MODELLI DI MODELLI DI TRASMISSIONETRASMISSIONE

EREDITARIAEREDITARIA

NOMENCLATURANOMENCLATURA

GENOTIPOGENOTIPO costituzione genetica di un individuo costituzione genetica di un individuo o più specificamente gli alleli presenti ad ogni o più specificamente gli alleli presenti ad ogni particolare locusparticolare locus

FENOTIPOFENOTIPO risultato dell’interazione del genotipo risultato dell’interazione del genotipo con i fattori ambientali; in altre parole, con i fattori ambientali; in altre parole, l’espressione osservabile di uno o più geni.l’espressione osservabile di uno o più geni.

LOCUS specifica porzione su un cromosoma …. spesso è riferito ad un singolo gene

GENEsegmento di DNA che costituisce un’unità funzionale

Alleli forme alternative di un gene, o di una sequenza di DNA ad un certo locus.

Eterozigote individuo con alleli diversi allo stesso locus (CT)

Omozigote individuo con alleli identici ad uno stesso locus (CC o TT)

Mutazione alterazione della sequenza nucleotidica di una molecola di DNA

Polimorfismo variazione della sequenza nucleotidica di un gene, senza effetto fenotipico, che esiste nella popolazione con una frequenza di almeno l’1%

??

?

Maschio normaleFemmina normale

3

Maschio affetto Femmina affetta

Nato morto

Tre maschi non ammalati

Maschio deceduto

Aborto

Sesso non noto

Matrimonio

Matrimonio consanguineo

Gemelli dizigoti

Gemelli monozigoti

SIM

BO

LI U

TIL

IZZ

ATI PE

R L

A C

OS

TR

UZ

ION

E D

I

UN

ALB

ER

O G

EN

EA

LOG

ICO

Assenza di figli

Matrimonio con 2 figli

Probando

Eterozigote per carattere recessivo

Eterozigote per mutazione legata all’X

Prevalenza alla nascita delle Prevalenza alla nascita delle malattie genetichemalattie genetiche

Classificazione delle malattie Classificazione delle malattie genetichegenetiche

MALATTIE GENETICH

E

Cromosomiche

Monogeniche mendeliane

Multifattoriali

Geniche non mendeliane

Numeriche

Strutturali

Autosomiche

X-linked

DominantiRecessive

DominantiRecessive

1/2001/20000

Le malattie monogenicheLe malattie monogeniche

Eredità Mendeliana

I geni sono ereditati in coppia (uno dal padre e l’altro dalla madre)

Ogni gene possiede diversi alleli, alcuni dei quali (dominanti) agiscono su altri (recessivi)

Alla meiosi gli alleli segregano singolarmente ed indipendentemente nei gameti (I legge di Mendel)

Classificazione delle Classificazione delle malattie ad eredità malattie ad eredità

mendelianamendeliana

MONOGENICHMONOGENICHE E

MENDELIANEMENDELIANE

AutosomicheAutosomiche

X-linkedX-linked

DominantiDominantiRecessiveRecessive

DominantiDominantiRecessiveRecessive

MALATTIE AUTOSOMICHE MALATTIE AUTOSOMICHE

DOMINANTIDOMINANTI

Esempio di malattia autosomica dominante: sette fratelli affetti da acondroplasia che si

esibivano in un circo

Gene coinvolto "recettore del fattore di crescita dei fibroblasti di tipo 3", (FGFR3). Questo recettore, in condizioni normali esplica un controllo di tipo negativo sulle cellule della cartilagine di accrescimento.

Mutazioni di FGFR3 lo rendono costitutivamente attivato (mutazioni con “guadagno di funzione”) FGFR3 mutato è in grado di segnalare continuamente alla cellula un segnale negativo, col risultato di inibire l’allungamento dell’osso.

Condizione autosomica dominante

ACONDROPLASIA

Alcune malattie genetiche autosomiche dominanti più

frequenti

Altri esempi di malattie autosomiche dominanti

Albero genealogico con esempio di trasmissione

verticale di una mutazione autosomica

dominante

Caratteristiche di trasmissioneSingola dose dell’allele mutato (Aa) -> patologiaTrasmissione verticale dell’allele mutato all’interno dell’albero genealogicoUguale rapporto maschi/femmine che ereditano l’allele mutatoIl 50% dei figli nati da genitori affetti manifestano la stessa malattia

Eredità autosomica Eredità autosomica dominantedominante

Il 50% dei figli nati da genitori affetti

manifestano la stessa malattia

MALATTIE AUTOSOMICHE MALATTIE AUTOSOMICHE DOMINANTI. DOMINANTI.

Rischio riproduttivo

Soggetto eterozigote e partner normale

Entrambi i soggetti eterozigoti

Regole generali per malattie Regole generali per malattie autosomiche dominantiautosomiche dominanti

La malattia viene trasmessa di generazione in generazione, solo tramite gli individui affetti

Ciascun figlio di individuo affetto ha 1 probabilità su 2 di essere malato

I figli sani di soggetti sani avranno solo figli sani

La malattia colpisce indifferentemente maschi e femmine

Irregolarità della Irregolarità della trasmissione autosomica trasmissione autosomica

dominantedominante

““Salto di generazione per Salto di generazione per difetto di penetranza”difetto di penetranza”

Irregolarità della Irregolarità della trasmissione autosomica trasmissione autosomica

dominantedominante PenetranzaPenetranza: probabilità che un genotipo esprima il fenotipo

(clinico) si esprime come una percentuale o una frazione di uno

Frazione di individui con un dato genotipo (Aa) che manifestano il carattere associato con quel genotipo

La penetranza incompleta di un carattere si manifesta in una proporzione di figli affetti minore di quella attesa dalle proporzioni mendeliane

Molte malattie autosomiche dominanti sono a penetranza incompleta: vengono all’osservazione come fenotipi che saltano una generazione

Acondroplasia: penetranza del 100%

Sindrome dell’X Fragile ha una penetranza del 80% con il genotipo della malattia esprimono il fenotipo)

Albero genealogico con segregazione di malattia Albero genealogico con segregazione di malattia autosomica dominante: apparente salto di autosomica dominante: apparente salto di

generazione per difetto di penetranzagenerazione per difetto di penetranza

Diverso effetto di geni modificatori che variano con il variare del background genetico dei diversi individui

Espressività variabileEspressività variabile

Espressività: indicazione della natura e gravità del fenotipo a parità di genotipo

Esprime la gravità fenotipica di un certo genotipo nell’ambito di una famiglia

Individui differenti, pur avendo lo stesso genotipo, possono essere affetti in misura più o meno graveEsempio: la sindrome di Marfan si manifesta con un ampio spettro di gravità clinica

• Pleiotropia: un gene si manifesta in una varietà di effetti fenotipici– anomalie morfologiche, biochimiche, fisiologiche, o cliniche multiple

SINDROME DI MARFANSINDROME DI MARFANFrequenza: 1/5.000 nati vivi

E’ una malattia genetica che colpisce il tessuto connettivo.

Mutazioni del gene della fibrillina-1 (FBN1) una grossa glicoproteina che costituisce una componente importante delle fibre elastiche presenti nel tessuto

connettivo.

…… si manifesta con difetti a carico dello scheletro, del cuore e degli occhi

Eterogeneità genicaEterogeneità genica

Lo stesso fenotipo causato da mutazioni a geni diversi– mutazioni in geni che codificano per diverse unità o subunità di una proteina, o per proteine che interagiscono con altre proteine, o che agiscono a stadi diversi di un processo metabolico

Esempio della Osteogenesis Imperfecta (OI), La tripla elica del collagene di tipo I è formata da 2 catene a1 (codificate sul cromosoma 17) and 1 catena a2 (codificata sul cromosoma 7). Mutazioni nei geni che modificano la produzione o la struttura di queste catene danno luogo a diversi tipi clinici di OI.

Eterogeneità allelicaEterogeneità allelica

Lo stesso fenotipo causato da mutazioni diverse nello stesso gene– comune perché molte malattie sono causate da mutazioni che inducono una perdita di funzione (ogni mutazione che impedisce la produzione o la funzione del prodotto genico)

Esempi: ipercolesterolemia famigliare, varie mutazioni a livello del gene del recettore LDL provocano la perdita di recettori funzionali con conseguente accumulo di colesterolo- talassemia, a produrre questo fenotipo sono molte mutazioni diverse nel gene della -globina

Comparsa improvvisa di un Comparsa improvvisa di un caso di acondroplasia da caso di acondroplasia da

genitori sanigenitori sani

Malattia autosomica dominante: nascita di un individuo affetto da genitori sani a causa di una mutazione de novo

a A

Mutazione de novoMutazione de novo

Mutazione che avviene durante la meiosi a livello delle cellule gametiche parentali

Mutazione che avviene nelle prime divisioni dello zigote (post-zigotica)

a A

Eredità autosomica Eredità autosomica dominantedominante

Rischi di ricorrenza

Entrambi i genitori sono sani -> non ricorre il rischio di malattia

Individuo affetto (Aa) -> probabilità di trasmettere l’allele malattia a ½ dei figli

AnticipazioneAnticipazione

• Gravità della malattia aumenta da una generazione alla successiva

• La malattia esordisce prima da una generazione alla successiva

50 anni

30 anni

10 anni

MALATTIE AUTOSOMICHE MALATTIE AUTOSOMICHE

RECESSIVERECESSIVE

EREDITA’ AUTOSOMICA EREDITA’ AUTOSOMICA RECESSIVARECESSIVA

CARATTERISTICHECARATTERISTICHE

Sono necessarie due copie dell’allele mutato (aa) per causare la malattia

In un incrocio tra due portatori vi è il 25% di rischio di avere figli

affetti

Maschi e femmine sono ugualmente

affettiA A Aa a aa A

A a a A

Alcune malattie genetiche autosomiche recessive più frequenti

Altri esempi di malattie autosomiche Altri esempi di malattie autosomiche recessiverecessive

Esempi di malattie autosomiche Esempi di malattie autosomiche recessive: l’albinismo recessive: l’albinismo

oculocutaneooculocutaneo

Anomalia congenita del metabolismo della melanina

La depigmentazione interessa sia i tessuti oculari che la cute.

Comparsa, più o meno rapida, di carcinomi cutanei o di melanomi

Esempi di malattie autosomiche recessive: la beta talassemia

Insieme eterogeneo di malattie genetiche dovute ad anomalie dei geni dell'emoglobina

1) la beta-talassemia eterozigote o talassemia minore, nella quale i soggetti sono portatori.

2) la talassemia intermedia, che designa le forme attenuate di beta-talassemia omozigote e numerose forme di E-beta 3) la beta-talassemia omozigote maggiore, forma nella quale il paziente presenta una anemia emolitica

Le mutazioni identificate, che si manifestano con difetto di sintesi della catena della beta-globina sono numerose, attualmente più di 130.

L’emocromatosi ereditaria è una malattia autosomica recessiva.

Due genitori hanno due figli affetti. Qual è la probabilità che il prossimo figlio sia

fenotipicamente normale?

MALATTIA AUTOSOMICA RECESSIVAMALATTIA AUTOSOMICA RECESSIVAesempio di albero genealogico con trasmissione

orizzontale della malattia

SOGGETTI ETEROZIGOTISOGGETTI ETEROZIGOTI

Rappresentazione della I legge di Mendel: nel quadro di Punnet sono riportati i possibili genotipi dei figli di genitori eterozigoti (Aa) per un carattere

Fenotipi:Fenotipi:

3 con carattere A3 con carattere A

1 senza carattere A1 senza carattere A

Malattie autosomiche recessiveMalattie autosomiche recessive probabilità di trasmissione dell’allele probabilità di trasmissione dell’allele mutato e relativo mutato e relativo rischio riproduttivo:rischio riproduttivo:

entrambi genitori eterozigotientrambi genitori eterozigoti un solo genitore eterozigote.un solo genitore eterozigote.

uno dei due genitori omozigote affetto.uno dei due genitori omozigote affetto.

CARATTERI AUTOSOMICI CARATTERI AUTOSOMICI RECESSIVIRECESSIVI

Si manifestano in omozigosiRischio di ricorrenza 25% da genitori entrambi eterozigotiPiù frequenti tra la prole di genitori consanguinei

Più un allele è raro più è probabile trovare individui affetti in matrimoni tra consanguinei

La probabilità che due alleli mutanti ad uno stesso locus si incrocino dipende dalla FREQUENZA dell’allele nella popolazione (frequenza degli eterozigoti).

CONSANGUINEITA’CONSANGUINEITA’cugini di primo gradocugini di primo grado

Aumento del rischio dal 3 al 6%

Quindi due cugini primi rischiano il 6% di avere un figlio OMOZIGOTE AFFETTOOMOZIGOTE AFFETTO da qualsiasi tipo di patologia autosomica recessiva

Regole generali per malattie Regole generali per malattie autosomiche recessiveautosomiche recessive

Gli eterozigoti sono normali come aspetto fenotipico, ma portatori del carattere mutato

Quando un individuo affetto nasce da genitori normali, si deve ritenere che entrambi i genitori siano eterozigoti e che, con media statistica ¼ della prole risulterà affetta, ½ portatrice e ¼ normale

Quando un individuo affetto contrae matrimonio con una persona genotipicamente normale, la prole sarà genotipicamente eterozigote e fenotipicamente normale

Quando contraggono matrimonio due individui ammalati, tutta la prole risulterà affetta

La malattia colpisce indifferentemente maschi e femmine

Il rischio di ricorrenza nelle generazioni successive è basso, a meno che non si verifichino particolari circostanze che favoriscono l’unione tra due eterozigoti (consanguineità, alta frequenza del gene)

MALATTIE X-LINKEDMALATTIE X-LINKED

Eredità X-linkedEredità X-linked  

(o Eredità legata all’X o eredità legata al (o Eredità legata all’X o eredità legata al sesso)sesso)

  Nella specie umana sono presenti, oltre ai 44 autosomi (22 coppie), 2 cromosomi sessuali che determinano il sesso:   Femmine: XX Maschi: XY

 

 Il sesso maschile è determinato dalla presenza del cromosoma Y.I maschi vengono anche detti EMIZIGOTI

L’eredità dei caratteri presenti sul cromosoma X L’eredità dei caratteri presenti sul cromosoma X è quindi legata al sesso.è quindi legata al sesso.

Diverso meccanismo di compenso Diverso meccanismo di compenso per geni sul cromosoma X nei per geni sul cromosoma X nei

mammiferi e in Drosophilamammiferi e in Drosophila

Il fenomeno della Lyonizzazione Il fenomeno della Lyonizzazione (inattivazione quasi totale casuale di (inattivazione quasi totale casuale di

uno dei due cromosomi X nella uno dei due cromosomi X nella femmina)femmina)

Mosaicismo somatico in Mosaicismo somatico in femmine eterozigoti per un femmine eterozigoti per un carattere legato al cromosoma carattere legato al cromosoma XX

Alcune malattie genetiche a Alcune malattie genetiche a trasmissione trasmissione legatalegata al al

cromosoma Xcromosoma X

Altri esempi di malattie Altri esempi di malattie recessive legate al recessive legate al

cromosoma Xcromosoma X

Malattia a trasmissione X-linked: esempio di albero

genealogico con trasmissione diagonale

La maggior parte delle mutazioni presenti sul cromosoma X sono recessive e quindi si manifestano solo nei maschi (per la loro condizione di emizigoti)

CARATTERISTICHE DI UN ALBERO GENEALOGICO DOVE SEGREGA UNA MALATTIA RECESSIVA LEGATA ALL’X

La malattia non si trasmette mai da maschio malato a figlio malato ma vi è una trasmissione così detta a “zig-zag” da maschio malato a circa la metà dei nipoti maschi, attraverso femmine sane (che sono portatici).

La presenza della malattia dipende dal sesso (sono malati solo i maschi)

X X = Femmina normale

X X = Femmina portatrice

X X = Femmina malata (evento raro!)

X Y = Maschio normale

X Y = Maschio malato

A A

A a

a a

A

a

Caratteristiche eredità X-linked:

Il carattere si manifesta solo nei maschi:

Una donna può essere affetta solo se (evento raro)

la madre è portatrice e il padre è affetto:Probabilità=1/2

X Y X Xa A a

X Xa a

Assenza di trasmissione da maschio malato a figlio maschio

(il maschio non trasmette l’X ai figli maschi):

Probabilità di un figlio maschio malato= 0

X Y X X

X Y X Y

a A A

X X X XA A A a A a

. ..Presenza, in tutte le figlie di un maschio malato, dell’X mutato del padre: tutte le figlie sono eterozigoti (portatrici sane) per l’allele mutato:

Probabilità che la figliafemmina di un padre malato sia portatrice = 1

X Y X X

X Y X Y

A A a

X X X Xa A A A A a

.

.Le femmine eterozigoti (portatrici sane) trasmettono la mutazione al 50% dei figli maschi (MALATI) e al 50% delle figlie femmine (PORTATRICI):

Probabilità che un figlio maschio sia malato = 1/2

Probabilità che una figlia femmina sia portatrice=1/2

Principali malattie recessive Principali malattie recessive legate all’Xlegate all’X

MALATTIA Frequenza per 10.000 maschiMALATTIA Frequenza per 10.000 maschi

Daltonismo 800

Ritardo mentale X fragile 5

Distrofia muscolare di Duchenne 3

Emofilia A (difetto di coagulazione da deficit di fattore VIII) 2

Emofilia B (difetto di coagulazione da deficit di fattore IX) 0.3

La regina Vittoria d’Inghilterra con parentela

L'emofilia è una malattia L'emofilia è una malattia ereditaria dovuta ad un ereditaria dovuta ad un

difetto della coagulazione difetto della coagulazione del sanguedel sangue

Emofilia AEmofilia Adeficit di fattore VIIIdeficit di fattore VIII

Emofilia B Emofilia B deficit di fattore IX.deficit di fattore IX.

La distrofia muscolare di La distrofia muscolare di DuchenneDuchenne

Degenerazione progressiva delle fibre muscolari dovuta all’assenza di una proteina detta distrofina.

Malattie X-linked ………. Rischi Malattie X-linked ………. Rischi riproduttiviriproduttivi

Femmina eterozigote Maschio emizigote normale

Femmina eterozigote Maschio emizigote affetto

Femmina normale Maschio emizigote affetto

Regole generali per malattie Regole generali per malattie recessive legate al cromosoma recessive legate al cromosoma

XX

La malattia è sempre trasmessa attraverso una femmina

eterozigote che appare fenotipicamente normale

La femmina eterozigote trasmette il gene mutato a metà

della prole:statisticamente i figli maschi sono per metà

affetti e per metà normali; le femmine presentano tutte un

aspetto normale, ma sono per metà portatrici

Le figlie di un maschio affetto sono tutte portatrici

Gli individui affetti sono in prevalenza di sesso maschile

Eredità X- linked DominantePatologie molto rare poiché letali in emizigosi

Es. Ipofosfatemia (rachitismo resistente alla vitamina D)

I) I maschi affetti trasmettono il carattere a tutte le figlie; i figli maschi sono tutti sani

X Y X X

X Y X Y X X X X

A a a

a a A aA a

II) Le femmine affette trasmettono la malattia al 50% dei figli (sia maschi sia femmine)

X Y X X

X Y X Y X X X X

A A a

A a A a a a

Principali caratteristiche dei diversi modelli di trasmissione ereditaria di malattie

mendeliane

AUTOSOMICHE

DOMINANTI RECESSIVE

X-LINKED

Tipo di segregazione nell’albero

Genitori

Rischio di figli affetti

Consanguineità

Verticale

Un etrozigote

affetto

50%

No

Orizzontale

Entrambe etrozigote

sani

25%

Si

Diagonale

Madre portatrice

50% dei maschi

No

Classificazione delle malattie Classificazione delle malattie genetichegenetiche

MALATTIE GENETICH

E

Cromosomiche

Monogeniche mendeliane

Multifattoriali

Geniche non mendeliane

Numeriche

Strutturali

Autosomiche

X-linked

DominantiRecessive

DominantiRecessive

Eredità Eredità MitocondrialeMitocondriale

I mitocondri sono organelli a doppia membrana presenti all’interno della cellula con la funzione principale di produrre energia attraverso il processo della fosforilazione ossidativa

Oltre il 90% dell’energia utilizzata nell’organismo è prodotta nei mitocondri

I genomi dei mitocondri e I genomi dei mitocondri e dei cloroplaasti sono dei cloroplaasti sono circolari, con DNA a circolari, con DNA a doppia elicadoppia elica

16596 bpDiverso codice geneticoRicco di geni che codificano per proteine mitocondriali, tRNA e rRNA

Genoma mitocondriale contiene 37 geni

13 geni che codificano per subunità proteiche dei complessi della catena respiratoria o del sistema della fosforilazione ossidativa

24 geni per gli RNA

2 geni tRNA

22 geni rRNA

I mitocondri sono presenti in tutti i tessuti, quindi, le I mitocondri sono presenti in tutti i tessuti, quindi, le malattie mitocondriali, possono colpire qualsiasi malattie mitocondriali, possono colpire qualsiasi

organoorgano

Che cosa sono le Malattie Mitocondriali?

Sono un gruppo molto eterogeneo di patologie ereditarie causate da alterazioni nel funzionamento dei mitocondri.

Oggi si definiscono malattie mitocondriali quelle associate ad un’insufficiente fosforilazione ossidativa (classificazione è fatta sulla base del processo biochimico alterato o del difetto genetico).

Sindrome di Kearns-Sayre (KSS) grave malattia sporadica ad insorgenza prima dei 20 anni caratterizzata da oftalmoplegia, retinite pigmentosa, alterazioni del ritmo cardiaco, atassia, diabete e numerosi altri sintomi

Sindrome di Pearson rara malattia fatale della primissima infanzia

MELAS, una malattia familiare con esordio, di solito, prima dei 15 anni caratterizzata da ischemie cerebrali ricorrenti

MERFF, è una malattia familiare con età di insorgenza, gravita’ e evoluzione delle manifestazioni cliniche estremamente variabili anche nell’ambito della stessa famiglia

LHON, neuropatia ottica ereditaria di Leber con esordio è in età giovanile e netta prevalenza nel sesso maschile.

Le alterazioni nel DNA Le alterazioni nel DNA mitocondriale si trasmettono mitocondriale si trasmettono

solo per via maternasolo per via materna

I mitocondri dell'embrione I mitocondri dell'embrione derivano tutti dalla cellula uovoderivano tutti dalla cellula uovo

mitocondri

ETEROPLASMIA coesistenza DNA wt e DNA mutato

Le mutazioni mitocondriali sono “diluite” e manifestano effetti patologici quando la % di mitocondri a DNA mutato supera un certo limite (effetto soglia) o raggiunge il 100% (omoplasmia)

mitocondri

MITOSI

OMOPLASMIAOMOPLASMIA ETEROPLASMIAETEROPLASMIA

Classificazione delle malattie Classificazione delle malattie genetichegenetiche

MALATTIE GENETICH

E

Cromosomiche

Monogeniche mendeliane

Multifattoriali

Geniche non mendeliane

Numeriche

Strutturali

Autosomiche

X-linked

DominantiRecessive

DominantiRecessive

MALATTIE MULTIFATTORIALIo POLIGENICHE

Sono causate dall’azione di due o più geni e dalla loro interazione con l’ambiente

Hanno frequenza superiore ad un’affetto ogni mille individui

MALATTIE POLIGENICHEMALATTIE POLIGENICHE

Nell’uomo un certo carattere può essere controllato da diverse coppie di geni: caratteri poligenici

Due o più coppie di geni diversi spesso controllano caratteri che si manifestano con una gradazione di

fenotipi

Caratteri che oltre ad essere controllati da più geni sono anche fortemente influenzati dall’ambiente vengono

definiti multifattoriali

Il sistema mediante il quale i

caratteri vengono trasmessi viene

definito eredità multifattoriale

100% AMBIENTE

100% GENI

Paraparesi spastica

Fibrosi cistica

Distrofia Muscolare di

Duchenne

Raffreddore

TBC

Traumi

Autismo

Asma Obesità

Diabete Cancro (malattie poligeniche o

complesse)

Difetti congenitiCardiopatie congeniteDifetti del tubo neuraleLabio/palatoschisiLussazione congenita dell’ancaPiede tortoStenosi ipertrofica del piloro

Esempi di malattie ad eredità Esempi di malattie ad eredità multifattorialemultifattoriale

Malattie dell’adultoAsmaCardiopatia ischemicaDiabete mellitoEpilessiaGlaucomaIpertensioneObesitàPsicosi maniaco-depressivaSchizofreniaTumori……

MALATTIE MULTIFATTORIALI

Originano dall’interazione tra più fattori genetici predisponenti e fattori ambientali

molto più frequenti delle malattie mendeliane monogeniche,rappresentano una delle maggiori cause di morbilità cronica e di mortalità nella popolazione generale

IMPORTANZA DELLO STUDIO DEI FATTORI GENETICI

PREDISPONENTI PER:

Le malattie poligeniche hanno solitamente una piccola base genetica, con una probabilità, spesso inferiore al 10%, di essere ereditata dai genitori

Un soggetto eredita quindi "una predisposizione genetica" alla malattia, che potrebbe non verificarsi

Una storia familiare della malattia è un fattore di rischio per la stessa, e ciò indica che c’è un certo rischio “ereditato” nei geni

Regole generali per le Regole generali per le malattie multifattorialimalattie multifattoriali

L’incidenza di queste malattie nelle famiglie dei malati cresce col crescere dell’incidenza nella popolazioneIl “sex-ratio” è in genere diverso da 1, cioè vi è sempre un sesso più colpito dalla malattiaIl rischio medio di ricorrenza è del 2-5% per i parenti di primo grado dei probandi e va decrescendo nei parenti di 2° e 3° gradoIl rischio di ricorrenza aumenta (5% o anche più):

Col crescere del numero dei parenti affettiCol crescere del grado di severità della malattiaSe il probando appartiene al sesso normalmente meno colpito

Rischio empirico – misura statistica derivata da studi osservazionali di popolazione

È la frequenza di un evento (condizione, patologia) osservata in una popolazione 

Il rischio empirico per un individuo aumenta con:  - la gravità della condizione

- numero di familiari affetti- grado di parentela con i familiari affetti

Rischi empirici di ricorrenza Rischi empirici di ricorrenza per alcune malattie per alcune malattie

multifattorialimultifattoriali

Esempio di malformazione Esempio di malformazione multifattoriale: labiopalatoschisimultifattoriale: labiopalatoschisi

E’ una malformazione craniofacciali frequente con una incidenza alla nascita di circa 1:1000. Si ritiene sia determinata dalla mancata fusione delle prominenze frontonasali e mascellari durante la settima settimana gestazionale, a cui può conseguire, come evento secondario nella settimana successiva, la mancata fusione dei piani palatini.Lo sviluppo della regione orale si realizza attraverso l’interazione coordinata di un ampio numero di processi biologici che comprendono proliferazione, migrazione e differenziamento cellulare, adesione intercellulare, apoptosi e che sono regolati da segnali autocrini, paracrini ed endocrini.

Mutazioni in geni codificanti per componenti Mutazioni in geni codificanti per componenti funzionali di questi processi o fattori ambientali funzionali di questi processi o fattori ambientali teratogenici possono determinare alterazioni nel teratogenici possono determinare alterazioni nel complesso schema di sviluppo orofacciale e complesso schema di sviluppo orofacciale e causare malformazioni craniofacciali come la causare malformazioni craniofacciali come la labiopalatoschisi.labiopalatoschisi.