Upload
marius-popa
View
220
Download
1
Embed Size (px)
DESCRIPTION
meme
Citation preview
Organismul omenesc reprezint un sistem biologic a crui funcionare normal este rezultatul unor procese fizico-chimice, care decurg unele din altele sau se desfoar n paralel, nhibndu-se sau stimulndu-se reciproc; Orice abatere de la starea de echilibru, orice tulburare a funciunilor normale reprezint un aspect patologic
Terapia medical are ca obiectiv meninerea i restabilirea funciunilor normale
Medicamentul (def. OMS) este o substan chimic sau un amestec aduse n forme aplicabile ce modific ntr-un mod folositor o stare patologic-boal- a unui sistem viu (organism)
Principiu activ este o substan chimic pur (intr n zeci de medicamente)
N
S
CH2 CH N(CH3)2
CH3
10-(2-dimetilaminopropil)-fenotiazina antihistaminic
adus n forme aplicabile (clorhidrat, sulfat, maleat)medicamentul Romergan, Fargan;
antiinflamator
1910 Prima dezvoltare raional a unui medicament sintetic a fost realizat n de ctre Paul Ehrlich i Sacachiro Hata care au sintetizat arsfeniamina utilizat in tratamentul sifilisului
a introdus termenul de chimioterapie se consider un medicament valoros, acela la care raportul ntre toxicitatea fa de
microorganism i toxicitatea fa de organismul gazd este cat mai mare; se ia n considerare raportul dintre doza maxim tolerat (DMT) i doza minim curativ
(DmC) numit indice chimioterapic Ic= DMT / DmC (medicamentul este mai bun cu ct acest indice este mai mare) Totui o doz care poate fi suportat bine de unele animale poate fi mortal pentru altele ; de
aceea s-a propus sa se ia in considerare toxicitatea care afecteaza 50% din lotul respectiv
Cu ct indicele este mai mare cu att medicamentul este mai sigur
AsHO
HCl NH2
As
NH2 HCl
OH
. .
ArsfenaminaSalvarsan
AsH2N
OH
O
ONaAtoxilAcid arsanilic (sare de sodiu)
DC50
doza letal pentru 50% din animale/
doza curativ care vindec 50% din animale=
DL50IC =
Medicamentele se pot clasifica dup mai multe criterii, dup cum urmeaz: I.Dup modul de formulare a.Medicamente oficinale, sunt formule oficinale n farmacopee, avnd formule fixe, bine puse la punct, mod de preparare i n general se gsesc preparate n farmacii. b. Medicamente magistrale sunt medicamente preparate pe baza unor formule stabilite de medic, avnd n general o conservabilitate mai mic i se prepar n cantiti mici n funcie de nevoie. c. Medicamente industriale (tipizate) au formule fixe, stabilitate, posibilitate de control avnd diferite denumiri (D.C.I. sau denumirea productorului) i sunt preparate n industria de medicamente sau n laboratoare de microproducie. Aceste medicamente trebuie s corespund exigenelor impuse de farmacopee sau fiele tehnice. Denumirile produselor tipizate figureaz n Nomenclatorul de medicamente (publicaie de specialitate cu apariie anual).
III. Dup modul de administrare
a.Medicamente de uz intern sunt medicamentele care se administreaz per oral iar etichetarea se realizeaz avnd etichete cu chenar albastru pe fond alb i specificaia INTERN.
b. Medicamente de uz extern sunt preparate medicamentoase administrate pe piele sau mucoase ca de exemplu: unguente, badijonaje, picturi pentru ochi, supozitoare, sprayuri, supozitoare etc. la care eticheta are chenar rou pe fond alb i avnd specificaia EXTERN.
c. Medicamente parenterale (injectabile, perfuzabile) se administreaz parenteral avnd etichet cu chenar galben pe fond alb i specificaie INJECTABIL.
II. Dup domeniul de aplicare
a. uman; b. veterinar. c. fitoterapic.
IV. Dup modul de eliberare a substanei
a. Cu efect prompt (injecii, perfuzii); b. Cu efect obinuit (comprimate, drajeuri); c. Cu aciune modificat (prelungit, susinut sau repetat); d. Cu aciune controlat (programat); e. Cu efect int.
V. Dup operaia tehnologic folosit la preparare (dizolvare, pulverizare, comprimare)
comprimate; pulberi; soluii.
VI. Dup modul de condiionare
a. Preparate unidoze; b. Preparate multidoze.
VII. Dup gradul de dispersie a. Dispersii omogene (soluii, colire, injecii, perfuzii); b. Dispersii eterogene (compuse din dou sau mai multe faze nemiscibile care n funcie de diametrul particulelor fazei interne pot fi: -ultramicroeterogene (coloidale cu diametrul particulelor fazei interne cuprinse ntre 1-100 nm); -microeterogene la care diametrul particulelor fazei interne este cuprins ntre 100 nm i 10 m (emulsii, unguente); -macroeterogene cu diametrul particulelor fazei interne cuprins ntre 10 m 100 m (emulsii, suspensii grosiere, pulberi). VIII. Dup aciunea farmacologic a. anestezice; b. antibiotice; c. antiinflamatoare etc
Generarea impulsului nervos
n stare de repaus, canalele ionice activate electric pentru Na+ i K+ sunt nchise.
Impulsul nervos ncepe cu un stimul extern care perturb membrana plasmatic a unei
dendrite, provocnd deschiderea canalelor de Na+ din membran.
Deoarece (cNa+)ext > (cNa+)int , iar faa intern a membranei este polarizat negativ, n
momentul deschiderii porii, ionii Na+ ptrund n celul, micndu-se n sensul gradientului de
potenial electrochimic.
Ca urmare, diferena de potenial ntre cele dou fee ale membranei neuronale este micorat
n locaia respectiv.
Dac modificarea local a potenialului electric al membranei neuronale este suficient de
mare, ea determin deschiderea canalelor de Na+ din zone adiacente.
1.Medicamente ale sistemului nervos central
Anestezice generale: de inhalaie, fixe Hipnotice i sedative: barbiturice, derivai benzoazepina, etc Medicamente psihofarmaceutice (psihotrope): tranchilizante i antidepresive Analgezice, antitermice, antiinflamatoare, antitusive Medicamente stimulatoare ale SNC (analeptice i cerebrotrofice)
2.Medicamente ale sistemului nervos vegetativ
Medicamente simpaticomimetice (adrenergice): structuri principale, relaii structura-actiune farmacologic Medicamente parasimpaticomimetice (colinergice): acetilcolina si analogi de sintez, inhibitori ai colinesterazei, etc. Medicamente parasimpaticolitice: atropin i derivai, papaverin i analogi, spasmolitice de sintez Antihistaminice: inhibitori de receptori H1 i receptori H2 Anestezice locale
3.Medicamente ale aparatului excretor : diuretice
IX. Dup toxicitate a. Medicamente obinuite sau anodine care se administreaz n cantiti de ordinul
gramelor fr a produce tulburri n organism. Etichetarea substanelor se face cu etichet avnd litre negre pe fond alb i sunt depozitate pe raft obinuit;
b. Medicamente puternic active (eroice) utilizate n cantiti de ordinul cg, iar
eticheta acestora conine numele substanei scris cu litere roii pe fond alb i se depoziteaz la Separanda.
c. Medicamente toxice la care dozele sunt de ordinul mg, eticheta acestora are
fondul negru pe care denumirea substanei este scris cu litere albe i sunt depozitate la Venena.
d. Stupefiante sunt substane care produc dependen. Depozitarea i etichetarea acestora este ca i la toxice (Venena). Eliberarea stupefiantelor se face pe baz de Reet cu timbru sec pe care se elibereaz doza maxim pentru 3 zile. Manipularea stupefiantelor se face conform Legii nr. 73/1969 completat cu alte referiri ulterioare.
Farmacologia se ocupa cu studiul originii, proprietatilor fizice si chimice, absorbtiei, metabolismului, excretiei, actiunilor si utilizarii medicamentelor
Absorbiatrecerea medicamentului n snge dup administrare (enteral) -Implic trecerea medicamentului prin membrana apropiat Proprietaile fizico-chimice ale medicamentelor, esentiale pentru trecerea prin membrane, sunt: -solubilitatea (n ap sau n lipide) -ionizarea -coeficientul de partiie ntre grsimi i ap al unui medicament (determinant pentru capacitatea de a traversa membrana) - mrimea particulelor
Dezintegrarea formei farmaceutice, dizolvarea substantei active
Absorbtie,distributie,epurare
Interactiune medicament-receptorin tesutul tinta
Efect
medicamentul disponibil pentru absorbtie
Disponibilitate farmaceutica
Disponibilitate biologica
medicamentul disponibil pentru actiune
Faza farmaceutica Faza farmacocinetica Faza farmacodinamica
Barierele hemato-tisulare
Medicamentele sunt transportate n snge la tesuturi. Schimbul de substante se realizeaza in patul capilar. In SNC endoteliul capilar este lipsit de pori; traversarea barierei hemato-encefalic se face prin difuzie transcelulara Schimbul liber ntre snge i interstitiu are loc n ficat In pancreas celule endoteliale au fenestratii ce permit trecerea substantelor cu greutate molecular mic
Calea de administrare influeneaz absobia prin:
-suprafaa de absorbie -intensitatea circulaiei sanguine -structura anatomic a organului la nivelul cruia se
face absobia
Administrare
Parenteral
Sublingual
Inhalaie
Enteral
Rectal
a) Prin injectare (parenteral) asigur absorbie rapid i complet - Medicamentele pot fi injectate intravenos (i.m.) subcutanat (s.c.) intramuscular (i.m.) s.c. si i.m. difuzeaz local n tesutul conjunctiv i trec n snge.
b) Aplicarea pe piele permite ptrunderea substanelor solubile n grsimi
c) Sublingual absorbie rapid; comprimatele sublinguale se desfac i elibereaz substana activ n vederea absorbiei prin mucoasa de sub limba (bogat vascularizat) -se administeaz pe aceast cale medicamentele solubile n grsimi care traverseaz uor membrana celular
d) Rectal absorbie relativ lent, dar util cnd se dorete evitarea administrrii orale (cnd medicamentul este inactivat sau este iritant pentru mucoasa gastric)
e) Prin inhalaie se administrez astfel anestezicele generale, lichide volatile gaze, aerosoli (particulele lichide sau solide se depun pe tot parcursul cilor respiratorii, n funcie de dimensiuni;1-2 microni ajung pe pereii bronhioloalveolari;100 m rmn pe mucoasa nazal si faringiana)
f) Pe cale oral (enteral) permite autoadministrarea Substanele organice se absorb n msura n care sunt: liposolubile si nedisociate Absobia se face prin mucoasa gastric (pH 1-2.3) se absorb medicamentele nedisociate sau cele acide prin mucoasa intestinal (pH 7.4-7.8 ) se absorb medicamentele nedisociate sau cele bazice
Dispoziia medicamentelor n organism
Absobtie
Enteral admin. intravenoasa
sange
tract gastrointestinal (GI)
membrana GI membrana GI
sangeFicat
Tesuturi de depozitare
Parenteral
admin. orala
Excretiemat. neabsorbite de GI
Metabolizare
Rinichiurina
Plamanielim. gaze
membrana
Tinta
Activitatea biologica dorita
Excretie
Transportul i Distribuia medicamentelor
Medicamentele sunt transportate prin snge astfel:
Compuii ionizabili sunt transportai sub form ionizat
Substanele volatile i gazele se solv n plasm (fc. de coef. de solubilitate i pres.parial)
Compuii neionizabili circul sub form liber sau legat de proteine plasmatice (serum albumin, transferin (Fe), ceruloplasmin (Cu))
Legarea medicamentelor de proteine se realizeaz prin diverse legturi chimice (polare, de hidrogen, van der Waals)
ntre forma liber (activ farmacodinamic) i forma legat se stabilete un echilibru dimanic
Medicamentul Legarea de
proteinele
plasmatice
Eliminarea
complet Durata de aciune Grupa
farmacodinamic
Digitoxin % mare 2-3 spt. 2-3 spt.
Cardiotonice
Strofantin % f.mic 1-3 zile 1-2 zile
Fenilbutazon 98 % 7-10 zile
1-2 zile
Analgezice
Acid acetil -salicilic % mic 15-30 ore 6-8 ore
Difuziunea medicamentelor este influnat de urmtorii factori:
Substane (mrimea moleculelor, gradul de disociere, liposolubilitatea)
Capilare (nr.de vase deschise ntr-un moment dat i diametrul vaselor)
esuturi (gradul de oxigenare)
Substanele administrate se pot distribui astfel:
o unele rmn n torentul circulator (albastru de Evans)
o se distribuie n ntreg spaiul extracelular (extravascular) ioduri, derivaii cuaternari
o ptrund n ntreg spaiul vascular (intra- i extracelular)
Distribuia medicamentelor n diverse organe se face n funcie de:
Cantitatea de ap din esuturi (bromuri)
Intensitatea circulaiei (nacoticele n creier )
Cantitatea de lipide
Medicamentele se pot distribui electiv (sau selectiv) unor esuturi
Iodurile se distribuie n glanda tiroid
Compuii mercuriali se distribuie n rinichi
Calciu i fosforul se distribuie n oase
Epurarea medicamentelor din organism
Se face prin biotransformare sau excreie
Biotransformarea are 2 faze: Faza 1 Introducerea n compui nepolari a unor grupe polare sau demascarea unor grupri potenial polare. Faza 2 Gruprile polare sunt conjugate cu acid glucouronic, sulfat, glicocol, acetat, grupri metil
Excreia medicamentelor
Renal Pulmonar Biliar Prin piele Pe cale placentar Prin secretia lactat
Medicamente ale sistemului nervos central
Anestezice generale (de inhalaie, fixe)
Hipnotice i sedative,Tranchilizante i antidepresive
Analgezice, antitermice, antiinflamatoare, antitusive
Medicamente ale sitemului nervos vegetativ
Medicamente sitemului adrenergic: structuri principale, relaii structura-aciune farmacologic
Medicamente sitemului colinergic: structuri principale, relaii structura-aciune farmacologic
Antihistaminice: inhibitori de receptori H1 i receptori H2 Anestezice locale Medicamente cardiovasculare : cardiotonice, antiaritmice, antihipertensive etc
Vitamine
Clasificare, descriere generala
Vitamine liposolubile: Vitamina A, D, E i K
Vitamine hidrosolubile: complexul B, vitamina C, biotina
Hormoni
Descriere general, clasificare
Hormoni tiroidieni,
Hormoni sexuali i corticosteroizi
Chimioterapia
Descriere general, clasificare.
Antibiotice, sulfamide, antituberculoase, antiprotozoare i antifungice
22
SISTEMUL NERVOS (SN)
Totalitatea organelor alctuite predominant din esut nervos specializat n recepionarea,
transmiterea si prelucrarea tuturor informaiilor (excitaiilor) din mediul intern sau extern,
formeaz, SN
Rol Fiziologic
Coordoneaz i regleaz activitatea tuturor organelor, esuturilor i sistemelor care
formeaz organismul
Adapteaz organismul la mediul exterior i dirijeaz funciile interne ale acestuia
Stimulii primiti sub forma de influx nervos, sunt analizai i pe baza lor sunt elaborate
comenzi ce sunt trimise sub forma de impulsuri nevoase spre toate organele si sistemele;
Aceste funcii se realizeaz prin ACTE REFLEXE
Unitatea structural a actului reflex este arcul reflex
23
musculatura scheletal i visceral care rspund prin contracie
Glandele cu secreie intern i extern care rspund prin secreie
este alcatuita din unul sau mai multi neuroni care transporta influxul nervos de la
receptori la centrii nervosi de integrare (grupe mari de neuroni situate in substanta cenusie a SNC)
care prelucreaza informatia si elaboreaza raspunsuri
este alcatuita din unul sau mai multi neuroni care transporta sub forma de influx
nervos raspunsul elaborat de centrii nervosi de integrare la organele efectoare care executa aceste
comenzi
sunt formatiuni sau organe specializate care au proprietatea de a receptiona modificarile
fizice sau chimice ,din mediul extern sau intern, pe care le transforma in influx nervos
Exteroceptori: tactili (piele); recptori gustativi, olfactivi
Interoceptori: visceroceptori (organe interne)
propioceptori (muschi)
24
Un arc reflex este format din:
Receptorii
Cale aferenta
Cale eferenta
Efector
25
Legturile dintre elementele arcului reflex s.n SINAPSE
-pot amplifica sau bloca sau schimba direcia influxurilor nervoase
SISTEMUL NERVOS SOMATIC (al vieii de relaie organism-mediul extern)
SISTEMUL NERVOS VEGETATIV (asigur coordonarea funcionrii organelor interne)
SISTEMUL NERVOS CENTRAL
organele nervoase care alctuiesc:
ENCEFALUL
MADUVA SPINRII
SISTEMUL PERIFERIC
NERVI CEREBRALI
NERVI SPINALI
26
Medicamente ale sistemului nervos central
Anestezicele generale
Anestezicele generale (narcotice) sunt substane chimice care n doze terapeutice produc o deprimare general a funciilor sistemului nervos central, manifestat prin somn, analgezie,
pierderea reflexelor viscerale i relaxarea musculaturii striate.
Clasificare : Anestezice de inhalaie
Anestezice fixe
Ipoteza Hidrailor
Moleculele de anestezic pot forma hidrai cu apa din celule i opresc funcionarea creierului n zona
respectiv
Ipoteza canalelor ionice
Anestezicele blocheaz canalele ionice prin interacie cu membrana celular, reduc fluxul de ioni de Na+
i mresc fluxul de ioni de K+ spre interiorul celulei i se instaleaz anestezia
Ipoteza Mobilitii membranei
Anestezicele stabilizeaz sau imobilizeaz membrana celular, impiedic mobilitatea ei i astfel se produc
schimbri n aciunea canalelor ionice
Mod de aciune
27
Difuziunea moleculelor liposolubile
Penetrarea moleculelor mici,hidrosolubile
Trecerea medicamentelor prin membrane
Strat bimolecular de fosfolipide
capat polar
glicoproteine
proteine globulare
pori ai membranelor cu diam 60-80
Traversarea membranelor lipidice este posibil dac substana are un coeficient de partiie grasimi / ap mare 28
29
Modificarea succesiv, depolarizare
repolarizare, a potenialului electric al
membranei neuronale se numete potenial
de aciune (impuls nervos).
Potenialul de aciune nu este localizat ntr-o
anumit zon a neuronului, ci se deplaseaz
de-a lungul acestuia.
Capacitatea de a difuza prin membran depinde de gradul de ionizare (constanta de ionizare proprie moleculei)
Alcaloid din boabele de Calabar anticolinesteraza
(semintele unei liane africane) Nu se absoarbe
NN
CH3
H3C
CH3
OCONHCH3
OCONHCH3(CH3)3N
Fizostigmina Neostigmina
Majoritatea medicamentelor sunt electrolii slabi, soluia apoas fiind un amestec de ioni au solubitate mic n grsimi i nu pot trece prin membrane i molecule neionizate sunt liposolubile i difuzeaz
Pentru medicamentele acide, alcalinitatea mediului (pH mare) crete proporia formei ionizate i ca rezultat scade capacitatea de trecere prin membran Pentru medicamentele bazice absorbia este ngreunat de pH-ul acid (ex: salicilaii acizi slabi se absorb n stomac unde pH este mic) Aspirina este un acid slab i ar trebui s se absoarb n prezena sucului gastric, dar ea este absorbit mai bine sub forma ionizat, fiind mai solubil
COOH
OCOCH3
COO
OCOCH3+ H
31
Anestezicele de inhalaie
-sunt substane gazoase sau lichide volatile
-au structuri variate: hidrocarburi (ciclopropan)
derivai halogenai (cloroform, halotan, criofluoran)
eteri i eteri halogenai (eter etilic, sevofluran, metoxifluran, enfluran, isofluran),
protoxidul de azot (N2O),
xenon
Administrarea se face cu ajutorul unor aparate care asigur un debit msurabil i constant de gaz;
-pentru lichidele volatile se folosesc vaporizatoare care pot asigura concentraia dorit de vapori anestezici diluai
n gaze (O2, N2O)
-presiunea parial n sacii alveolari crete progresiv pn la stabilirea unui echilibru cu cea din amestecul gazos
inspirat; procesul depinde de:
ventilaie
diluarea amestecului inspirat in plmni
partiia ntre volumul pulmonar si fluxul sanguin
recircularea sngelui venos
-Coeficientul de partiie snge/gaz este raportul ntre concentraia anestezicului n snge i cea n amestecul
gazos
Valoarea produsului dintre MAC i coeficientul de partiie snge /gaz permite aprecierea dozei anestezice
32
Concentraia alveolar minim (MAC)
Concentraia n aerul alveolar (n echilibru cu cea din creier), care realizeaz un nivel de anestezie ce
permite incizia chirurgical fr rspuns motor la 50% din bolnavi
La sfritul secolului XX (Teoria lipidelor) s-a demonstrat strnsa corelaie ntre potena anestezicului i liposolubilitatea
acestuia, ce determina capacitatea lui de a fi absorbit prin membrane
Coeficientul de partiie ulei/gaz este o msur a liposolubilitii, care determin potena anestezicului i reflect distribuia lui
corp.Cu ct acesta este mai mare cu att anestezicul este mai puternic
33
Medicament Coeficient
snge/gaz
MAC
(%)
Inducie Efecte adverse Observaii
Eter etilic 12 1.9 ncet Iritaii respiratorii
-grea i vrsturi
-riscuri de explozie
-rar folosit
Halotan 2.4 0.8 mediu Hipotensiune,
aritmii
-hepatotoxicitate la
utilizri repetate
se foloseste
dar mai rar
N2O 0.5 100 rapid Nu este inflamabil
Risc de anemie
efect
analgezic
bun
Enfluran 1.9 07 mediu Risc de convulsii
Isofluran 1.4 1.2 mediu Riscuri reduse revenirea se
face mai
repede
dect pt.
halotan
Desfluran 0.4 6.1 rapid Iritarea tractului
respirator,tuse,
bronhospasm
nu are
efectele
secundare
ale N2O
Sevofluran 0.6 2.1 rapid Riscuri reduse;
toxicitate renal
idem
desfluran
Eliminarea pulmonar este n funcie de coeficientul snge/gaz, fiind mai rapid cu ct el este mai mic.
34
Ciclopropan
gaz anestezic rapid, cu toxicitate redus, dar care poate produce aritmii i frecvent stri de grea i voma (rareori folosit)
se conserv sub presiune
500oCH2C CH CH3 H2C CH CH2BrBr2 HBr
H2O2
Na
(Zn)H2C CH2 CH2Br
Br
Hidrocarburi
Derivai halogenai
Cloroform
Cl3C CHO HCCl3 HCOONa+
NaOH
Cl3C CCH3
O
HCCl3 H3CCOONa+NaOH
Cl3C COOH HCCl3 CO2+NaOH
H2O+
Cl3C CH3 F3C CH3SbF3
F3C CH2ClCl2, t
0
F3C CH
Cl
Br
Br2,h
Halotan
ZnCl3C CCl3 ClF2C CFCl2SbF3
NaOH
F2C CFCl F2C CFCl
Br Br
Br2
Halotan
F3C CClBr2AlCl3
F3C CHClBr
Na2SO3
Halotan
(Halothan,Fluothan,Narcotan)
2-brom-clor-1,1,1-trifluoretan
Este un lichid volatil (P vaporilor la 20 grd. este 243 mmHg).
acioneaz rapid, este sigur, se folosete pentru intervenii
scurte sau de durat mare
Coeficient de partiie snge/gaz este 2.3; MAC 0.75 %
Deprim respiraia, miocardul (produce hipotensiune)
35
Clorura de etil (Chelen, Kelene)
prin evaporarea ei rapid produce o rcire a dermei i a mucoaselor pn
la insensibilizarea lor
640oHCF2ClSbF3 F2C CF2 F2C CF2
Cl Cl
Cl2HCCl3HCl-
Criofluoran
Criofluoran
SbF3 F2C CCl2F2C CHCl2
Cl
Cl2
HCl-CH2ClCl2HC CH2ClF2HC
HCl- CH3ONa
CH3OHF2C CCl2
O HCH3Metoxifluran
Metoxifluran (Methoxyflurane, Metofane,Metofane)
2,2-dicloro-1,1-difluoroetilmetil eter
Eteri halogenai
Este un anestezic de inhalaie puternic i este de asemeni un excelent miorelaxant Are o solubilitate medie, de aceea poate ntrzia revenirea din anestezie n procesul de biotransformare se formeaz ioni de fluor putnd da afeciuni renale Se folosete pentru intervenii de maxim 2 ore
Este un lichid puin volatil (P vaporilor la 20 grd. este 25 mmHg).
Realizeaz greu anestezia, are poten mare
Coeficient de partiie snge/gaz este 12; MAC 0.16 %
Coeficient de partiie ulei/gaz este 970; Revenirea din anestezie se face lent
Deprim progresiv respiraia, miocardul (produce hipotensiune)
Produce toxicitate hepatic
36
F2C CHCl
O FF2CH
ClCH CF3
OF2CH
Enfluran Izofluran
FCH CF3
OF2CH
Desfluran
difluorometoxi-1,1,1,2-tetrafluoretan
CH CF3
OFCH2
F3C
Sevofluran
1,1,1,3,3,3-hexafluor-
-2-(fluormetoxi propan)
Izofluran (Foran) 2-cloro-2-(difluorometoxi)-1,1,1-trifluoroetan
Este un lichid volatil (P vaporilor la 20 grd. este 250 mmHg.)
Induce anestezia n cca 10 minute, are poten medie; Coeficient de partiie snge/gaz este 1.4; MAC 1.2 % Coeficient de partiie ulei/gaz este 99; Revenirea din anestezie se face mai repede dect la Halotan (224)
Deprim respiraia n funcie de doz, provoac vasodilataie progresivdar nu afecteaz miocardul
Produce toxicitate hepatic i renal nesemnificativ
37
NH4NO3 N2O 2H2O170oC
+
2NH3 2O2MnO Bi2O3 N2O 3H2O
++
_
Protoxid de azot -se conserv n butelii sub form lichid
-este puin solubil n snge (coeficient de partiie snge/ gaz 0.5) i un coeficient de partiie gaz /ulei 1.4 MAC 100 %
Are poten slab
Se obine prin:
a) nclzirea azotatului de amoniu
b) Oxidarea catalitic a amoniacului
Xenon
Prezint poten medie (are un efect anestezic de 1.5 ori mai bun dect protoxidul de azot)
Coeficientul de partiie snge / gaz este 0.12; ofer avantajul unei eliminri rapide.
Se metabolizeaz far toxicitate
Nu contribuie la distrugerea stratului de ozon
Dezavantajul major este preul ridicat
Nu are efect deprimant respirator; nu produce hipotensiune
Produce reacii neplcute la trezire (grea, vom, ameeli)
Folosit mai mult de 2 ore, produce o inhibarea a sintezei metioninei, necesar
pentru Vitamina B12
Se asociaz cu alte anestezice (enfluran, halotan)
38
-se administreaz prin injectare i sunt folosite fie pentru inducerea anesteziei (continuat cu anestezice generale
inhalatorii), fie pentru realizarea unei stri de deprimare a SNC-ului care se completeaz prin doze mici cu
analgezice, neuroleptice, curarizante.
Anestezice fixe
Anestezice barbiturice -au efect de foarte scurt durat, uor controlabil
-sunt derivai ai acidului barbituric n special tiobarbiturice i cele substituite la azot (R3)
-aceti derivai prezint o liposolubilitate mai bun, iar srurile lor sunt solubile n ap i astfel pot fi
administrate intravenos:
-sunt derivai ai acidului barbituric n special tiobarbiturice i cele substituite la azot (R3)
-aceti derivai prezint o liposolubilitate mai bun, iar srurile lor sunt solubile n ap i astfel pot fi administrate
intravenos;
Injectarea intravenoas a unui barbituric induce somnul n 10-30 secunde iar aciunea este de scurt durat (cca 1-2 ore).
-analgezia i relaxarea muscular lipsesc
NC
C N
R1
R2
O
O
H
R3
X
NC
C N
CH2
HC
O
O
H
H
S
CH3
H3C
C3H7
TiopentalAnestezice Barbiturice
NC
C N
CH2
HC
O
O
H
H
S
CH3
H3C
H2CH3C
Tiobutabarbital
NC
C N
CH3
O
O
H
CH3
O
Hexobarbital
NC
C N
R1
R2
O
O
H
R3
X
NC
C N
R1
R2
O
O R3
XNaOH
Na
39
Alte anestezice intravenoase
Ketamina (Ketamine, Ketalar) -induce dup 30 secunde pierderea cunotinei, cu somn superficial i analgezie intens
-se poate administra i intramuscular i n acest caz anestezia se instaleaz dup 3-4 minute.
-se folosete pentru intervenii de scurt durat care nu necesita relaxare muscular, dar i pentru inducerea sau
suplimentarea anesteziei.
CH3
Cl
COOH
Cl
CN
Cl
C
Cl
O
[O]EtOH, H+
NH3P2O5
MgBr
Br2, CCl4 CH3NH2
C
Cl
O
Br
C
Cl
H3CN
Cl
O
NHCH3
reflux
Ketamina
40
Unele benzodiazepine diazepam, lorazepam, midazolam care au aciune rapid la administrare intravenoas
-sunt utilizate pentru inducerea anesteziei
-nu au aciune analgezic; relaxeaz musculatura voluntar spastic
Midazolam (Dormicum) -are o perioad de inducie mic, recuperarea este rapid i far efecte secundare
Etomidat (Etomidate, Smedolin, Hypomidate) -derivat de imidazol cu activitate n cazul izomerului R(+)
-injectat intravenos provoac repede somnul anestezic superficial
41
OHO
N
O
Hidromorfon
OHO
N
OH
Morfina
-se folosete pentru inducerea somnului
-nu produce analgezie de aceea se asociaz cu un opioid
Morfina, n doz de 1-2 mg/kg, introdus intravenos lent
(20 minute) realizeaz o analgezie puternic
-se asociaz cu protoxidul de azot i un curarizant
42
Disoprofol (Propofol, Diprivan, Recofol) Este un anestezic administrat intravenos utilizat pentru intervenii chirurgicale de scurt durat
Se elimin repede din organism
OH OH
SO3H
OH
SO3H
CHCH
CH3
CH3
CH3
H3C
iPrOH, H+H2SO4
t < 40
OH
CHCH
CH3
CH3
CH3
H3C200
0C
43
Hipnotice i sedative
Sunt medicamente care au aciune depresiv asupra sistemului nervos central. Efectul hipnotic const n forarea sau favorizarea instalrii unui somn asemntor celui fiziologic. Efectul sedativ se manifest prin deprimare psihomotorie, cu linitire, micorarea performanelor, uneori somnolen. Efectul tranchilizant este caracterizat prin atenuarea strii de anxietate. Anxietate = stare patologic caracterizat prin nelinite, team nedesluit, fr obiect sau legat de presupunerea posibilitii unui pericol iminent sau insucces; este nsoit de reacii vegetative (palpitaii, jen n respiraie) Efectele sunt greu de delimitat astfel : -doze mici de hipnotic pot provoca sedarea -sedativele pot reduce anxietatea Sedativele deprim procesele mintale, scad activitatea motorie, pot linitii reacii psihovegetative i n general calmeaz strile de excitaie i agitaie Hipnoticele sunt folosite pentru tratamentul insomniei cronice, dar ca adjuvante altor mijloace terapeutice ce se adreseaz cauzei de fond a insomniei Efecte nedorite -somnolen, buimceal la trezire, micorarea performanelor psihomotorii -folosirea ndelungat deregleaz modelul de somn fiziologic, dezvolt stare de dependen.
44
1. Captarea precursorilor
2. Sinteza neuromediatorului
3. Stocarea neurotransmitorului n vesicule
4. Degradarea surplusului de neuromediator
5. Depolarizarea prin propagarea potenialuilui de
aciune
6. Influxul inonilor de Ca2+ ca rspuns la deploarizare
7. Eliberarea neurotransmitorului
8. Difuzia prin membrana postsinaptic
9. Interaciunea cu receptorul postsinaptic
10. Inactivareaa neurotransmitorului
11. Recaptarea neurotransmitorului i degradarea
acestuia
12. Recaptarea neurotransmitorului n celule non-
neuronale
13. Interacia cu receptori presinaptici
Neurotransmitori: Acetilcolina
(T) Monoamine
Aminoacizi
D.p.d.v. structural cele mai importante
clase de medicamentele hipnotice sunt:
ureide ciclice (barbiturice) ureide aciclice derivai de benzodiazepina Altele
45
Tipurile de somn: -Somnul lent (NREM non rapid eye movement) -Somnul rapid paradoxal (REM)
n mod normal se succed periodic, avnd un caracter ciclic
NREM Este un proces reparator celular i are urmtoarele caracteristici: Are unde EEG lente i ample Ocup cca 75% din timpul total de somn Este divizat n 4-6 cicluri (de cte aprox. 90 min.)
REM Este un proces nervos reechilibrator psihic i are urmtoarele caracteristici: Are unde EEG rapide (8-12 / sec i de amplitudine mic ) Ocup cca 25% din timpul total de somn Este divizat n 3-5cicluri (de cte aprox. 10 min.) Micri oculare rapide, frecvente; vise Contribuie la mrirea autocontrolului; scderea reaciilor impulsive i agresivitii; Diminuarea sensibilitii la stres
Hipnoticele se mpart dpdv farmacoterapeutic n: Hipnocoercitive (care foreaz somnul) -sunt deprimante ale SNC neselective, care inhib diferitele segmente ale SNC (scoara cerebral, formaia reticulat, talamus, hipotamus, etc) -efectele deprimante sunt de intensitate gradat, doz-dependente: sedare -somn hipnotic-somn narcotic-com-moarte -au efecte deprimante asupra respiraiei, ap. Cardiovascular i temperaturii -treyirea se face cu dificultate i este urmat de somnolen rezidual Hipnoinductoare sau hipnogene (care favorizeaz somnul)
46
Unii aminoacizi naturali acid glutamic, acid cisteic, acid homocisteic sau
derivati (acid N-metil-L-aspartic ) au proprietatea de excita neuronii
centraliAcidul g-aminobutiric (GABA) are rol inhibitor la nivelul SNC-
ului
In timpul somnului eliberarea de GABA este crescuta
47
-sunt 2,4,6-trihidroxipirimidine substituite n poziia 5 cu grupe alchil
Primul barbituric,Veronalul (Barbital) a fost preparat n 1903
Sintezele barbituricelor pornesc de la derivai alchilai ai esterului acidului malonic cu uree, guanidin i
cianguanidin
Barbiturice
-
H2N
C O
H2N
+EtONa
ROHN
N
O
O
H
H
O
R1
R2-2
R1
R2
C
COOR
COOR
1.Sinteze de barbiturice pornind de la ester malonic
H2N
C NH
H2N
+EtONa
ROHN
N
O
NH
H
H
O
R1
R2- 2
R1
R2
C
COOR
COOR
H2N
C NH
HN
CN
+EtONa
ROHN
N
O
NH
H
CN
O
R1
R2- 2
R1
R2
C
COOR
COOR
Derivaii alchilai ai esterului malonic se
obin prin alchilarea acestuia cu cloruri
sau bromuri de alchil.
Cnd sunt derivai diferii se introduc mai inti grupele alchil mai voluminoase (evitndu-se dialchilarea )
48
H2O
-
H2N
C O
H2N
+EtONa
ROHN
N
NH
O
H
H
O
R1
R2-
R1
R2
C
COOR
CN
HClN
N
O
O
H
H
O
R1
R2
NH3 CO2 H2NCONH2 H2O130
0C
50 atm+ +
H2NC
HN
NH2H2N CN
NH4Cl
H2NCN H2NC
NH
NH CN
HCl
450C
CH2COONa
Cl
NaCN
CH2COOCH3
CN
CH2COONa
CN
CH3OH
H2SO4
H2SO4
C2H5OHH2C
COOC2H5
COOC2H5
exces
C
Cl
Cl
CHClH2O
NaOH OH
OHCCHCl
NaOH[ ] CH2COONa
Cl
CH2COOH
Cl
2.Sinteze de barbiturice pornind de la esterul cianacetic ,-disubstituit
49
Relaii intre structur i aciune fiziologic
NC
C N
R1
R2
O
O
H
R3
O
NC
C N
R1
R2
O
O R3
ONaOH
Na
1-aciunea depresiv a barbituricelor depinde de natura substituenilor din poziia C5 a acidului barbituric
2-acidul barbituric nesubstituit nu prezint activitate fiziologic
3-cnd R1 este diferit de R2, activitatea este mrit fa de cazul R1=R2
4- nr de atomi de carbon (R1+R2) din poziia C5 a acidului barbituric trebuie sa fie ntre cuprins 4-9, pentru a avea
activitate.
Barbituricele ( n special tiobarbituricele) sunt administrate sub forma srii de sodiu, pe cale intravenoas, producnd o
anestezie general rapid
-barbituricele sunt acizi slabi (Ka = 10-8)
-durata i intensitatea aciunii depresive depinde de dozaj, mod de administrare si structur
Dup durata de aciune hipnotic se mpart n:
B. de durat lung (6-8 ore) Mefobarbital, Metbarbital, Fenobarbital
B. de durat medie (4-6 ore) Amobarbital, Butabital, Talbutal
B. de durat scurt (2-4 ore) Ciclobarbital, Secobarbital
B. de durat f scurt (10-30 min) Tiopental, Tialbarbital
50
Barbitutice cu durat lung de aciune
este un barbituric cu efect lung i
durabil
-efectul se instaleaz n circa 30- 45
minute, duraa 6-10 ore
-provoac somnolen la trezire i
sedare rezidual
- are i proprieti anticonvulsivante
CCOOEt
COOEtH+
EtONaC
COOEt
COOEtCH2CH3
CH3CH2BrHN
H2NC NH
NC
CCO
COCH2CH3
NH
NH
C O
Fenobarbital
EtONaC
CO
COCH2CH3
NH
NH
C NH
CN
H2O/HCl
CCN
COOEtH
EtONaCH3CH2Br+ CCN
COOEtCH2CH3
H2N
H2NC O
EtONa
CH2 CN
EtONa
COOEt
OEt+
CC
COCH2CH3
NH
NH
C O
NH
Ac. 5-etil-1-metil-5-fenilbarbituric
5-etil-5-fenilhexahidropirimidin-2,4,6-trion
51
Barbitutice cu durat medie de aciune
Amobarbital
Se prepar din esterul -etil--isoamilmalonic i uree n prezena etoxidului de sodiu
-2
H2N
C O
H2N
+EtONa
ROH-
CH3CH2
(CH3)2CHCH2CH2
C
COOR
COOR
CO NH
NH
O
O
CH3CH2
(CH3)2CHCH2CH2
Amobarbital
-barbituric cu durat de aciune relativ lung 4-6 ore
-efectul se instaleaz n circa 30 minute
-este indicat n nsomniile prin deficit de meninere a somnului
Sunt utilizate ca sedative i soporifice
Butabarbitalul (ac. 5-etil-5-isobutilbarbituric) se obine prin condensarea esterului -etil--isobutilmalonic cu ureea
Tabutalul (ac. 5-alil-5-secbutilbarbituric) se obine prin condensarea esterului -alil--isobutilmalonic cu ureea
52
Ciclobarbital
-este un sedativ i un hipnotic de scurt durat
se instaleaz rapid n circa 15 minute i se menine 3-5 ore
H2N
C O
H2N
+
EtONaO H2C
CN
COOCH3
Et2NH2C
CN
COOCH3
CH
CN
COOCH3
migrare endociclicaa dublei legaturi
C
CN
COOCH3Et
EtBr
C
C
COEt
NH
NH
C
NH
OH2OC
C
COEt
NH
NH
C O
O
Ciclobarbital
+
Barbitutice cu durat scurt de aciune
53
Barbitutice cu durat foarte scurt de aciune
CCOOR
COORCH2CHH2C
+
H2N
H2NC S
EtONaC
CO
COCH2CHH2C
NH
NH
C S
Tialbarbital
CH2
CH2
CO
CONBr+
CCl4AIBN
Br
CH3 CH CH2Cl2/500
0CCH2CHH2C Cl
Tialbarbital (Kemital, Intranarcon)
Se obine prin condensarea tioureei cu esterul ciclohexenil-alilmalonic
54
CH CH2COOH
CH3
CH3
Br2
ProsuC COBr
Br
HCH
H3C
H3C
NH2OCNH2 CH CHCONHCONH2
CH3
CH3Br
Bromoval
H2C
COOC2H5
COOC2H5
NaOHC2H5Br
C2H5ONaC
COOC2H5
COOC2H5
C2H5
C2H5
H2O
C2H5OH, - CO2-
C
COOH
H
C2H5
C2H5
Br2
ProsuC
COBr
Br
C2H5
C2H5
NH2OCNH2
C
CONHCONH2
Br
C2H5
C2H5
Carbromal
/
Bromoval
Prezint aciune sedativ, dar el se utilizeaz ca soporific
Acidul izovalerianic se obine prin oxidarea alcoolului izoamilic de fermentaie
Carbromal
-sunt medicamente sedative care se folosesc rar, nu sunt avantajoase pentru c efectul se instaleaz greu i n
plus prezint riscuri de toxicitate cumulativ
Ureide aciclice
55
Derivai de benzodiazepin
Benzodiazepinele sunt folosite ca hipnotice, tranchilizante, miorelaxante, iar unele sunt anticonvulsivante
-benzodiazepinele de interes terapeutic cuprind un nucleu benzenic condensat cu un heterociclu cu 7
atomi, dintre care 2 sunt atomi de azot n poziiile 1 i 4 (1i 5 sau 2 i 3 pentru un numr mic de compui)
-sunt caracteristici substituenii 5-aril i 7-Cl, CF3 sau NO2
N
N1
2
3
456
7
8
9
N
NO
O2N
H
N
N
Cl
F
NH3C
Nitrazepam Midazolam
56
NN
Cl
HN
O
H3C
Clordiazepoxid
Prima benzodiazepina a fost sintetizat ntmpltor n 1961 ntr-unul din laboratoarele Hoffman la Roche
Midazolam
Etape:
-acilarea p-cloracetanilidei cu clorur de o-fluorobenzoil
-hidroliza anilidei urmat de condensarea aminei cu 1,1- diaminoaceton n prezen de pentoxid de fosfor
Cl
NH
AcC
O
Cl
F
AlCl3
Cl
NH
Ac
C
O
F
H2O/HO- P2O5
t0
Ac2O
Cl
NH2
CO
F
CO
CH2
CH2
NH2
H2N
N
CH2
NCH2NH2
Cl
F
+
N
NCH2NH
Cl
F
COCH3
N
N
Cl
F
NH3C
Midazolam
hipnotic utilizat ca ca anestezic fix (perioad de inducie scurt i recuperare rapid), dar are i aciune anticonvulsivant, miorelaxant
i anxiolitic
57
Proprieti asemntoare benzodiazepinelor; este utilizat n tratamentul insomniilor ocazionale, tranzitorii sau cronice
Zopiclon (Imovance, Imovane)
-are aciune sedativ, anxiolitic, antiepileptic i miorelaxant
-este un hipnoinductor i nu afecteaz REM-ul
-induce obinuin i farmacodependen
-la ntreruperea brusc a unui tratament ndelungat apare sindromul de sevraj sau
Fenomen rebound cu stare de insomnie agravat
Derivai de pirazin, imdazoli, imidazopiridine
N
N
N
N
O
OCO
Cl
N N CH3
Zoplicon
Zolpidem (Stilnox)
N
N
H3C
CH3
CH2 C
O
N(CH3)2
Zolpidem
-are aciune asemntoare benzodiazepinelor
-insomnii ocazionale, tranzitorii
-nu afecteaz durata total a somnului
Avantaj nu dezvolt obinuin i farmacodependen
58