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Seminar : Modellierung dynamischer Prozesse in der Zellbiologie SS 2003
Modellierung von Bakteriophagen
Seminarreihe:
T7-PhageVergleich stochastische/deterministischeModellierung
Lambda-PhageBeispiel für Modellierung einesgenregulatorischen Netzwerkes
Vorstellung effizienterer Varianten des Gillespie-Algorithmus
Vorträge vonChristof Dehmel, Stephan Menz,Reiner Matthiesen
Brock et al. – Biology of Microorganisms, 8th Edition, 1997
Seminar : Modellierung dynamischer Prozesse in der Zellbiologie SS 2003
Einführung zur Biologie der Phagen
Struktur der Phagen: Capsid (Proteinhülle) + Genom (DNA oder RNA)
Phagen können sich nur den Wirtszellen vermehren
Phagen besitzen keinen Energiestoffwechsel
Phage-Wirt-Beziehung im allgemeinen hochspezifisch
Wirte lassen sich im gesamten Organismenreich finden
Brock et al. – Biology of Microorganisms, 8th Edition, 1997
Seminar : Modellierung dynamischer Prozesse in der Zellbiologie SS 2003
Influenza-Viren (ca. 55nm Durchmesser)
T4-Bakteriophage (ca. 80nm Durchmesser)
Strukturelle Unterschiede bei Phagen
Tabakmosaikvirus
Abb. aus Brock et al. – Biology of Microorganisms, 8th Edition, 1997
Seminar : Modellierung dynamischer Prozesse in der Zellbiologie SS 2003
Lebenszyklus eines lytischen Phagen
Brock et al. – Biology of Microorganisms, 8th Edition, 1997
Seminar : Modellierung dynamischer Prozesse in der Zellbiologie SS 2003
Infektion einer E. coli Zelle durch einen Bakteriophagen
Brock et al. – Biology of Microorganisms, 8th Edition, 1997
Seminar : Modellierung dynamischer Prozesse in der Zellbiologie SS 2003
Der lytische Bakteriophage T7
T7-eigene Polymerase
Strukturgene
DNA-Modifikation, Schutzvor Host-Nukleasen
Replikations- und Transkriptionsapparat
Brock et al. – Biology of Microorganisms, 8th Edition, 1997
Seminar : Modellierung dynamischer Prozesse in der Zellbiologie SS 2003
Vereinfachtes Modell eines lytischen Phagen (Srivastava et. Al, 2002)
3 Variablen: gen: Phagen-DNA
tem: Transkript-RNA
struct: Strukturprotein
Seminar : Modellierung dynamischer Prozesse in der Zellbiologie SS 2003
Ein vereinfachtes T7-Modell zur mathematischen Modellierung
Das Modell beinhaltet 3 Substanzen & 6 Reaktionen.
Aus Srivastava et al. –Stochastic vs. Deterministic Modeling of Intracellular Viral Kinetics, 2002
Seminar : Modellierung dynamischer Prozesse in der Zellbiologie SS 2003
Die deterministische Umsetzung des T7-Modells:
-Reaktionsparameter wurdennach Steady-states gewählt
-1.Fixpunkt: tem = gen = struct = 0,(Bakterie nicht befallen!)
-2.Fixpunkt: tem = 20, gen = 200,struct = 10000
-eine Differentialgleichungbeschreibt die zeitliche Veränderungder Konzentration einer Substanz
Aus Srivastava et al. –Stochastic vs. Deterministic Modeling of Intracellular Viral Kinetics, 2002
Seminar : Modellierung dynamischer Prozesse in der Zellbiologie SS 2003
Beobachtung aus deterministischer Umsetzung des T7-Modells
-2.Fixpunkt ist asymptotisch stabil -> alle Trajektorien, die mit tem>0 starten
laufen in diesen Fixpunkt.
-1.Fixpunkt ist linear stabil.
Seminar : Modellierung dynamischer Prozesse in der Zellbiologie SS 2003
Die stochastische Umsetzung des T7-Modells:
-Gillespie`s Algorithmus:
-Grundannahmen: -Homogenität der Teilchenverteilungen (gleichverteilt)
-exp.-verteilte Wahrscheinlichkeitsdichtenfür die Zeitpunkte der Reaktionen
Aus: Michael A. Gibson: Computational Methods for Stochastic Biological Systems
Seminar : Modellierung dynamischer Prozesse in der Zellbiologie SS 2003
Beobachtung aus stochastische Umsetzung des T7-Modells:
Seminar : Modellierung dynamischer Prozesse in der Zellbiologie SS 2003
Beobachtung aus stochastische Umsetzung des T7-Modells:
Seminar : Modellierung dynamischer Prozesse in der Zellbiologie SS 2003
Beobachtung aus stochastische Umsetzung des T7-Modells:
Seminar : Modellierung dynamischer Prozesse in der Zellbiologie SS 2003
Deterministische versus Stochastische Modellierung:
Die Trajektorien der stochastischen Modellierung, die auf Null zulaufen,reduzieren die durchschnittliche Template-Menge im Vergleich zumdeterministischen Gleichgewicht.
Seminar : Modellierung dynamischer Prozesse in der Zellbiologie SS 2003
Deterministische versus Stochastische Modellierung:
Fazit:
- deterministische Verfahren sind effizient umsetzbar,jedoch bei kleinen Teilchenanzahlen stellt die Annahme gleichmäßigerKonzentration eines Stoffes im Reaktionssystem einen Modellfehler dar.Ausserdem sind Teilchenanzahlen ganzzahlig und nicht kontinuierlich.
- stochastische Verfahren berücksichtigen Streuungen in der Teilchendichte,jedoch ist die algorithmische Umsetzung ungleich aufwendiger.
Seminar : Modellierung dynamischer Prozesse in der Zellbiologie SS 2003
Einführung in die Next Reaction Method:(Variation von Gillespie`s Algorithmus)
1.Initialisierung: Berechne für jede Reaktion ein tau.
2.Führe die Reaktion mit dem kleinsten tau durch.
3.Aktualisiere die Parameter (a, tau) der Reaktionen,die von den vollzogenen Teilchenveränderungen abhängen.
4.Gehe zu 2.
Seminar : Modellierung dynamischer Prozesse in der Zellbiologie SS 2003
Die stochastische Umsetzung des T7-Modells:
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
:
:
:
:
:
:
k
k
k
k
k
k
R gen tem
R tem
R tem tem gen
R gen struct
R tem tem struct
R struct
→
→∅
→ +
+ →∅
→ +
→∅
R1
R5
R6
R3
R4
R2⇒
Reaktionsgleichungen: Dependency – Graph:
Seminar : Modellierung dynamischer Prozesse in der Zellbiologie SS 2003
Einführung in die Next Reaction Method:(Variation von Gillespie`s Algorithmus)
Aus: Michael A. Gibson: Computational Methods for Stochastic Biological Systems