MITOHONDRIJALNE BOLESTI

Šta je mitohondrijalna bolest?

Mitohondrije su male organele unutar ćelije, odgovorne za proizvodnju 95% energije koja je potrebna organizmu!

Termin mitohondrijalne bolesti se odnosi na skup oboljenja koja utiču na koordiniranu sintezu i regulaciju metabolizma energije. Mitohondrije mogu da se ’kvare’ na više načina, ali problemi obično proizilaze iz genetskih grešaka. Zanimljivo je da za razliku od većine nasljednih oboljenja, nasledne mitohondrijalne bolesti mogu nastati iz grešaka u genima koji se nalaze u srcu jedarnog ili mitohondrijalnog genoma. Mitohondrija poseduje vrlo mali genom. Iako mali, uputstva koja diktira mitohondrijalna DNK je od kritične važnosti za sintezu energije. Sada razumemo da pored nedostataka u jedarnoj DNK, oštećenje mitohondrijalne DNK značajno doprinosi težini mitohondrijalne bolesti.

Mito-bolesti obično izazivaju ozbiljne, često po život opasne poremećaje koji dovode do invalidnosti. Pošto su nervne i mišićne ćelije najveći potrošači energije u organizmu, mitohondrijalne bolesti su najčešće neuromišićne bolesti. Ali tu nije kraj, često ugrožavaju i normalnu funkciju srca, bubrega, jetre, creva, pankreasa... Djeca i mladi sa ovim bolestima su veoma bolesni, i podložni su progresivnom starenju, u stvari imaju sindrom ubrzanog starenja.

Gotovo sve naše stanice oslanjaju se na mitohondrijie kao za izvorom energije, pa mitohondrijske bolesti mogu biti višestruki sustavni poremećaj koje utječu na više od jedne vrste stanica, tkiva ili organa. Budući da mišićne stanice i živčane stanice imaju visoke potrebe za energijom, mišićni i neurološki problemi - poput mišićne slabosti, netolerancije na vježbanje, gubitak sluha, problemi ravnoteže i koordinacije, konvulzije i teskoce učenja - su zajedničke karakteristike mitohondrijske bolesti. Druge česte komplikacije uključuju oštećenje vida, oštećenje srca, šećernu bolest i usporen rast. Obično, osoba s mitohondrijskom bolesti ima dva ili vise simptoma, od kojih se neki javljaju zajedno, tako da su oni grupisani u sindrome

A mitochondrial disease that causes prominent muscular problems is called a mitochondrial myopathy (myo means muscle, and pathos means disease), while a mitochondrial disease that causes both prominent muscular and neurological problems is called a mitochondrial encephalomyopathy (encephalo refers to the brain). Mitohondrijske bolesti koje uzrokuju mišićnu slabost se zovu mitohondrijske miopatije (MYO znači mišića, i patos znači bolest), dok se mitohondrijska bolest koja uzrokuje i misicnu i neurolosku slabost zove mitohondrijska encefalopatija (encefalopatija se odnosi na mozak).

Mitochondrial Disease: An Inside Look Mitohondrijske bolesti: Inside Look

Glavni problemi vezani uz mitohondrijske bolesti - niska energija, produkcija slobodnih radikala i laktacidoza - može dovesti do različitih simptoma u mnogo različitih organa u tijelu. Ovaj dijagram prikazuje zajedničke simptome mitohondrijske bolesti, koje su najviše pogođene ljudi imaju specifičan podskup. Mnogi od ovih simptoma se mogu tretirati.

Što uzrokuje mitohondrijske bolesti?

Prvo, mitohondrijske bolesti nisu zarazne, niti su vezane za profesiju. Uzrokovane su mutacijama, ili promjenama u genima.

Geni su odgovorni za izgradnju našeg tijela, te se prenose s roditelja na djecu, zajedno sa svim mutacijama ili oštećenjima koja imaju.To znači da su mitohondrijske bolesti nasljedne, te često utječu na članove iste obitelji na različite načine.

Da biste razumjeli kako se mitohondrijske bolesti prenose putem obitelji, važno je znati da postoje dvije vrste gena bitnih za mitohondrija. Prvi tip je smješten unutar jezgre - dio naših stanica koji sadrži većinu naše genetskog materijala, ili DNA. Druga vrsta živi isključivo u DNK sadržane unutar mitohondrija.

Mutacije u bilo nuklearne DNA (nDNA) ili mitohondrijske DNA (mtDNA) može uzrokovati mitohondrijske bolesti.

Većina nDNA (zajedno sa svim mutacijama je) naslijedjuje se po Mendelovu obrascu, što znači da jedna kopija svakog gena dolazi od jednog roditelja. Također, većina mitohondrijskih bolesti uzrokovane su mutacijama nDNA (uključujući Leigh sindrom, MNGIE, pa čak i MDS) su autosomno recesivne, što znači da su potrebne mutacije u obje kopije gena za uzrok bolesti.

Za razliku od nDNA, mitohondrijska DNK prelazi samo s majke na dijete. To je zato što za vrijeme začeća, kada se sperma spoji s jajetom, mitohondrij i mitondrijalna DNA, porijeklom iz sperme, se uniste. Tako, mitohondrijske bolesti uzrokovane mutacijama mtDNK su jedinstvene, jer se naslijedjujuu od majke ( vidi sliku ispod ).

Još jedna jedinstvena karakteristika mtDNA bolesti proizlazi iz činjenice da tipična ljudskaa stanica - uključujući jaje ćelije - sadrži samo jednu jezgru, ali stotine mitohondrija. Jedna stanica može sadržavati i mutirane mitohondrije i normalne mitohondrije, te ravnoteža između toga će odrediti zdravlje stanice. Ta cinjenica objasnjava zašto se simptomi mitohondrijske bolesti mogu razlikovati toliko od osobe do osobe, čak i unutar iste obitelji.

Rizik od prenošenja mitohondrijska bolest na svoju djecu ovisi o mnogim čimbenicima, uključujući i da li je bolest uzrokovana mutacijama u nDNA ili mtDNA.

Težina bolesti mitohondrija u djeteta ovisi o postotku abnormalnih (mutiranih) mitohondrijima u jajnoj celiji koja ga formira.

Koji su simptomi mitohondrijske bolesti?

Težini simptoma bolesti mitohondrija je različita od osobe do osobe. Najčešći simptomi su:

• Slab rast • Gubitak koordinacije mišića, slabost mišića • Neurološki problem, napadaji • Autistični poremećaj • Vizualna i / ili slusni problemi • Zastoj u razvoju, teškoće u učenju • Oboljenja srca, jetre ili bubrega • Gastrointestinalni poremećaji, zatvor • Dijabetes • Povećani rizik od infekcije • Štitnjače i / ili nadbubrežne disfunkcije • Autonomne disfunkcije • Neuropsihološke promjene: zbunjenost, dezorijentiranost i gubitak pamćenja.

Probleme povezane s mitohondrijske Cytopathies

Sustav organa Mogući problemi

Mozak Razvojna kašnjenja, mentalna retardacija, demencija, napadaji, neuro-psihijatrijskih poremećaja, atipična cerebralna paraliza, migrena, udar

Živci

Slabost (koja može biti intermitentna), neuropatske boli, nema reflekse, gastrointestinalni problemi (gastroezofagealni refluks, odgođeno pražnjenje želuca, zatvor, pseudo-opstrukcije), nesvjestica, odsutno ili prekomjerno znojenje je rezultiralo poremecajem termoreguacije

Mišići Slabost, hipotoniju, grčevi, bol u mišićima

Bubrezi Gubitak proteina, magnezija, fosfora, kalcija i drugih elektrolita

Srce Greske u srčanoj provodljivosti ( blokovi), kardiomiopatija

Jetra Hipoglikemija (niska razina šećera u krvi), zatajenje jetre

Oči Gubitka vida i sljepoću

Uši Gubitak sluha i gluhoća

Gušterača Dijabetes i deficit egzokrine funkcije (nesposobnost da se probavne enzimi)

Sistemski Mrsavljenje, nizak rast, umor, problem s disanjem

Miopatije

Glavni simptomi mitohondrijske miopatije su slabost u mišićima i nemogućnost vježbanja. Važno je zapamtiti da težina bilo kojeg od ovih simptoma varira od jedne osobe do druge, čak i u istoj obitelji.

Kod nekih pojedinaca, slabost je najistaknutija kod mišića koji kontroliraju pokrete očiju i kapaka. Dvije najčešće posljedice su postepena paraliza pokreta očiju, nazvano progresivna vanjska oftalmoplegija i opuštenost gornjih kapaka,sto se naziva ptoza. Često se ljudi automatski kompenziraju pomicanjem glave, gledanjem u različitim smjerovima, a mogu čak i ne primijetiti probleme s vidom. Ptoza je više frustrirajuća, jer to može oštetiti vid te izazvati ravnodušan izraz, ali se može hirurski korigovati, ili pomoću naočala.

Mitohondrijske miopatije također mogu uzrokovati slabost i gubitak drugih mišića lica i vrata, što može dovesti do nerazgovjetnog govora i teškoća s gutanjem. U tim slučajevima, govorna terapija ili promjena prehrane za gutanje hrane može biti korisna.Ponekad, ljudi s mitohondrijskom miopatijom usljed velikog gubitka mišićne snage u rukama i nogama, trebaju invalidska kolica.

Neki ljudi samo mogu imati problema sa sportskim aktivnostima poput trčanja, dok drugi mogu imati problema sa svakodnevnim aktivnostima kao što su hodanje.

Ponekad, nemogucnost vježbanja je povezana s bolnim mišićnim grčevima i / ili bol uzrokovana ozljedama. Grčevi su zapravo oštre kontrakcije koje mogu privremeno ukociti mišiće, dok boli izazvane ozljedama uzrokuju proces koji izaziva mišićnu razgradnju koji se zove rabdomiolize , što dovodi do istjecanja mioglobina iz mišića u mokraći (myoglobinuria).

Encefalomiopatije

Mitohondrijske encefalopatije obično uključuju i neke od navedenih simptoma miopatije plus jedan ili više neuroloških simptoma. Opet, ti simptomi pokazuju veliku varijabilnost u obje pojedinačne vrste i težine.

Oštećenje sluha, migrene, kao što su glavobolje i napadi su među najčešći simptomi mitohondrijalne encefalopatije.

Srećom, postoje dobri tretmani za neke od tih uvjeta. Oštećenje sluha može se ispraviti pomoću slušnih pomagala i alternativnih oblika komunikacije. Često se glavobolja može ublažitia s lijekovima, a napadi se mogu se spriječiti a lijekovima koji se koriste za epilepsiju (anti-epileptici).

.

Osim sto utječu na muskulaturu oka, mitohondrijska encephalomiopatija može utjecati na oko i druge dijelove mozga koji su uključeni u vid. Na primjer, gubitak vida zbog optičke atrofije (smanjenje vidnog živca) ili retinopatija (degeneracija nekih od stanica straznjeg dijela oka) je čest simptom mitohondrijske encephalomiopatije.

U usporedbi s mišićnim problemima, ovi učinci će izazvati ozbiljna ostecenja vida.

Često, mitohondrijska encephalomiiopatija uzrokuje ataksiju, ili probleme s ravnotežom i koordinacijom. Takve osobe su sklone padanju. Oni mogu djelomično izbjeći te probleme kroz fizičku i radnu terapiju, te korištenjem pomagala kao što su ograde, hodalica ili - u teškim slučajevima - invalidska kolica.

tablica 1. Klinički sindromi mitohondrijske bolesti

Poremećaj Primarne značajke Dodatne značajke

Alpers-Huttenlocher syndrome

• hipotonija • napadi • zatajenje jetre

• ostecenje bubreznih tubula

Kronična progresivna vanjska oftalmoplegija (CPEO)

• Vanjska oftalmoplegija • Bilateralna ptoza • Blage proksimalni miopatija

Kearns-Sayre syndrome (KSS)

:PEO napad u dobi <20 godina • Pigmentni retinopatija • Jedan od sljedećeg: CSF protein> 1g / L, cerebelarne ataksija, srčani blok

• Bilateralna gluhoća • Miopatija • Disfagija • Šećerna bolest • hipoparatireoidizam • Demencija

Pearson sindrom

• Sideroblastic anemije u djetinjstvu • pancitopenijom • egzokrine gušterače neuspjeh

• bubrežne tubularne defekte

Radna terapija je važan za djecu s mitohondrijske miopatije.

Infantilne miopatije i mliječne acidoze (kobno i non-fatalnog oblika)

• hipotoniju u 1. godini života • Hranidba i respiratornim poteškoćama

• Fatalna obliku može biti povezana s kardiomiopatijom i / ili Toni-Fanconi-Debre sindrom

Leigh syndrome (LS)

• Subakutni recidivirajuće encefalopatija • cerebeluma i moždanog debla znakove • infantilne napad

• majke povijest neurološka bolest ili sindrom Leigh

Neurogene slabosti s ataksija i retinitis pigmentosa (NARP)

• Kasni-djetinjstva ili odrasle-napad periferne neuropatije • ataksija • Pigmentni retinopatija

• Abnormalna elektroretinogram • senzomotorne neuropatije

Mitohondrijske encephalomyopathy mliječne acidoze i moždanog udara, kao što su epizode (melas)

• Moždani udar poput epizode u dobi <40 godina • Napadaji i / ili demencijom • Ragged-crvene vlakana i / ili mliječne acidoze

Šećerna bolest • kardiomiopatija • Bilateralni gluhoća • Pigmentni retinopatija • cerebeluma ataksija

Mioklonih epilepsija miopatija senzorna ataksija (MEMSA) 1

• Miopatija • Napadaji • cerebeluma ataksija

• Demencija • Periferna neuropatija • Spasticitet

Mioklonicna epilepsija s čupavo-crvenim vlaknima (MERRF)

• mioklonus •Napadaji • cerebeluma ataksija • Miopatija

• Demencija • Optička atrofija • Bilateralni gluhoća • Periferna neuropatija • Spasticitet • Više lipomata

NAJCESCI MITOHONDRIJALNI SINDROMI

.

LEIGH SYNDROME (LS) Leigh sindrom (LS) Definicija i klinički nalaz: mitohondrijska encefalopatija koja šteti prvenstveno moždanom stablu i bazalnim ganglijama sto uzrokuje hipotoniju, oftalmoplegiju, nistagmus, i psihomotornu regresiju. Srednja dob smrti je 5 godina.

Genetika: Većina LS slučajeva su autosomno recesivni, a uzrokovani su nDNA mutacijama na sto utječu ETC proteini i

piruvat dehidrogenaza.

Patološki nalaz: zagušenja, omekšavanje, i atrofiju bazalnih ganglija i moždanog stabla tectum i tegmentum. Dolazi do spongiozne i vaskularne proliferacije s relativnim očuvanjem neurona. Nema poderanih crvenih vlakana u većini slučajeva

Kearns-SAYRE sindrom (KSS) I KRONIČNE PROGRESSIVE VANJSKI oftalmoplegija (CPEO).

Definicija i klinički nalaz: mitohondrijske poremećaj uzrokovan velikim mtDNK brisanjima, klincku sliku karakterise: slabost, ataksija, pigmentna retinopatija, gubitak sluha, demencija, i napadi. Brojne ne-neurološke manifestacije KSS uključuju hipertrofične i dilatirane kardiomiopatije, poremećaje u srčanoj provodljivosti, oslabljen GI motilitet, dijabetes i druge endokrine poremećaje, nizak rast, i bubrežnu disfunkciju.

Genetika: Većina KSS i CPEO slučajeva su sporadični, a uzrokovani su novim mtDNK brisanjima o mitohondrijskog genoma, uključujući tRNA gene, čime utječe na mitohondrijsku sintezu proteina.

Patološki nalaz: RRFs i spongiozne mielinopatije

Mitohondrijske encefalomijelopatije mliječne acidoze i mozdanog udara,kao sto

su epizode(melas) Definicija i klinički nalaz: mitohondrijske poremećaj kkojeg karakteriše encefalopatija (konvulzije, demencija), recidiv moždanog udara, kao što su epizode u mladoj dobi, miopatije, i mliječne acidoze. Ataksija, gluhoća, pigmentna retinopatija i nizak rast

Leigh sindrom Leigh sindrom

se moze vidjeti u nekih bolesnika.

Genetika: materinski naslijeđene mutacije mtDNK uključuju tRNA gena uzrokuju 80% slučajeva melas.

Patološki nalaz: kortikalne i subkortikalne infarktne lezije, pseudolaminarna nekroza, bazalnih ganglija i mineralizacija

Mioklonih epilepsija S čupav RED vlakana (MERRF).

Definicija i klinički nalaz: mitohondrijske poremećaj kojeg karakterise mioklonus, epilepsija, ataksija, i demencije.

. Genetika: materinski naslijeđene mutacije mtDNK

Patološki nalaz: degeneracija cerebelarnog, moždanog stabla i kicmene moždine ukljucujuci i jedra.

LEBER nasljedne optička neuropatija (LHON)

Definicija i klinički nalaz: mitohondrijskiporemećaj koji uzrokuje bezbolno progresivni gubitak centralnog vida. Neki pacijenti imaju distoniju, pseudobulbaru paralizu, intelektualno propadanje, i slabost mišića. Mnogi pacijenti imaju Wolff-Parkinson-White sindrom. Žene mogu imati multipla skleroza, kao manifestaciju.

Nasljeđivanje uzrokovano mutacijama mtDNK

Patološki nalaz: Gubitak ganglijskih stanica mrežnice u macula densa

LHON LHON

Kako se mitohondrijske bolesti dijagnosticira?

Dijagnoza: Procjena pacijenta za mitohondrijske bolesti može obuhvatiti nekoliko testova. Standardni skup ispita koji se koriste u većini slučajeva uključuju sljedeće:

1. Neurološka Povijest i ispitivanje

2. Medicinska i obiteljske povijesti - uključujući analizu rodoslovlja

3. Uzorak tkiva za analizu mitohondrijske DNA

4. Muscle biopsija

5. Opći i specijalizirani testovi krvi

6. Ostali dijagnostički testovi

Laboratorijska dijagnostika mitohondrijskih POREMEĆAJA

Laboratorijska ispitivanja mitohondrijske bolesti uključuje određivanje mliječne kiseline i laktata / piruvat omjer u krvi i likvoru, biopsija mišića, sukcinske dehidrogenaze (SDH) i citokrom c oksidaze (COX) histokemijki, enzimatsku analizu mišićnog tkiva za respiratorni lanac grešaka i mitohondrijske DNK analize.

Neuroiski NALAZI

Abnormalni signali u bazalnim ganglijima, kalcifikacija bazalnih ganglija, cerebralne i cerebelarne atrofije, nekroza bilateralnog strijatuma, hipoplazija malog mozga, leukoencefalopatija

LABORATORIJSKI NALAZI Laktacidoza, laktat povišen / piruvat omjer u krvi i likvoru, povišen alanin u krvi i likvoru, povišen CK, myoglobinuria

Ako klinički i laboratorijski nalazi upućuju na mitohondrijsku bolest, biopsija mišića s metaboličkim istraživanjima respiratornog lanca može potvrditi dijagnozu.Mišićno tkivo, krvne stanice, kultura kože fibroblasti, sediment urina, mogu se koristiti za otkrivanje DNK abnormalnosti mitohondrijske bolesti. Vrijedno je istaknuti da klinička slika i MRI nalazi metaboličkih bolesti su nespecifični.

Patologija mitohondrija POREMEĆAJA

Neke mitohondrijske bolesti su pracene masivnim proliferacijama i uvećanjem mitohondrija u miofibrilama.Na elektronskom mikroskopu, te mitohondrije su velike i strukturno abnormalne.Oni se grupisu u nakupine ili formiraju druge nespecificne oblike.

Ove mitohondrijske nakupine se pojavljuju kao crveni subsarkolemalni depoziti u pojedinim dijelovima mišića obojenih Gomori trichrome. Miofibrile s takvim depozitima se nazivaju poderana crvena vlakna (RRF s). RRFs su znak mitohondrijske bolesti i javljaju se u 1/3 bolesnika.

Biokemijska analiza biopsije mišića može otkriti abnormalnosti

ETC u slučajevima bez RRFs. RRFs arise also from drug-induced mtDNA damage such as in zidovudine treatment, and occur in inclusion body myositis and polymyalgia rheumatica. RRFs mogu nastati i od lijekova koji dovode do mtDNK oštećenja, kao što je zidovudin.

CNS patologija mitohondrijske bolesti pogadja sivu i bijelu masu. Lezije sive tvari sastoje se od hipoksično-ishemične promjene neurona koje utječu na pojedinacne ili skupine neurona

Ragged red fibers Poderan crveni vlakana

Abnormal mitochondria in RRF Abnormalni mitohondrija u RRF

(melas), gubitak neurona (MERFF), te vakuolizaciju i vaskularne proliferaciju. Patologiju bijele mase predstavlja spužvasta mijelinopatija koja se vidi uglavnom u KSS.

Kako se mitohondrijske bolesti liječiti?

Liječenja nema

• Liječenje se sastoji od vitamina terapije i očuvanje energije. • Cilj je poboljšati simptome i usporiti progresiju bolesti. • Štedi energiju • Pace aktivnosti • Održavati temperaturi okoline • Izbjegavajte izlaganje bolesti

. Ne postoji lijek za mitohondrijske bolesti. Neki od pomoćih tretmana uključuju vitamine kao što su tiamin (B1), riboflavin (B12), vitamin C i vitamin E. lipoična kiselina i koenzima Q-10 također su korisne dodataka.

Neki istraživači su za ispitivanja koristili lijekove koji blokiraju nakupljanje mliječne kiseline u tijelu koja je zajednička za mitohondrijske bolesti. Drugi pokušavaju vrlo niskim ugljikohidratskim dijeta za smanjenje opterećenja na nivou mitohondrija.