Månadens onsdagsföreläsning”CDG-syndromen”

Erik Eklund, läkare

VO barnmedicin, SUS

GLYCOCALYX

Cytoplasm

nE

NH2

tP

INOSITOLP

GLYCOPHOSPHOLIPIDANCHOR

GLYCOSPHINGOLIPIDS

Ac

S

S

S S

S

OSer/Thr

NAsn

N-LINKEDCHAINSO-LINKEDCHAINS

NAsn

P

S

S

S

GLYCOPROTEINS

HEPARAN SULFATE

CHONDROITIN/DERMATAN

SULFATE

4S 4S 4SP SSer-O-

6S 6S6S

NS NSNS 2S

6S-O-Ser

4S

PROTEOGLYCANS

= GlcNAc

= GalNAc

= GlcA

= IdoA

= Glc

= Gal

= Xyl

= Sia

= Man

= Fuc

3S

P

S/T

S/T

S/T

CDG

Hur många CDG-sjukdomar finns?

Antal CDG-typer

GOLGI

ER

Dolicholbiosynthesis

CTP CDP

UDP

XX

DPAGT1

GlycolysisFructose-6P6P

X

ALG8

X

MGAT2

X

B4GALT1

SLC35C1

XX

SLC35A1 GCS1

X

GDP

X

X X

MPDU1 MPDU1

1P XXGDPPMM2 MPI

XALG6

DPM1DPM2DPM3

XALG3

X X X

ALG9

ALG12

Complex

Hybrid

High mannose

X

ALG1

X

X

Man

Glc

GalGlcNAc

Known CDG

NeuAc

Dol-PCMP-NeuAc transporter

GDP-Fuc transporter

MPDU-1/Lec 35

UDP

X

DOLK1

XCOG1, 2, 4-8ATP6V0A2

ALG13ALG14

X X

RFT1SRD5A3DHDDS

X

X

DDOSTTUSC3MAGT1STT3A/STT3B

ALG11

X X

X

MAN1B1

XST3GAL3

ALG2

X

TMEM165X

FucX

GMPPA/GMPPB

UDP-GlcNAc transporter

UDP-Gal transporter

X

SLC35A3

X

SLC35A2

TMEM199

SLC39A8

FUT8

CCDC115

ATP6AP1ATP6AP2

X

TYP I

TYP II

Nuvarande nomenklatur

- gennamn-CDG (gammal nomenklatur)

- ALG6-CDG (CDG-Ic)

- GCS1-CDG (CDG-IIb)

- TUSC3-CDG

Satish (CDG-IIh) Nelson (CDG-Ix)

Mark (CDG-Ig) Tammy (CDG-Ia)

PMM2-CDG

• Vanligaste subtypen av CDG

• Mer än 3000 kända patienter (genetisk förekomst föreslår ca 400 nya patienter i Europa per år). Ca 2-3 per 100,000 födda i Sverige.

• Vanligaste mutationerna R141H/F119L

GOLGI

ER

Dolicholbiosynthesis

CTP CDP

UDP

XX

DPAGT1

GlycolysisFructose-6P6P

X

ALG8

X

MGAT2

X

B4GALT1

SLC35C1

XX

SLC35A1 GCS1

X

GDP

X

X X

MPDU1 MPDU1

1P XXGDPPMM2 MPI

XALG6

DPM1DPM2DPM3

XALG3

X X X

ALG9

ALG12

Complex

Hybrid

High mannose

X

ALG1

X

X

Man

Glc

GalGlcNAc

Known CDG

NeuAc

Dol-PCMP-NeuAc transporter

GDP-Fuc transporter

MPDU-1/Lec 35

UDP

X

DOLK1

XCOG1, 2, 4-8ATP6V0A2

ALG13ALG14

X X

RFT1SRD5A3DHDDS

X

X

DDOSTTUSC3MAGT1STT3A/STT3B

ALG11

X X

X

MAN1B1

XST3GAL3

ALG2

X

TMEM165X

FucX

GMPPA/GMPPB

UDP-GlcNAc transporter

UDP-Gal transporter

X

SLC35A3

X

SLC35A2

TMEM199

SLC39A8

FUT8

CCDC115

ATP6AP1ATP6AP2

X

Neurologiska symptomPMM2-CDG (CDG-Ia)

• Hypotoni

• Skelning

• Cerebellär atrofi/hypoplasi

• Epilepsi

• Slaganfallslika episoder

• Intellektuell funktionsnedsättning

• Retinitis pigmentosa

• Neuropati

Hjärtproblem vid CDG

Perikardvätska

Hjärtproblem vid CDG

Dilaterad kardiomyopati

Koagulationen vid CDG

-

+

- = blödningsrisk+ = propprisk

Koagulation vid PMM2-CDG

• Oftast generellt ökad risk för proppar

• Undvik onödig kirurg

• Risk för proppar vid pubertetsinduktion

• Viktigt med sjukgymnastik för att undvika proppar

Behandling -koagulation

• Stroke-like episodes: acetazolamid (Diamox®, ASA och vätska

• DVT: låg-molekylärt heparin (LMWH)

Profylax

• LMWH (dagliga sprutor, minde komplikationer)

• ASA (mildare effekt)

• Waran (effektivast, mest komplikationer)

• NOAK (troligen bra, i kliniska data).

Leversjukdom vid CDG

Leverfibros/cirrhos

Bile duct plate malformation

Protein-losing enteropathy (PLE)

Magtarmkanalen vid CDG

Bukspottkörtelproblem vid CDGLågt blodsocker pga för hög insulinfrisättning

Hormoner vid CDG

• Sen pubertet killar

• Ofta utebliven pubertet tjejer (få exempel som gått i spontan pubertet). Hypergonadotrop hypogonadism.

• Hypothyreos

Uppföljning

• Kontroll av hjärtat – minst vartannat år i barndomen

• Blodets koagulation – alltid inför operation/tandutdrgning

• Sjukgymnastik!!!

• Leverfunktion minst 1 ggn/år under barndomen

• Näthinneundersökning – i tonåren

• Bentäthetsmätningar – tonår/vuxna

När testa för CDG?

• ALLTID vid syndrom med symptom från flera organ

• Särskild vid oklar utvecklingsförsening, lillhjärnssjukdom, oklar leversjukdom och koagulationsrubbningar.

Hur utreder man?

Analys av glykosyleringsstatus av transferrin –isoelektrisk fokusering

4

2

0

kontroll kontrollCDG-patienter

Normal Saknar en kedja Felaktiga kedjor

Laddningar

- - - - - - - - -

Normal (CDT 1,3%)

Transferrinproteoformer via masspekt

CDG typ 1 eller alkoholöverkonsumption

ALG1-CDG

Typ II-CDG

Type II

Type I

Differentialdiagnoser

• Galaktosemi

• Hereditär fruktosintolerans

• Alkoholmissbruk/överkonsumption

• Annan leversjukdom

• < 2 mån (risk för både falskt negativt och falsk positivt värde). Omtag vid > 2 mån.

Utredningsgång

Transferrinanalys

PMM2/PMI-aktivitet (CDG-Ia och Ib) i WBC - Göteborg

-0,1

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0 30 60 90 120

OD

340 n

m

mins

PMI

-0,05

0

0,05

0,1

0,15

0,2

0,25

0,3

0 30 60 90 120

OD

340 n

m

mins

PMM

Utredningsgång

Transferrinanalys – alla större sjukhus

PMM2/PMI-aktivitet (CDG-Ia och Ib) - Göteborg

NGS – görs på alla universitetssjukhus

Socialstyrelsen

http://www.socialstyrelsen.se/ovanligadiagnoser/

BehandlingSmå socker i maten för vissa former

Acetazolamid (Diamox®)

• CACNA1A (Spänningskänslig calcium-kanal) involverad i FHM, familjär ataxi etc. Gain-of-function vid underglykosylering. Troligen involverad i cerebellära symptom vid CDG (samt SLE). Stängs vid lågt ic pH.

• I studier visat effekt på cerebellära symptom vid CDG (bl a dysartri och finmotorik).

• Troligen bra profylax mot SLE.

Epalrestat ®

• Läkemedel mot diabetesneuropati (aldoreduktashämmare)

• I cellstudier ökat PMM2-aktivitet vid vissa mutationer (bl a F119L)

• Pågår n=1 studie i USA sedan ca 6 mån med rapporterat god effekt på utveckling, motorik och språk.

Ketogen kost vid CDG

• Vissa subtyper mycket tidig epilepsidebut (ex ALG13, DPAGT1)

• Svarar generellt hyggligt på clobazam och vid ES kortison eller ACTH. Vigabatrin sämre.

• Vid ALG13-CDG verkar KTK ha en framträdande roll och fungerar bra i en stor kohort (Ng, Eklund et al., 2020).

Ella med DPAGT1-CDG

Anamnes

• Familjen från Syrien, föräldrarna kusiner.

• 2 friska barn, en flicka avled vid 1 års ålder av kliniskt misstänkt Cockaynes syndrom (ingen genetik föreligger). Diagnosen klart osäker.

• Initialt normal men vid 4 mån uppfattas hypotoni, rörelsearmod och avvikande kontakt. Modern känner igen bilden från storasyster.

• Något bättre kliniskt vid 6 mån. Vid 7 mån debut av kramper med blickdeviation, och ryckningar i armarna samt toniskt inslag. EEG höggradigt patol med mycket riktlig högvoltig multifokal epileptiformaktivitet i vakenhet och sömn. Bild som vid epileptisk encefalopati, men ingen säker hypsarrythmi.

Anamnes

• Helgenomsekvensering visar hz mutation i DPAGT1-genen förenligt med DPAGT1-CDG. CDG visar typiskt typ I-mönster.

GOLGI

ER

Dolicholbiosynthesis

CTP CDP

UDP

XX

DPAGT1

GlycolysisFructose-6P6P

X

ALG8

X

MGAT2

X

B4GALT1

SLC35C1

XX

SLC35A1 GCS1

X

GDP

X

X X

MPDU1 MPDU1

1P XXGDPPMM2 MPI

XALG6

DPM1DPM2DPM3

XALG3

X X X

ALG9

ALG12

Complex

Hybrid

High mannose

X

ALG1

X

X

Man

Glc

GalGlcNAc

Known CDG

NeuAc

Dol-PCMP-NeuAc transporter

GDP-Fuc transporter

MPDU-1/Lec 35

UDP

X

DOLK1

XCOG1, 2, 4-8ATP6V0A2

ALG13ALG14

X X

RFT1SRD5A3DHDDS

X

X

DDOSTTUSC3MAGT1STT3A/STT3B

ALG11

X X

X

MAN1B1

XST3GAL3

ALG2

X

TMEM165X

FucX

GMPPA/GMPPB

UDP-GlcNAc transporter

UDP-Gal transporter

X

SLC35A3

X

SLC35A2

TMEM199

SLC39A8

FUT8

CCDC115

ATP6AP1ATP6AP2

X

Anamnes

• Insatt på Fenemal och Lamotrigin

• Kliniskt bättre några veckor, sedan tilltagande kramper med djupa desaturationer. Insätts på vigabatrin, topiramat och klobazam, med övergående effekt på kramperna, men fortsätter med 1-4 tillbud dagligen. Beslut om KTK. Efter detta färre och mindre anfall.

TO BE CONTINUED…

Frågor?

• Maila gärna på erik.eklund@skane.se eller ring 046-178348

mailto:erik.eklund@skane.se