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emilio-petrucci
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MIT (monoiodotirosina)
DIT (diiodotirosina)
3,5,3’ TRIIODOTIRONINA (T3)
TIROXINA (T4)
I-
I- I*
I-
Accoppiamento di iodotirosine con formazione di T3 e T4 nella tireoglobulina
importanza della configurazione spaziale della tireoglobulina
Riassorbimento della colloide nelle cellule del follicolo tiroideo e secrezione delle iodotironine
T4 (80-90%)T3 (10-20%)
Trasporto degli ormoni tiroidei nel sangue
Iodio nella circolazione:
95% I organificato ( T4 90% ; T3 5%)
5% I -
TBG (thyroxine-binding globulin): glicoproteina
Lega T4 1:1 con alta affinità; minore affinità per T3
Transtiretina: prealbumina. Lega T4 ma non T3
Albumine: legano T4 con bassa affinità, rilevanti solo quando TBG è saturata (o nel caso di mutazioni nell’albumina, che ne aumentano l’affinità)
Gli ormoni tiroidei circolano associati a proteine plasmatiche
free T4 = 0.03%
freeT3 = 0.3%
Regolazione della disponibilità di TBG
Estrogeni
Fenotiazine
Eroina
Metadone
Tamoxifene
Androgeni
Steroidi anabolizzanti
Glucocorticoidi ad alto dosaggio
Antiepilettici
3,5,3’-Triiodotironina
ATTIVA
3,3’,5’-Triiodotironina. INATTIVA
5’-deiodination 5-deiodination
Degradazione per deiodinazione
Conversione T4 T3 nei tessuti periferici (fegato, rene)
80% di T3 circolante deriva dalla monodeiodinazione di T4 nei tessuti periferici
1/3 T4 convertito in T3
T3 è 4-5 volte più attiva di T4
(a carico della iodotironina 5’-deiodinasi)
Isoenzimi della deiodinasi: espressione e regolazione differenziale
5’-deiodinasi Tipo I (D1)
-genera T3 circolante
-presenta anche attività
5-deiodinasica (minoritaria)
-inibita da propiltiouracile
- ipertiroidismo ipotiroidismo
5’-deiodinasi Tipo II (D2)
-fornisce T3 intracellulare
- Km più bassa
-non inibita da propiltiouracile
- ipertiroidismo ipotiroidismo
(regolata da livelli di T4)
L’associazione a proteine plasmatiche aumenta l’emivita
degli ormoni circolanti (protegge da metabolismo/escrezione).
Ipertiroidismo, ridotta (3-4 gg)
ipotiroidismo, aumentata (9-10 gg)
Gravidanza, aumentata (maggior legame a TBG)
25% di T4 viene catabolizzato nel fegato (sede principale della
degradazione non-deiodinativa) ed escreto con la bile
Degradazione ed escrezione
T4 = emivita 6-8 gg
T3 = emivita 1-2 gg
A
B (+ A)
ATRH
BTSH
glicoproteina, subunità /
modalità circadiana di rilascio (max. sonno-notte)
EFFETTI
uptake I-
organificazione I-
degradazione tiroglobulina (per attivazione tiolo-endopeptidasi lisosomiali e stimolazione endocitosi)
vascolarizzazione e proliferazione/differenziamento
cellule tiroidee
TSH (Tirotropina)
cAMP; IP3 e DAG
Meccanismo d’azione degli ormoni tiroidei
Recettori nucleari legano sequenze TRE (thyroid hormone response element) palindromiche nella regione promotore/enhancer di geni effettori.
Generalmente già legati, inibiscono la trascrizione
T3 lega con alta affinità e rilascia la repressione
T4 lega con bassa affinità ma non attiva trascrizione (pro-ormone)
Recettori per gli ormoni tiroidei
Omologhi cellulari dell’oncoproteina aviaria c-erb A
Analogia strutturale con rec. ormoni steroidei (massima in DNA binding region)
Molteplici isoforme derivate da 2 geni c-erb A (TR) e c-erb A (TR):
TR1 e TR1 in tutti tessuti responsivi agli ormoni tiroidei; altre isoforme sono tessuto-specifiche (e.g. TR2 nell’adenoipofisi; c-erb A 2, la più abbondante nel cervello, lega TRE ma non T3)
EFFETTI NONGENOMICI DEGLI ORMONI TIROIDEI
Crescita e sviluppo
- metamorfosi degli anfibi (girino rana)
- sviluppo del sistema nervoso (cretinismo -ritardo mentale irreversibile-per assenza di ormoni tiroidei nella fase di attiva neurogenesi)
- mielinizzazione (sintesi di myelin basic protein controllata da T3)
- differenziamento cellulare
Effetto calorigenico
- NON effetto disaccoppiante sulla fosforilazione ossidativa
- stimolati cicli di lipolisi e sintesi dei trigliceridi (espressione enzimi lipogenici es. acido grasso sintasi)
- aumentato lavoro cardiaco
- modello: gli ormoni tiroidei stabiliscono il limite superiore del consumo energetico e orchestrano il macchinario metabolico per sostenerlo
Effetti degli ormoni tiroidei
Effetti cardiovascolari
- frequenza cardiaca, forza contrazione, gittata
Per: - recettori -adrenergici del cuore
- diversa composizione isozimica della miosina
Effetti metabolici
- stimolato metabolismo del colesterolo ad acidi biliari (riduzione colesterolo nel plasma) Per: aumento concentrazione recettori per LDL sugli epatociti
- stimolata lipolisi (effetto indiretto per aumentata risposta lipolitica delle cellule adipose ad altri ormoni, ad es. catecolamine)
- accresciuta utilizzazione di carboidrati (forse secondaria ad aumentata richiesta calorica).
Aumentata attività ATPasica (aumento espressione miosina Ca2+-ATPase)
( espressione catena pesante , )
Fabbisogno di iodio
Apporto quotidiano necessario 1-2 g / Kg)
Cibi ricchi in iodio: Prodotti caseari
Pesce
Cereali
Aggiunta di iodio al sale da cucina
all’acqua potabile
ai mangimi per animali
all’acqua per irrigazione
USI TERAPEUTICI DEGLI ORMONI TIROIDEI
Preparazioni sintetiche degli ormoni naturali (T3, T4)
- Polveri/estratti tiroidei
Utilizzare sempre tiroxina di buona qualità, e non cambiare produttore nel corso della terapia:
la bioequivalenza per la tiroxina non corrisponde all’equivalenza terapeutica!
Aumento graduale della dose
Steady state dopo 4-6 settimane
Utilizzo di T3 nel caso in cui sia richiesto effetto rapido
Inibiscono l’assorbimento intestinale di T4:
Stati di malassorbimento
Farina di soia, Olio di semi di cotone
Fegato
Colestiramina, colestipol, Sucralfato, Al(OH)3, suppl. di Fe e Ca
Accelerano il metabolismo di T4:
Sertralina, rifampicina
Effetti collaterali
Angina, aritmie
Scompenso cardio-circolatorio
Psicosi
Osteoporosi
Farmaci Antitiroidei
Farmaci Antitiroidei
Tiourileni
Effetti collaterali: ipotiroidismo
orticaria
agranulocitosi
alterazioni epatiche
dolori articolari, parestesie, cefalea,…
Usi terapeutici nell’ipertiroidismo
a- come unico trattamento (ad es. in gravidanza)
b- assieme allo iodio radioattivo
c- in preparazione all’intervento (assieme a propranololo e iodio)
Propiltiouracile, carbimazolo (profarmaco), metimazolo
Farmaci Antitiroidei
Tiourileni
Il raggiungimento del pieno effetto richiede la deplezione dei depositi di TG preformati.
In seguito, la dose va riaggiustata.
Monitoraggio della terapia:
Free T4, T3
Inibitori anionici
- tiocianato (SCN-): dieta, fumo, sodio nitroprussiato
-perclorato di potassio (ClO4-): più potente; poco
utilizzato (anemia aplastica fatale dose-correlata)
- fluoborato
Farmaci Antitiroidei
IODIOTSH
I- I-
ITG
TG
TG
MIT DIT
MIT DIT
T3 T4
colloide
cAMPIP3/DAG
Effetto acuto,transitorio
- unico rimedio all’ipertiroidismo prima di farmaci antitiroidei
Effetti sulla tiroide (solo temporanei)
Inibizione rilascio ormoni (effetto immediato)
Riduzione volume
Aumento consistenza
Riduzione vascolarizzazione
Riaccumulo della colloide nei follicoli
Effetto massimo: 10-15 gg.
Usi terapeutici
- preparazione all’intervento
- crisi tireotossica
- contaminazioni da iodio radioattivo
IODIO
IODIO: TOSSICITA’
TOSSICITA’ ACUTA:
Reazioni da ipersensibilità
TOSSICITA’ CRONICA (IODISMO):
Sapore metallico
Bruciore di bocca e gola
“Raffreddore di testa”
Tosse produttiva
Irritazione gastrica
Eruzioni cutanee (ioderma)
Eliminazione dello ioduro accelerata da: diuretici osmotici e cloruretici, carico salino
IODIO RADIOATTIVO131I :
- - emivita 8 gg
- sia che emittente
-terapia ipertiroidismo
-terapia metastasi carcinoma follicolare
-VANTAGGI: sicurezza, efficacia, selettività, richiede solo 1 o poche
somministrazioni, non richiede ospedalizzazione
-SVANTAGGI: induzione di ipotiroidismo, lentezza degli effetti, controindicato in gravidanza,
Possibile peggioramento iniziale dell’oftalmopatia
123I :
- emivita 13 h; emittente
- per scansioni tiroide