Modelo de informe de evaluación - gruposdetrabajo.sefh.esgruposdetrabajo.sefh.es/genesis/informes-genesis/Romiplostin_HGU... · Nombre genérico: Romiplostim Nombre comercial: Nplate

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Hospital de Galdakao - Usansolo Servicio de Farmacia

Romiplostim Púrpura trombocitopénica idiopática (PTI)

Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica 2 /12/2009

1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME Fármaco:.Romiplostim Indicación clínica solicitada: Púrpura trombocitopénica idopática Autores / Revisores: Ana de Juan Arroyo, utilizado el informe básico del grupo GENESIS. 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN Facultativo que efectuó la solicitud: Dra Garazi Letamendi Servicio: Hematología Justificación de la solicitud: Tratamiento de PTI crónica en pacientes adultos esplenectomizados que son refractarios a otros tratamientos (corticoides, inmunoglobulinas). También para el tratamiento en segunda línea de PTI crónica en pacientes adultos no esplenectomizados en los que la cirugía esté contraindicada. Fecha recepción de la solicitud: 20/9/2009 3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Nombre genérico: Romiplostim Nombre comercial: Nplate ® Laboratorio: AMGEN Grupo terapéutico: Antihemorrágicos B02BX04 Vía de administración: Subcutánea Tipo de dispensación: Uso Hospitalario. Vía de registro: Centralizado. Designación como medicamento huérfano

Presentaciones y precio Forma farmacéutica y dosis Envase de

x unidades Código

Nacional Coste por unidad PVP con IVA

Coste por unidad PVL con IVA

NPLATE® 250MCG polvo sol. inyectable

1 VIAL 662117 674,35 € 626,6 €

NPLATE® 500MCG polvo sol. inyectable

1 VIAL 662118 1300,95 € 1253,2 €

4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA. 4.1 Mecanismo de acción. Romiplostim es una proteína de fusión que señala y activa las rutas de transcripción intracelular a través del receptor de la trombopoyetina (TPO) (también denominado cMpl) para aumentar la producción de plaquetas. La molécula del cuerpo peptídico está formada por un dominio Fc de la inmunoglobulina humana IgG1, con cada subunidad de cadena simple unida mediante enlace covalente en el extremo C a una cadena peptídica que contiene dos dominios de unión del receptor de la TPO. No existe homología secuencial de aminoácidos entre romiplostim y la TPO endógena.[1]

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4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación AEMyPS y EMEA: 04/02/2009 [1] - Para pacientes adultos esplenectomizados con Púrpura Trombocitopénica Inmune (Idiopática) (PTI) crónica que son refractarios a otros tratamientos (por ejemplo, corticosteroides, inmunoglobulinas). - Se puede considerar la utilización de Nplate como segunda línea de tratamiento en pacientes adultos no esplenectomizados en los que la cirugía esté contraindicada. FDA: 08/22/2008 Tratamiento de la trombocitopenia en pacientes con PTI crónica que han tenido respuesta insuficiente a corticoides, inmunoglobulinas o esplenectomía. Debe usarse en aquellos pacientes en quienes el recuento plaquetar y su situación clínica incrementan el riesgo de hemorragia. 4.3 Posología, forma de preparación y administración. Debe administrarse una vez a la semana en forma de inyección subcutánea. La dosis inicial recomendada de romiplostim es de 1 μg/kg calculada en función del peso corporal real. Al calcular la dosis de romiplostim debe utilizarse siempre el peso corporal real del paciente en el momento de iniciar el tratamiento. La dosis semanal de romiplostim debe aumentarse en incrementos de 1 μg/kg hasta que el paciente alcance un recuento plaquetario ≥ 50 x 109/l. Hay que evaluar los recuentos plaquetarios semanalmente hasta alcanzar un recuento estable (≥ 50 x 109/l durante al menos 4 semanas sin ajuste de la dosis). Posteriormente hay que evaluar los recuentos plaquetarios mensualmente. No se recomienda sobrepasar la dosis máxima semanal de 10 μg /kg. [1] La dosis de romiplostim se debe ajustar de la siguiente manera: Recuento de plaquetas (x 10

9/l)

Acción

< 50 Aumentar la dosis semanal en 1 μg/kg > 200 durante dos semanas consecutivas

Disminuir la dosis semanal en 1 μg/kg

> 400 No administrar; continuar evaluando el recuento plaquetario semanalmente. Después de que el recuento plaquetario haya descendido a < 200 x 10

9/l, reiniciar la administración con una dosis semanal reducida en 1

μg/kg. Forma de administración Una vez reconstituido el polvo, la solución inyectable de Nplate® se administra por vía subcutánea. El volumen de inyección puede ser muy pequeño. Debe emplearse una jeringa con graduaciones de 0,01 ml. [1] Interrupción del tratamiento Debe interrumpirse la administración de romiplostim si, tras cuatro semanas de tratamiento a la mayor dosis semanal de 10 μg/kg, el recuento plaquetario no aumenta hasta un nivel suficiente que evite hemorragias clínicamente relevantes. La pérdida de respuesta o la incapacidad de mantener una respuesta plaquetaria con romiplostim dentro del intervalo de dosis recomendado debe motivar la búsqueda de los factores causales. [1]

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4.4 Farmacocinética. La farmacocinética de romiplostim implica una disposición mediada por las células diana, que es presumiblemente mediada por receptores de la TPO sobre las plaquetas y otras células del linaje trombopoyético como los megacariocitos. [1] Absorción Tras la administración subcutánea de entre 3 y 15 μg/kg de romiplostim, se obtuvieron las concentraciones séricas máximas de romiplostim en los pacientes con PTI tras 7-50 horas (mediana de 14 horas). Las concentraciones plasmáticas variaron de un paciente a otro y no se correlacionaron con la dosis administrada. Los niveles plasmáticos de romiplostim presentan una relación inversa con los recuentos plaquetarios. Distribución El volumen de distribución de romiplostim tras la administración intravenosa de romiplostim descendió de manera no lineal desde 122, 78,8 a 48,2 ml/kg para dosis intravenosas de 0,3; 1,0 y 10 μg/kg, respectivamente administradas a sujetos sanos. Este descenso no lineal del volumen de distribución está en línea con la fijación mediada por células diana (megacariocitos y plaquetas) de romiplostim, que puede saturarse cuando se administran las dosis más altas. Eliminación Se espera que romiplostim sea metabolizado fundamentalmente por proteolisis. La semivida de eliminación de romiplostim en pacientes con PTI oscila entre 1 y 34 días (mediana, 3,5 días). La eliminación de romiplostim plasmático depende en parte del receptor de la TPO en las plaquetas. En consecuencia, para una dosis dada los pacientes con recuentos plaquetarios elevados se asocian a bajas concentraciones plasmáticas y viceversa. [1]


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4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación disponibles en el Hospital.

Figura 1: Mecanismo de acción de fármacos implicados en aumento de recuento plaquetar El objetivo del tratamiento de la PTI es conseguir un recuento plaquetar seguro para prevenir sangrado mayor, éste ocurre generalmente cuando el recuento plaquetas es < 10.000 µL. El tratamiento debe restringirse a aquellos pacientes con moderada o severa trombocitopenia con síntomas de sangrado y con una duración limitada hasta que desaparezcan los síntomas. Los pacientes con trombocitopenia asintomática descubierta por control rutinario de plaquetas no debe ser tratados. El tratamiento inicial en la actualidad de la PTI se basa en la utilización de corticoides (prednisona ó dexametasona) en monoterapia. Si persiste la trombocitopenia (plaquetas < 10.000 µL ) después de 2 ó 3 semanas con corticoides, o por suspensión de éstos, hay otras alternativas: Inmunoglobulinas IV (IGIV), Inmunoglobulina anti-D en pacientes RhD+ o esplenectomía. No existen estudios randomizados que apoyen más una alternativa que otra. La esplenectomía es la única opción que proporciona una respuesta a largo plazo (dos tercios de los pacientes vuelven a niveles normales de plaquetas y se mantienen durante largo tiempo). Con esta técnica se elimina un órgano que destruye las plaquetas y un órgano que contiene el 25 % de la masa linfoide del organismo, disminuyendo los anticuerpos antiplaquetares. Esta técnica se reserva para trombocitopenias severas. Es un procedimiento no exento de complicaciones: las propias del acto quirúrgico y una mayor susceptibilidad a infecciones. Si persiste la trombopenia severa ≤ 20.000µL, la PTI se puede considerar crónica refractaria.

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Características comparadas con otros medicamentos similares en PTI crónica refractaria Nombre Presentación Posología Características diferenciales Romiplostim vial 250 µg

vial 500 µg 1- 10 µg/Kg/semana - Aumenta la producción de plaquetas.

- Vía subcutánea. - Indicación en PTI refractaria. - Tratamiento continuado. - Tiempo de latencia 1-2 semanas.

Inmunoglobulina IV Vial 5 g IV Vial 10 g IV

0,8-1 g/Kg día de la crisis. 0,4g/Kg/24 h durante 2-5 días

- Vía Intravenosa. - Administrado en hospital de día. - Cuando aparece crisis.

Dexametasona a altas dosis

Vial 40 mg 40 mg/24 h, durante 4 días . Cada 4 semanas Vía oral

-Inmunosupresor - Efectos secundarios con la administración crónica. - Pobre calidad de vida - Tiempo de latencia: 1-4 meses.

Rituximab Vial 100 mg Vial 500 mg

375mg/m2 iv / semana durante 4 semanas.

- Produce depleción céls B disminuyendo la destrucción de plaquetas. - Vía intravenosa. - Administrado en hospital de día. - No requiere tratamiento continuo.- Tiempo de latencia 2-18 semanas. - No tiene indicación aprobada - Respuesta mayor (>50000 plaquetas)/ µL: 50% - Respuesta completa (>150000 plaquetas)/ µL: 27%.

Azatioprina Comp. 50 mg 2-2,5 mg/Kg/24 h - I nmunosupresor. - Vía oral - Tiempo de latencia 2-4 semanas - Respuestas completas: 17%

Danazol Cap 50 mg Cap 100 mg Cap 200 mg

400-600 mg/24 h - Actúa sobre receptores hormonales. - Vía oral - Tiempo de latencia 2-13 semanas. - No tiene la indicación aprobada - Eficacia no clara en PTI refractaria

Ciclofosfamida Vial 200 mg Vial 1g

1-1,5 mg/m2 iv/3-4 sem. Varias dosis.

- Vía intravenosa - Administración en hospital de día - Tiempo de latencia:2-13 semanas. - No tiene la indicación aprobada. - Respuestas completas 27%.-

Vincristina Vial 1 mg Vial 2 mg

1,4 mg/m2/sem - Vía intravenosa - Administración en hospital de día - Tiempo de latencia: 5-21 días.

5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA. 5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada Se dispone del informe EPAR[2] de la EMEA, en el que se describen 2 ensayos clínicos en fase III pivotales, el 20030105 y el 20030312, ambos doble ciego controlados con placebo, en pacientes con PTI esplenectomizados y no esplenectomizados, respectivamente. Se realizó búsqueda bibliográfica en PUBMED con los términos “romiplostim“ y como único límite “Randomized Controlled Trial”, obteniéndose la publicación [3] que recoge los dos estudios pivotales descritos en el informe EPAR, un ensayo clínico randomizado en fase II en pacientes con PTI[4], dos ensayos clínicos randomizados en fase I en pacientes sanos [5][6] y dos estudios de valoración de la calidad de vida en pacientes con PTI [7][8]. 5.2.a Resultados de los ensayos clínicos La evaluación de la eficacia se basa en los resultados de los dos ensayos clínicos en fase III pivotales. [2]

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Tabla 1. Estudio 20030105. Pacientes con PTI esplenectomizados. [2][3] -Nº de pacientes: 63 -Diseño: Randomizado, doble ciego, controlado con placebo. Después de 24 semanas, el tratamiento se suspende y los recuentos plaquetares se monitorizaron durante las semanas 26 a 36. Los pacientes salen del estudio si su recuento plaquetar desciende por debajo de 50x10-9 plaquetas/L o al alcanzar la semana 36. -Criterios de inclusión: Pacientes adultos con diagnóstico de PTI de acuerdo con las guías de la sociedad americana de hematología, esplenectomizados 4 semanas o más antes de la entrada en el estudio, haber completado por lo menos un tratamiento previo para la PTI, pacientes con más de 60 años debían tener un diagnóstico de PTI con biopsia de médula ósea, media de recuento plaquetar en tres determinaciones durante la fase de reclutamiento y screening inferior o igual a 30.000x10-9 plaquetas/L. -Criterios de exclusión: Creatinina > 2 mg/dL, bilirrubina superior a 1,5 veces el rango normal, hemoglobina <9 g/dL, alteraciones de la médula ósea no propias de la PTI, cáncer activo aunque se permitieron pacientes con historia antigua (> de 5 años) de carcinoma basocelular o carcinoma cervical in situ, pacientes en tratamiento activo para PTI exceptuando corticoides, azatioprina, danazol administrados de manera fija (se excluyó específicamente a aquellos pacientes con tratamiento previo de inmunoglobulinas endovenosas en las 2 semanas previas al screeining, rituximab en cualquier indicación en las 14 semanas previas, cualquier factor de crecimiento hematopoyético en las 4 semanas anteriores cualquier agente alquilante en las 8 semanas previas). Las dosis de romiplostim fueron ajustadas de acuerdo con el recuento plaquetar. Se definió la respuesta plaquetar duradera como aquella en la que se consiguieron recuentos plaquetares superiores o iguales a 50x10-9 plaquetas/L durante 6 semanas en las 8 últimas semanas de tratamiento. Se definió la respuesta duradera con una dosis estable como aquella respuesta conseguida con una diferencia de +/- mcg/kg durante las últimas 8 semanas de tratamiento. Tratamiento de rescate: se define como cualquier tratamiento administrado para aumentar el recuento de plaquetas. Los pacientes que requieren rescate no se incluyeron para respuesta plaquetar duradera. Los tratamientos de rescate utilizados fueron IGIV, transfusiones de plaquetas, IG anti-D y corticoides. -Pérdidas: Ninguna -Tipo de análisis: intención de tratar. Resultados Variable evaluada en el estudio Placebo

(n=21) Romiplostim (n=42)

RAR NNT p

Pacientes con respuesta plaquetar duradera

0%

38,1%

38,1% (23,4 - 52,8)

3 (2 – 5)

0,0013

Respuesta plaquetar global (duradera y transitoria) Proporción de pacientes que requirieron medicación de rescate Respuesta duradera con una dosis estable

0% 57,1% 0%

78,6% 26,2% 31%

78,6% (66,2 - 91,0) 31,0% (55,9 - 6,0) 31,0% (17,0 - 44,9)

2 (2 – 2) 4 (2-17) 4 (3 - 6)

<0,0001 <0,0001 <0,0001

Numero de semanas con respuesta plaquetar (50x10-9 plaquetas/L el día de la dosis de la semana 2 a la 25)

0,2 12,3 - - <0,0001

Tabla 2. Estudio 20030212. Pacientes con PTI no esplenectomizados. [2][3] -Nº de pacientes: 62 -Diseño: Randomizado, doble ciego, controlado con placebo. Después de 24 semanas, el tratamiento se suspende y los recuentos plaquetares se monitorizaron durante las semanas 26 a 36. Los pacientes salen del estudio si su recuento plaquetar desciende por debajo de 50x10-9 plaquetas/L o al alcanzar la semana 36. -Criterios de inclusión: Pacientes adultos con diagnóstico de PTI de acuerdo con las guías de la sociedad americana de hematología, haber completado por lo menos un tratamiento previo para la PTI, pacientes con más de 60 años debían tener un diagnóstico de PTI con biopsia de médula ósea, media de recuento plaquetar en tres determinaciones durante la fase de reclutamiento y screening inferior o igual a 30.000x10-9 plaquetas/L. -Criterios de exclusión: Pacientes esplenectomizados, creatinina > 2 mg/dL, bilirrubina superior a 1,5 veces el rango normal, hemoglobina <9 g/dL, alteraciones de la médula ósea no propias de la PTI, cancer activo aunque se permitieron pacientes con historia antigua (> de 5 años) de carcinoma basocelular o carcinoma cervical in situ, pacientes en tratamiento activo para PTI exceptuando corticoides, azatioprina, danazol administrados de manera fija (se excluyó específicamente a aquellos pacientes con tratamiento previo de inmunoglobulinas endovenosas en las 2 semanas previas al screening, rituximab en cualquier indicación en las 14 semanas previas, cualquier factor de crecimiento hematopoyético en las 4 semanas anteriores cualquier agente alquilante en las 8 semanas previas). Las dosis de romiplostim fueron ajustadas de acuerdo con el recuento plaquetar.

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Se definió la respuesta plaquetar duradera como aquella en la que se consiguieron recuentos plaquetares superiores o iguales a 50x10-9 plaquetas/L durante 6 semanas en las 8 últimas semanas de tratamiento, en ausencia de tratamiento de rescate. Se definió la respuesta duradera con una dosis estable como aquella respuesta conseguida con una diferencia de +/- mcg/kg durante las últimas 8 semanas de tratamiento .-Pérdidas: Ninguna -Tipo de análisis: intención de tratar. Resultados Variable evaluada en el estudio Placebo

(n=21) Romiplostim (n=41)

RAR NNT p

Pacientes con respuesta plaquetar duradera

4,8%

61,0%

56,2% (38,7 - 73,7)

2 (2 – 3)

<0,0001

Respuesta plaquetar global (duradera y transitoria) Proporción de pacientes que requirieron medicación de rescate Respuesta duradera con una dosis estable

14,3% 61,9% 0%

87,8% 17,1% 51,2%

73,5% (55,5 - 91,5) 44,8% (68,6 - 21,1) 51,2% (35,9 - 66,5)

2 (2 – 2) 3 (2-5) 2 ( 2-3 )

<0,0001 <0,0004 <0,0001

Numero de semanas con respuesta plaquetar (50x10-9 plaquetas/L el día de la dosis de la semana 2 a la 25)

1,3 15,2 - - <0,0001

Tabla 3. Estudio fase de extensión a largo plazo - Nº de pacientes: 142 - Diseño: Ensayo clínico multicéntrico, abierto de extensión a largo plazo, que sigue en marcha en la actualidad. - Criterios de inclusión: pacientes con PTI provenientes de otros estudios del desarrollo clínico con romiplostin. - Tipo de análisis: seguimiento hasta 156 semanas (media 69 semanas). - Pauta de tratamiento: Dosis semanal inicial según última dosis del estudio previo. Los pacientes con placebo previo iniciaban romiplostim a dosis de 1 µg/Kg), con ajustes de 1 µg/Kg durante el seguimiento para mantener recuentos de plaquetas 50000-400000 /µL. Se permitían reducciones en los tratamientos concomitantes cuando el recuento de plaquetas era > 50000/µL y el uso de tratamientos de rescate. Los pacientes con dosis estable durante 4 semanas podían autoadministrarse el fármaco. Dosis media durante el tratamiento 5,9(±3,9) µg/Kg/semana. Resultados Variable evaluada en el estudio Resultado grupo

tratamiento (n=142)

Complicaciones / Reacciones adversas

Resultado principal: - Respuesta plaquetar > 50000/µL y ≥ doble del valor basal en cualquier visita, sin tratamientos de rescate en 8 semanas previas.

124 (87%)

Exposición bien tolerada

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Resultados secundarios: . - Respuesta plaquetar tras la primera dosis (> 50000/µL y ≥ doble del valor basal). - Respuesta plaquetar tras la tercera dosis (> 50000/µL y ≥ doble del valor basal , sin contar pacientes con tratamientos de rescate en las 8 semanas previas) . - Mediana del % de semanas con respuesta plaquetar. - Pacientes que requieren tratamientos de rescate. - Pacientes que discontinúan o reducen > 25% la dosis de la medicación concomitante para la PTI

43 (30%)

72 (51%)

78% (rango 2-100%)

51 (36%)

27/32 con medicación concomitante basal

(84%) (71,8 a 97%)

Incidencia de acontecimientos adversos similar a los ensayos fase 3 (24 semanas de duración). Acontecimientos adversos fueron en general leves o moderados Acontecimientos adversos graves en el 9% pacientes (13). Depósitos de reticulina en la médula ósea en 8 pacientes, aunque la incidencia real de este evento se desconoce puesto que no se hacían biopsias medulares de forma sistemática. La incidencia y la gravedad de los eventos hemorrágicos disminuyó a lo largo del tiempo. No se detectaron anticuerpos neutralizantes

5.2.b Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados

El comparador utilizado en los ensayos clínicos del romiplostim no ha sido ninguno de los fármacos habitualmente utilizados. Aunque los resultados obtenidos son importantes clínicamente, la variable principal no se corresponde con la variable de relevancia clínica en pacientes con PTI que son los eventos de sangrados. Los resultados obtenidos pueden ser de utilidad en nuestro medio. En nuestro hospital existen pacientes de igual características que la población de estudio, pacientes con PTI refractaria con esplenectomía. 5.3 Revisiones sistemáticas publicadas y sus conclusiones Recientemente se han publicado varias revisiones sistemáticas [9][10] en las que se evalúa romiplostim como nuevo agente terapéutico para el tratamiento de PTI. En una revisión sistemática en The Lancet[9] se concluye que romiplostim es comparativamente favorable en relación a otras terapias contra la PTI, lo que sugiere el papel clave que desempeña la producción plaquetar en el tratamiento de esta patología. Se destaca así mismo que sin ser un tratamiento curativo, este fármaco puede usarse en pacientes refractarios a otros tratamientos incluida la esplenectomía y que en otros pacientes puede usarse con el objetivo de retrasar la esplenectomía.[9] En una revisión del American Journal of Health System Pharmacy [10] se destaca que romiplostim constituye una nueva opción para los pacientes con PTI, aunque se debe valorar el beneficio riesgo teniendo en cuenta que se desconocen los efectos adversos a largo plazo y que es necesario el tratamiento continuado ya que los recuentos plaquetares descienden con el cese del tratamiento. Así mismo se concluye que la esplenectomía proporciona respuestas duraderas en un elevado porcentaje de pacientes por lo que sigue siendo una buena alternativa para pacientes sin riesgo quirúrgico o infeccioso.[10] Esta conclusión concuerda con la del informe EPAR[2] en la que se considera que la esplenectomía es una opción potencialmente curativa y modificadora del curso de la enfermedad por lo que únicamente se ha aprobado la indicación en la Unión Europea en pacientes refractarios a la esplenectomía o en aquellos en los que la esplenectomía está contraindicada.

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En una revisión del Annals of Pharmacotherapy[11] se concluye que romiplostim tiene un lugar en la terapéutica en pacientes con PTI refractarios a otras terapias, y que el beneficio clínico observado tiene que valorarse junto con el riesgo a largo plazo.[11] 5.4 Evaluación de fuentes secundarias El Scottish Medicines Consortium ha aprobado el uso de romiplostim en iguales

indicaciónes que la EMEA: pacientes adultos con PTI crónica espectenomizados refractarios a otros tratamientos. También como segunda línea en adultos no esplenectomizados donde la cirugía esté contraindicado. Está restringido su uso con PTI sintomática severa o pacientes con elevado riesgo de sangrado.

NICE: En la revisión inicial NO considera al romiplostim un tratamiento costo efectivo para el tratamiento de PTI. En la actualidad están en el periodo de aceptar comentarios a su revisión y el 7 enero 2010 tienen previsto hacer una segunda evaluación.

6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD. 6.1. Descripción de los efectos adversos más significativos (por su frecuencia o gravedad) En los estudios realizados hasta la comercialización, los efectos adversos más frecuentes son el dolor de cabeza, la fatiga, la epistaxis, las artralgias y las petequias. Los más graves son el sangrado, los eventos tromboembólicos, la anormalidades de la médula ósea con el incremento de la reticulina medular, las neoplasias y el potencial efecto inmunogénico asociado a todas las proteínas biológicas. En la tabla adjunta se expone la incidencia comparada de efectos adversos. Los datos descritos en la tabla reflejan la exposición del romiplostim en 125 pacientes con PTI incluidos en los estudios en fase III. Referencia: Informe EPAR de la EMEA.[2][3] Incidencia comparada de los efectos adversos observados en los estudios en fase III. Se han seleccionado aquellos efectos adversos cuya incidencia en alguna de las ramas sea superior al 10%.Resultados de seguridad Variable de seguridad evaluada en el estudio

Placebo (n=41)

Romiplostim (n=84)

RAR (IC 95%) Diferencia Riesgo Absoluto *

P NNH o NND (IC 95%)*

Dolor de cabeza Fatiga Epistaxis Artralgia Contusión Petequias Diarrea Infección del tracto respiratorio superior Somnolencia Insomnio Mialgias Dolor de espalda Nauseas Dolor en extremidades Tos Ansiedad Sangrado gingival Dolor abdominal Nasofaringitis Equimosis

32 % 29 % 24 % 20 % 24 % 22 % 15 % 12 %

0 % 7 % 2 %

10 % 10 % 5 %

17 % 15 % 12 % 0 %

17 % 15 %

35 % 33 % 32 % 26 % 25 % 17 % 17 % 17 %

17 % 16 % 14 % 13 % 13 % 11 % 12 % 11 % 11 % 11 % 8 % 7 %

- - - - - - - - 16,7% (8,7 - 24,6) - 11,9% ( 3,1-20,7) - - - - - - 10,7% ( 4,1 - 17,3)- -

- - - - - - - - - <0,05* - <0,05* - - - - - - <0,05* - -

7 (5 - 12) 9 (5 - 33) 10 (6 – 25)

*No se proporcionan

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Durante el desarrollo clínico de romiplostim en la indicación de pacientes con PTI se observaron 8 muertes (2,5%) en el grupo de romiplostim y 3 muertes (6,5 %) en pacientes tratados con placebo. Una de las muertes por anemia aplásica en el grupo de romiplostim se consideró relacionada con el tratamiento.[2] En los estudios en fase III se observó un menor número de eventos hemorrágicos de grado 2 o superior (15% en romiplostim frente a 34% en placebo), con una diferencia que resultó estadísticamente significativa [OR de 0,35 (IC 95% 0,14 – 0,85)]. Se observó una relación inversa entre el recuento de plaquetas y los eventos hemorrágicos. En cualquier caso los autores del informe EPAR concluyen que no se puede obtener una conclusión definitiva en cuanto a la reducción de eventos hemorrágicos con romiplostim, variable de eficacia clínica realmente relevante, puesto que estos datos de seguridad han sido obtenidos tras la evaluación post-hoc de los ensayos clínicos. Estos resultados en cualquier caso proporcionan un respaldo sobre la eficacia de romiplostin en cuanto a la reducción de estos eventos hemorrágicos.[2] Se observaron eventos tromboembólicos en 13 de 219 (5,9%) pacientes en tratamiento con romiplostim, de los cuales 10 eventos en 7 pacientes se consideraron relacionados con el fármaco.[2] En 9 de 219 (4,1%) pacientes en tratamiento con romiplostim se observaron anormalidades de la médula ósea (deposición de reticulina en la médula ósea). No hubo anormalidades en el grupo de placebo. Se documentó un caso de un paciente con anemia aplásica probablemente relacionada con el tratamiento. En estudios preclínicos se ha observado un descenso de la serie roja y un incremento en los leucocitos, aunque estos hallazgos no se han encontrado en pacientes con PTI.[2] En cuanto a la incidencia de cáncer existe un riesgo teórico, puesto que romiplostim puede actuar como un factor de crecimiento incrementando el número de células progenitoras y estimulando la progresión de neoplasias hematológicas. 15 de 519 pacientes (6,8%) con romiplostim desarrollaron una neoplasia cuando se encontraban en tratamiento con romiplostim.[2] En cuanto a la inmunogenicidad de romiplostim, ésta debería estar minimizada puesto que la molécula no tiene secuencias homólogas a las de la trombopoyetina endógena. La formación de anticuerpos se evaluó en 235 pacientes que recibieron romiplostim. En un único paciente en tratamiento con romiplostim se identificaron anticuerpos neutralizantes, que se negativizaron 4 meses después tras su identificación en la semana 79.[2] Durante los estudios en fase III, 7 pacientes desarrollaron insuficiencia renal. No se ha demostrado una correlación entre romiplostim y el grado de insuficiencia renal. Se desconoce si romiplostim puede haber contribuido al deterioro de la función renal.[2] 6.3. Fuentes secundarias sobre seguridad. En el informe EPAR[2] se destaca que sería deseable tener una base de datos de seguridad mayor en cuanto al número de pacientes y con un tiempo de seguimiento más prolongado. En el programa de gestión del riesgo indicado por la EMEA para el fabricante se incluyen 2 estudios retrospectivos y un estudio prospectivo para determinar la incidencia de fibrosis medular y eventos tromboembólicos en pacientes con PTI. Por otra parte se destaca que los prescriptores deben de ser instruidos y deben recibir información educacional sobre romiplostim, que será proporcionada por el fabricante. El fármaco sólo está disponible en la Unión Europea bajo el programa de gestión del riesgo del laboratorio.[2]

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6.4. Precauciones de empleo en casos especiales Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) No se han observado diferencias globales de seguridad o eficacia entre pacientes < 65 y ≥ 65 años de edad. [1] Niños y adolescentes (< 18 años) Romiplostim no está recomendado para su uso en niños menores de 18 años debido a la escasez de datos sobre seguridad y eficacia. No se puede proporcionar una recomendación de dosis para esta población. [1] Insuficiencia hepática y renal No se han realizado ensayos clínicos formales en estas poblaciones de pacientes. Nplate® debe administrarse con precaución a estos pacientes. [1] Embarazo y lactancia No se dispone de datos clínicos sobre la exposición de mujeres embarazadas a romiplostim. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva, tales como paso a través de la barrera placentaria y aumento de los recuentos plaquetarios fetales en ratas. No hay datos sobre la excreción de romiplostim en la leche materna. Sin embargo, es probable que ésta se produzca y no pueden descartarse riesgos para el lactante. [1] Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes o a las proteínas derivadas de E. coli. [1] Advertencias y precauciones especiales de empleo[1] Reaparición de trombocitopenia y hemorragia tras la finalización del tratamiento: Es probable que la trombocitopenia reaparezca tras interrumpir el tratamiento con romiplostim. Si se suspende el tratamiento con romiplostim mientras están siendo administrados medicamentos anticoagulantes o antiplaquetarios, aumenta el riesgo de hemorragias. Los pacientes deben ser sometidos a un control estricto ante un posible descenso del recuento plaquetario y tratados médicamente para evitar las hemorragias tras la suspensión del tratamiento con romiplostim.. El tratamiento médico adicional puede incluir la interrupción del tratamiento con anticoagulantes, antiplaquetarios y/o ambos, la reversión de la anticoagulación o el tratamiento complementario con plaquetas. Aumento de la reticulina en la médula ósea: Se cree que el aumento de la reticulina en la médula ósea es el resultado de la estimulación del receptor de la TPO, que conlleva un aumento de la cantidad de megacariocitos en la médula ósea, que en consecuencia liberarán citokinas. Los cambios morfológicos de las células de la sangre periférica pueden sugerir un aumento de la reticulina, que puede detectarse mediante una biopsia de la médula ósea. Por tanto, se recomienda realizar análisis para detectar anomalías morfológicas celulares utilizando un frotis sanguíneo periférico y un hemograma completo antes y durante el tratamiento con romiplostim. Si se observa una pérdida de eficacia y un frotis sanguíneo periférico anormal en los pacientes, deberá interrumpirse la administración de romiplostim. Se valorará la necesidad de realizar una biopsia de médula ósea con la tinción adecuada para detectar la presencia de reticulina. Si se encuentra disponible, deberá compararse con una biopsia de médula ósea anterior. Si se mantiene la eficacia pero se observa en los pacientes un frotis sanguíneo periférico anormal, el

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médico deberá seguir el criterio clínico adecuado, que incluye valorar la realización de una biopsia de médula ósea y deberá evaluar de nuevo los riesgos y beneficios de romiplostim y las opciones alternativas para el tratamiento de la PTI. Complicaciones trombóticas/tromboembólicas Los recuentos plaquetarios por encima del intervalo normal suponen un riesgo teórico de complicaciones trombóticas/tromboembólicas. La incidencia de acontecimientos trombóticos/tromboembólicos observada en los ensayos clínicos fue similar entre romiplostim y placebo y no se observó una relación entre dichos acontecimientos y los recuentos plaquetarios elevados. Progresión de neoplasias hematopoyéticas existentes o síndromes mielodisplásicos (SMD) Los estimuladores del receptor de la TPO son factores de crecimiento que conllevan la expansión, la diferenciación de las células progenitoras trombopoyéticas y la producción de plaquetas. El receptor de la TPO se expresa de forma predominante en la superficie de las células del linaje mieloide. Existe una preocupación teórica acerca de que los estimuladores del receptor de la TPO podrían estimular la progresión de neoplasias hematopoyéticas o SMD existentes. Romiplostim no debe emplearse para el tratamiento de la trombocitopenia debida al SMD ni a ninguna otra causa que no sea la PTI. No se ha determinado el balance riesgo-beneficio de romiplostim en los SMD o en otras poblaciones de pacientes sin PTI. Pérdida de respuesta a romiplostim Una pérdida de respuesta o la incapacidad de mantener una respuesta plaquetaria con el tratamiento con romiplostim dentro del intervalo de dosis recomendado, debe motivar la búsqueda de los factores causales incluyendo la inmunogenicidad y el aumento de reticulina en la médula ósea. Efectos de romiplostim sobre los glóbulos rojos y blancos Se han observado alteraciones en parámetros relacionados con los glóbulos rojos (disminución) y blancos (incremento) en ensayos toxicológicos no-clínicos (ratas y monos) pero no en pacientes con PTI. Debería considerarse la monitorización de dichos parámetros en los pacientes tratados con romiplostim Interacciones con otros medicamentos[1] No se han realizado estudios de interacciones. Se desconocen las interacciones potenciales de romiplostim con medicamentos administrados conjuntamente a consecuencia de la unión a las proteínas plasmáticas. Los medicamentos empleados en el tratamiento de la PTI en combinación con romiplostim en ensayos clínicos fueron corticosteroides, danazol y/o azatioprina, inmunoglobulina intravenosa (IGIV) e inmunoglobulina anti-D. Cuando se combine romiplostim con otros medicamentos para el tratamiento de la PTI deben controlarse los recuentos plaquetarios a fin de evitar recuentos plaquetarios fuera del intervalo recomendado. 6.5. Seguridad: prevención de errores de medicación en la selección e introducción de un nuevo fármaco Monitorización de pacientes con anticoagulantes y romiplostin.

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7. AREA ECONÓMICA 7.1-Coste tratamiento / semanal y coste del tratamiento completo. Coste incremental. Comparación con la terapia de referencia o alternativa a dosis usuales. El coste que a continuación se detalla se ha calculado considerando un paciente tipo de 70 Kg y una duración de tratamiento de 24 semanas (así se diseñaron los estudios pivotales). No se recomienda sobrepasar los 10µg/Kg. Los viales de Nplate® una vez reconstituidos sólo son estables 24 horas a Tª ambiente, por tanto en el cálculo económico se han considerado viales enteros, no se pueden reaprovechar de una semana a otra. PVL con IVA Nplate® 250 mcg 626,6 € Nplate® 500 mcg 1253,2 € Peso Dosificación

(µg/Kg) Dosis

semanal(µg) Coste/semana

(€) Coste/tratamiento

(24 semanas) 70 1 70 626,6 15038,4 70 2 140 626,6 15038,4 70 3 210 626,6 15038,4 70 4 280 1253,2 30079,2 70 5 350 1253,2 30079,2 70 6 420 1253,2 30079,2 70 7 490 1253,2 30079,2 70 8 560 1879,9 45117,6 70 9 630 1879,9 45117,6 70 10 700 1879,9 45117,6

Coste total de un tratamiento de 24 semanas con romiplostim para un paciente de 70 Kg, con una dosis media semanal de 6 µg/Kg (dosis promedio en estudio de extensión) supondrían aproximadamente 30.079 €. Esta dosis va a ser la que vamos a utilizar en la comparación de costes.

Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otras/s alternativas Medicamento

Romiplostim Vial 250 µg Vial 500 µg

Inmunoglobulina IV Vial 5g/10g

*Inmunoglobulina IV Vial 5g/10g

Rituximab Vial 100 mg Vial 500 mg

Precio unitario (PVL+IVA) *

626,6 € 1253,2 € 43,68 €/g 260,84 €

1296,88 € Precio medio que cuesta al hospital

1,9 €/g (un 4% de su precio PVL)

Posología Inicio: 1 µg/Kg/sem, Máx: 10

µg/Kg/sem

0,8-1g/Kg día de la crisis

0,4g/Kg/24h durante 2-5 días

0,8-1g/Kg día de la crisis 0,4g/Kg/24h durante 2-5

días

375 mg/m2/semana

durante 4 semanas.

Coste /día Mín:626,6 €/sem

Máx: 1879,8€/sem Promedio(6µg/Kg): 1253,2 €

Día crisis: 2096, 6v- 2620,8€

Día mantenimiento: 1048,3€

Total crisis. 4193,2e-7862,3€

1818 €

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Coste tratamiento completo o tratamiento/año Mín: 32671,15€

Máx: 98017,1 € Promedio(6µg/Kg): 60153,6€ Tratamiento ininterrumpido

Una crisis: Mínimo: 4193,2 € (inicio 0,8g/Kg y 2

días 0,4 g/Kg) Máximo: 7862,3 €

(inicio 1g/Kg y 5 días 0,4g/Kg) 6 crisis:

Mínimo: 25159,2 € (inicio 0,8g/Kg y 2

días 0,4 g/Kg) Máximo: 47173,8 €

(inicio 1g/Kg y 5 días 0,4g/Kg)

7274 €

Coste hospital de día médico€

0 €

Coste/día: 948,72 € 3 días: 2846,6 €

6 días: 5692,32 €

Coste/día: 948,72 € 3 días: 2846,6 €

6 días: 5692,32 €

4 días: 3794,88 €

Coste global o coste global tratamiento/año

Mín: 32671,15€ Máx: 98017,1 €

Promedio(6µg/Kg): 60153,6€

Una crisis: 6090,64 € - 12605,9 €

6 crisis: 27056,64 € - 51917,4 €

Una crisis:3014,3-6006,8 €

6 crisis: 3852,9- 7579.2 € 11069€

Coste incremental (diferencial) respecto a rituximab

49.084,6 €

No se calcula porque en PTI refractaria crónica no es un tratamiento de inicio. Se utiliza como rescate combinado a otras alternativas: corticoides, rituximab, antineoplásicos.

Terapia de referencia

* La IGIV nos la proporciona de manera gratuita el laboratorio fabricante tras extraerla del plasma del Centro Vasco de Transfusiones del País Vasco. Cuando se agota esta fuente nos cuesta 1,9€/g IGIV **Coste rituximab: paciente 70Kg. 170cm de altura (SC: 1,80m2). Consideraciones y limitaciones de este estudio económico:

- De las alternativas farmacológicas posibles, sólo se ha comparado con rituximab. No se ha comparado con corticoides por los efectos adversos a largo plazo, ni con antineoplásicos porque la toxicidad que producen puede amenazar más la vida que el sangrado. Tampoco se ha comparado con IgIV porque no son un tratamiento de elección PTI refractaria crónica.

- Sólo se ha tenido en cuenta el coste de los fármacos y el coste de la estancia/día en hospital de día médico.

- No se han considerado el coste de otos tratamientos aplicados como transfusiones. - Tampoco se han estimado los costes de efectos secundarios.l

Estimación del número de pacientes / año candidatos al tratamiento en el hospital, coste estimado anual En Osakliniker®, durante el 2008 en el País Vasco, hubo un total de 138 altas con diagnóstico de Trombocitopenia Primaria , 115 de ellas se codificaron como PTI (81%). Si extrapolamos estos datos a los casos del Hospital de Galdakao, de las 13 trombocitopenias primarias codificadas 10 habrían sido PTI. Estimación del nª pacientes candidatos a Romiplostim en hospital de Galdakao Partimos de 10 pacientes con PTI crónica. 1) Según los datos que aporta la hematóloga que solicita el producto, a un 40% de pacientes con PTI crónica se les realiza esplenectomía , de los cuales un 36% de pacientes son refractarios a la intervención Pacientes con PTI + esplenectomía candidatos a romiplostim: 10*0,4*0,36= 1,5: 2 pacientes. 2) De los pacientes no esplenectomizados (6 pacientes), un 70% no conseguirá controlar la enfermedad con tratamientos disponibles, y de éstos un 10% no puede ser candidato a esplenectomía (rechazo del paciente, decisión del médico por comorbilidades cardiovascular o pulmonar.).

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Pacientes con PTI no esplenectomizados candidatos a romiplostim (6*0,7*0,1)=0,42: 1 paciente Se estima que durante un año serán tratados en nuestro hospital un total de 3 pacientes con el nuevo fármaco. El coste anual adicional para el hospital será de 147.253,8 €. 8.- AREA DE CONCLUSIONES. 8.1 Resumen de los aspectos más significativos y propuesta. Romiplostim ha demostrado ser eficaz aumentando los recuentos plaquetares en pacientes diagnosticados de PTI refractarios tanto en pacientes esplenectomizados como en no esplenectomizados, con respuesta plaquetar duradera (>50000/µL) en 38,1% (NNT 3) pacientes y 61% (NNT 2) respectivamente. Los estudios pivotales se han hecho frente a placebo. Al igual que los estudios de otros fármacos utilizados en PTI la variable principal no ha sido la de mayor relevancia clínica en esta patología que sería el riesgo de sangrado. El perfil de seguridad fue similar al placebo en el escaso nº de los pacientes de los ensayos pivotales. Romiplostim es un fármaco que presenta un nuevo mecanismo de acción pudiendo mejorar la patología en pacientes con PTI crónica refractaria a otros tratamientos. Se propone su inclusión en la Guía cuando hayan fallado todas las opciones de tratamiento y recomendando un seguimiento intensivo porque: - Es un fármaco estimulante de la trombopoyesis, y como tal habrá que tener precaución por los posibles efectos que pueden aparecer a largo plazo que pueden ser graves. - La sensibilidad de este fármaco puede aumentar o disminuir con el tiempo y requerirá ajustes de dosis. - Los depósitos de reticulina que produce en médula ósea y el estímulo del receptor de trombopoyetina de los pacientes puede dar lugar al desarrollo de neoplasias hematológica. - Si se requiere con urgencia una elevación de plaquetas no se puede utilizar, la actividad de este fármaco no se ha medido antes del día 8. 9.- BIBLIOGRAFÍA. 1. Ficha técnica de Nplate®. Disponible en www.agemed.es, acceso 2 de noviembre de 2009. 2. Informe EPAR de la European Medicines Agency. Disponible en

http://www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/nplate/nplate.htm, acceso 2 de noviembre de 2009.

3. Kuter DJ, Bussel JB, Lyons RM, Pullarkat V, Gernsheimer TB, Senecal FM, et al. Efficacy of romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenic purpura: a double-blind randomised controlled trial. Lancet 2008;371:395-403.

4. Bussel JB, Kuter DJ, George JN, McMillan R, Aledort LM, Conklin GT, et al. AMG 531, a thrombopoiesis-stimulating protein, for chronic ITP. N Engl J Med 2006;355:1672-81.

5. Bussel JB et al. Estudio de extensión. Safety and efficacy of long-term treatment with romiplostim in thrombocytopenic patients with chronic ITP. Blood 2009; 113 (10):2161-71

6. Kumagai Y, Fujita T, Ozaki M, Sahashi K, Ohkura M, Ohtsu T, et al. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of AMG 531, a thrombopoiesis-stimulating peptibody, in healthy Japanese subjects: a randomized, placebo-controlled study. J Clin Pharmacol 2007;47:1489-97.

7. Wang B, Nichol JL, Sullivan JT. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of AMG 531, a novel thrombopoietin receptor ligand. Clin Pharmacol Ther 2004;76:628-38.

8. Mathias SD, Gao SK, Rutstein M, Snyder CF, Wu AW, Cella D. Evaluating clinically meaningful change on the ITP-PAQ: preliminary estimates of minimal important differences. Curr Med Res Opin 2009;25:375-83.

http://www.agemed.es/

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9. George JN, Mathias SD, Go RS, Guo M, Henry DH, Lyons R, et al. Improved quality of life for romiplostim-treated patients with chronic immune thrombocytopenic purpura: results from two randomized, placebo-controlled trials. Br J Haematol 2009;144:409-15.

10. Nurden AT, Viallard JF, Nurden P. New-generation drugs that stimulate platelet production in chronic immune thrombocytopenic purpura. Lancet 2009;373:1562–69.

11. Perreault S, Burzynski J. Romiplostim: A novel thrombopoiesis-stimulating agent. Am J Health-Syst Pharm. 2009; 66:817-24.

12. Ipema HJ, Jung MY, Lodolce AE. Romiplostim Management of Immune Thrombocytopenic Purpura. Ann Pharmacother 2009;43:914-9.

13. UptoDate Online 17.3. Revisión: Púrpura trombocitopénica idiopática. http://www.uptodateonline.com/online/content/search.do?search=Purpura+trombocitopenica+idiopatica&source=USER

Otras fuentes consultadas: Food And Drug Administration: Nplate, label. Disponible: http://www.accessdata.fda.gov/Scripts/cder/DrugsatFDA/, acceso 2 de noviembre. NICE http://www.nice.org.uk/guidance/index.jsp?action=article&o=45987 Scottish http://www.scottishmedicines.org.uk/files/romiplostim%20Nplate%20%20FINAL%20May%202009%20Amended%201%20Sept%202009%20for%20website.pdf EVALUACIÓN: Conclusiones finales Nota: cumplimentar después de finalizar el informe de evaluación Fecha de evaluación por la CFyT: xx/xx/xx Fecha de notificación: xx/ xx/xx “Decisión adoptada por la CFyT” : En caso de condiciones de uso o restricciones, indicar: Pulse aquí para instrucciones

http://www.uptodateonline.com/online/content/search.do?search=Purpura+trombocitopenica+idiopatica&source=USER

http://www.uptodateonline.com/online/content/search.do?search=Purpura+trombocitopenica+idiopatica&source=USER

http://www.accessdata.fda.gov/Scripts/cder/DrugsatFDA/

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http://www.scottishmedicines.org.uk/files/romiplostim%20Nplate%20%20FINAL%20May%202009%20Amended%201%20Sept%202009%20for%20website.pdf

http://www.scottishmedicines.org.uk/files/romiplostim%20Nplate%20%20FINAL%20May%202009%20Amended%201%20Sept%202009%20for%20website.pdf

http://genesis.sefh.es/Documents/Inf_BASICOS/formulario9_1.doc

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ANEXO APARTADO 1 del informe modelo completo DECLARACIÓN DE CONFLICTO DE INTERESES DE LOS AUTORES/REVISORES DE LA EVALUACIÓN Texto provisional pendiente de revisión Los autores/revisores de este informe, Ana de Juan Arroyo declara: -No tener ningún contrato con las compañías farmacéuticas que tienen registrado el medicamento que se evalúa, ni tampoco con los laboratorios que compiten comercialmente con el mismo. -No beneficiarse de ninguna beca o ayuda por parte de dichas compañías. -No tener ninguna otra relación personal, comercial o profesional que pueda influir en la valoración objetiva y científica del medicamento Nombre, fecha y firma: -Hacer constar en caso de no cumplir alguno de estos requisitos anteriores -Hacer constar si se participa como investigador en un ensayo clínico cuyo promotor es el laboratorio cuyo medicamento que se evalúa.