray

Avons-nous besoin d’effectuer un autre essai (approbation réglementaire/changement de pratique clinique)?

Nombre d’essais avec P < 0,05 montrant une efficacité

Valeur p requise dans un seul essai pour fournir la même force de données

probantes

PARADIGM-HF : Effet sur le critère

d’évaluation primaire

PARADIGM-HF : Effet sur la mortalité

cardiovasculaire

1 0,05

2 0,00125

3 0,00003125

4 0,00000078

5 0,0000000195 0,0000004

0,00008

Selon la formule (0,025)n x 2 (communication personnelle de Stuart Pocock)




Values et préférences:Cette recommandation accorde une grande importance aux médicaments dont la capacité à réduire la mortalité, les réhospitalisations en raison d'une IC, et les symptômes a été prouvée dans le cadre de vastes essais cliniques. Elle prend également en considération les potentielles répercussions des nouveaux médicaments sur l'économie de la santé. La recommandation est conditionnelle, car le médicament n'est pas encore approuvé au Canada et son prix n'est pas encore connu.

Recommandation Nous recommandons chez les patients atteints d'IC léger à modéré, qui présentent une FE ≤ 40 %, un niveau de PN élevé ou hospitalisés en raison d'une IC au cours des 12 derniers mois, un taux de potassium sérique < 5,2 mmol/l, et un TFGe ≥ 30 ml/min et qui reçoivent des doses appropriées d'un traitement médical conforme aux lignes directrices, l'utilisation de LCZ696 plutôt qu'un inhibiteur de l'ECA ou un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine, en prenant soin de surveiller de façon étroite les taux de potassium et de créatinine sériques (Recommandation conditionnelle, données probantes de haute qualité).



Annexe : Algorithmes utiles relatifs aux lignes directrices sur l’IC de la

SCC



Algorithme pour la prévention et le traitement de l’IC chez le patient dont l’état

clinique est stable



Voie d’orientation pour les traitements à l’aide de dispositifs chez les patients

souffrant d’IC chronique



Insuffisance cardiaque aiguë – Diagnosis



Insuffisance cardiaque aiguë – Prise en charge en phase aiguë



Mode d'évaluation de la coronaropathie chez les patients

atteints d‘IC



Décision relative à la revascularisation coronarienne chez les patients atteints d‘IC



Algorithme de prise en charge des divers stades d'IC à l'aide de peptides



Annexe : Ressources liées aux lignes directrices sur l’insuffisance

cardiaque de la SCC



Pour accéder à cet outil, et voir toutes nos ressources relatives aux lignes directrices, veuillez consulter le site Web www.ccs.ca.

Vous recherchez des pratiques exemplaires pour le diagnostic et la prise en charge de l’insuffisance

cardiaque?

http://www.ccs.ca/

Documents

mise à jour sur les nouveaux traitements