DETERMINACION DE PARMETROS FARMACOCINTICAS NO LINEALES

UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FARMACOCINTICA DETERMINACION DE PARMETROS FARMACOCINTICOS EN MODELOS INDEPENDIENTES O NO COMPARTIMENTALESI. INTRODUCCION:En los ltimos aos, el anlisis de los momentos estadsticos ha sido desarrollado en el campo farmacocintico como un mtodo para comprender mejor el comportamiento de un frmaco en el organismo, es decir, la absorcin, la distribucin, el metabolismo y la excrecin. Como los momentos estadsticos son caractersticos de la forma de las curvas estadsticas de distribucin como las curvas de concentracin plasmtica o de velocidad de excrecin urinaria, ambas en funcin del tiempo, ellos son solamente dependientes de los respectivos datos observados en funcin del tiempo y son independientes del modelo farmacocintico compartimental. El momento cero representa el rea total bajo la curva o la cantidad total de frmaco excretado por la orina, los cuales son ampliamente utilizados como parmetros modelo independientes.(1)

La aplicacin del concepto de los momentos estadsticos en los tratamientos farmacocinticos fue desarrollado, en forma simultnea, por Yamaoka y cols. y por Cutler , en 1978. Este concepto tiene, en la actualidad, muchas aplicaciones en los clculos farmacocinticos, particularmente en la estimacin del tiempo involucrado en la liberacin "in vivo" y el proceso de absorcin.(2)

El trnsito de las molculas de un frmaco a travs del organismo es un proceso estocstico. Luego, el movimiento de las molculas individuales a travs del cuerpo est gobernado por la probabilidad ya que ellas no pueden ser absorbidas, metabolizadas o excretadas todas al mismo tiempo. As, el tiempo de residencia del frmaco en el cuerpo puede concebirse como una distribucin de frecuencias con una media y una varianza alrededor de esta media. El anlisis de la funcin de distribucin puede realizarse por el uso del mtodo de los momentos estadsticos.(1)

En farmacocintica se emplea frecuentemente el rea bajo la curva desde tiempo cero al infinito. El rea bajo la curva del primer momento se define como el rea del producto de la concentracin plasmtica por el tiempo, desde cero hasta infinito (ABMC )0-. El TMR es la relacin entre el rea bajo la curva en el primer momento y el rea bajo la curva del momento cero, hasta tiempo infinito.(2)

El tiempo medio de residencia puede, entonces, definirse como el tiempo medio para que las molculas intactas transiten a travs del cuerpo e involucra todos los procesos cinticos, incluyendo la liberacin "in vivo" desde la forma farmacutica, la absorcin y todos los procesos de disposicin.(1)

En teora, la media se encuentra, en una curva de distribucin normal, en el 50% de la poblacin; en cambio en una distribucin acumulativa log-normal se encuentra en el 63,2%. Luego, el tiempo medio de residencia representa tiempo para que el 63,2% de la dosis administrada sea eliminada por todos los procesos. Esto permite, adems, el empleo de la excrecin urinaria acumulativa para estimar el TMR.(2)

En la literatura farmacocintica existe una confusin de trminos como por ejemplo, es corriente encontrar en algunos trabajos el trmino Tiempo Medio de Trnsito (TMT) o Tiempo Medio de Residencia en el Compartimento Central (TMRc). Como puntualizan Kong y Jusko, la complejidad para distinguir los diferentes TMR proviene cuando los frmacos presentan cinticas multiexponenciales. En estos casos, el frmaco se distribuye desde la sangre al tejido perifrico y luego regresa al espacio vascular originando, frecuentemente, curvas multiexponenciales. Los sitios receptores de la mayora de los frmacos se encuentran localizadas en los tejidos perifricos y un parmetro como el Tiempo Medio de Residencia del frmaco en el tejido perifrico (TMRp) puede dar una mejor cuantificacin de la duracin media del efecto farmacolgico.(1)II. OBJETIVOS:1. Conocer los principios que sustentan la farmacocintica no compartimental.

2. Determinar los parmetros farmacocinticos del comportamiento en modelos independientes: ABC, AUMC, MRT, MAT, MDT, MDIT, (), (F), Clearence, (Ka), y Vd(ee); despus de la administracin de un frmaco por va intravenosa y va oral en forma de polvo, solucin y tabletas.3. Reconocer la importancia clnica del tratamiento farmacocinetico no compartimental, como una alternativa al tratamiento compartimental.

4. Evaluar la importancia de estos parmetros en farmacocintica clnica.III. MATERIAL Y METODO: MATERIAL:

Calculadora cientfica.

Lpiz, lapiceros y borrador

METODO:Para la determinacin de los parmetros farmacocinticas mediante tratamiento no compartimental se utilizaron las siguientes frmulas:

rea Bajo la Curva (ABC):

Para ABMC se utiliz:

Tiempo Medio de Residencia (TMR):

Tiempo medio de absorcin

TMA = TMRoral TMRI.V

Tiempo Medio de Disolucin (TMDI):

TMDforma slida(tab-o cpsula)=TMAforma slida= TMAsolucin Tiempo medio de desintegracin (TMD)

TMDIforma slida = TMAforma slida TMA polvo o grnulo

Clearance:

Para un frmaco administrado por va intravenosa:

CL =

Para un frmaco administrado por va extravascular:

CL =

Volumen de distribucin en el estado de equilibrio.

- Para frmaco administrado por va intravenosa:

Vdss =

- Para frmaco administrado por va oral:

Vdss =

Constante de velocidad de absorcin:

Ka = 1/TMA

Biodisponibilidad absoluta:

Fabs = ABCoral.Di.v/ABCiiv.Doral Biodisponibilidad Relativa:

Frelativa = ABCproblema.Destndar/ABCestndar.Dproblema IV. RESULTADOS :ParmetrosI.VSolucinPolvoTableta

(h-1)0.0920.0440.1160.130

ABC (mg.h / ml)68.365138.52118.51149.5943

ABMC (mgh2 / ml)597.4971289.37191056.091561357.9244

TMR (h)8.73989.30828.91149.0774

TMA (h)-0.56840.67280.6976

TMD (h)--0.10440.1292

TMDI (h)---

CL (ml/h)1.4631.631 1.4871.4628

Vdss (ml)12.78414.0012.097 11.8806

Ka (h-1) -1.75931.48631.4335

Fa1--0.8900

Fr---1.0124

DONDE: : Pendiente de disposicin terminal.ABC: rea Bajo la CurvaABMC (mgh2 / ml): rea Bajo la Curva del primer momento.TMR: Tiempo Medio de ResidenciaTMA: Tiempo Medio de absorcinTMD: Tiempo medio de desintegracinTMDI: Tiempo Medio de DisolucinCL: Clearance

Fa: Biodisponibilidad absolutaFr: Biodisponibilidad relativaKa: Constante de velocidad de absorcinVdss: Volumen de distribucin en el estado de equilibrio.V. DISCUSION:

El anlisis de los momentos estadsticos o estocasticos constituyen en farmacocintica un mtodo para comprender mejor el comportamiento de un frmaco en el organismo, es decir, la absorcin, la distribucin, el metabolismo y la excrecin. Como los momentos estadsticos son caractersticos de la forma de las curvas estadsticas de distribucin como las curvas de concentracin plasmtica o de velocidad de excrecin urinaria, ambas en funcin del tiempo, ellos son solamente dependientes de los respectivos datos observados en funcin del tiempo y son independientes del modelo farmacocintico compartimental. (3)Po lo que es posible estimar parmetros farmacocinticos que permitan explicar los datos experimentales y lograr as predecir los niveles plasmticos de un frmaco a travs del organismo, de tal manera el modelo farmacocintico no compartimental describe desde la absorcin del frmaco y metabolizacin, hasta la disposicin del frmaco en la fase Terminal de la curva de los niveles plasmticos, todas ellas gobernadas por la probabilidad. (2)(4)En el cuadro de resultados determinaos los parmetros farmacocinticos de un frmaco por va intravenosa a una dosis de 100 mg, por va oral en forma de solucin 200mg, en forma de polvo 200mg y en forma de tabletas 250mg; las concentraciones plasmticas en funcin del tiempo fueron tomadas cada cierto tiempo previamente en clnica, cuyos datos de concentracin plasmtica del frmaco en funcin del tiempo se analizaron por el modelo farmacocintico no compartimental utilizando las ecuaciones correspondientes. Los parmetros obtenidos para la va intravenosa fueron: pendiente de disposicin terminal 0.092 h-1, rea bajo la curva ABC= 68.365 mg.h/ml, ABMC= 597.497 mgh2 /ml, MRT =8.7398 h, Clearence = 1.463ml/h, Vd (ss) = 12.784ml. Los resultados indican que la aplicacin intravenosa provee absorcin instantnea ya que se aplica directamente en sangre y adems obtenemos una ptima biodisponibilidad, esto sucede en tratamientos principalmente infecciosos que requieren urgente atencin ya que la vida del paciente peligra. Comparada con otras vas de administracin, esta va es el medio ms rpido para transportar soluciones (lquidos) y frmacos por el cuerpo. Algunos frmacos, al igual que las transfusiones de sangre y las inyecciones letales, slo pueden darse por esta va. (3)(4)

Seguidamente se calcularon los parmetros farmacocinticos por va oral en forma de solucin en la cual obtuvimos los siguientes resultados: pendiente de disposicin terminal 0.044 h-1, ABC = 138.52 mg.h/ml, ABMC =1289.3719 mgh2 / ml, el MRT = 9.3082 h, el TMA = 0.5684h, F = 0.91, Vdss = 14 ml y Clp = 1.631 ml/h y Ka = 1.7593 h-1. Mediante el comportamiento no compartimental se determin el valor del rea bajo la curva de los niveles plasmticos frente al tiempo; es decir, sin recurrir a las ecuaciones matemticas representativas de los distintos modelos compartimntales. (2)(3)Tras la administracin extravasal, el clculo del valor del rea bajo la curva de niveles plasmticos (AUCO(), tambin puede llevarse a cabo por el mtodo trapezoidal. Sin embargo, este mtodo presenta el inconveniente de subestimar y sobreestimar los valores en las fases de absorcin y eliminacin, respectivamente. Debe tenerse presente que se asume que la declinacin de los niveles plasmticos es una funcin monoexponencial si se considera un corto intervalo de tiempo. Si la pendiente de la curva es pequea o si los puntos experimentales de que se dispone son muy cercanos entre si, puede usarse el mtodo trapezoidal sin que el error cometido sea de importancia. Por el contrario, si el valor de la pendiente es elevado (semivida corta) o si los datos experimentales se hallan muy espaciados, el error cometido usando este mtodo mixto para el calculo del rea bajo la curva. (2)(4)

Luego se determin por va oral en forma de polvo los siguientes parmetros farmacocinticos: pendiente de disposicin terminal que fue de 0.116 h-1, ABC= 118.51

mg.h/ml, el ABMC =1056.09156 mgh2 /ml , el MRT = 8.9114h, TMA = 0.6728h , F= 1.0124, Vdss =12.097 ml y Clp = 1.487 ml/h, Ka = 1.4863 h-1, y el MDT = 0.1044h.El termino tiempo medio y residencia, MRT, corresponde al tiempo que, en promedio, residen en el organismo las molculas del frmaco (probablemente seria mas correcto definirlo como el tiempo que, en promedio, tardan en abandonar el organismo), MRT puede considerarse como el momento de orden uno para que las molculas intactas transiten a travs del cuerpo e involucren todos los procesos cinticos desde la liberacin in vitro de la forma farmacutica, absorcin y todos los procesos de disposicin, e involucra la sumatoria total de un numero considerado de observaciones dividida por el numero total de estas. (3)Por ultimo se determin por va oral en forma de tableta los siguientes parmetros farmacocinticos: pendiente de disposicin terminal que fue de 0.130 h-1, ABC = 149.5943 mg.h/ml, el ABMC = 1357.9244 mgh2 /ml, el MRT = 9.0774h, el TMA = 0.6976, Fa =0.8900, Vdss = 11.8806ml y Ka = 1.4335h-1, el MDT= 0.1292 h.El tiempo medio de absorcin es el tiempo medio de residencia de todas las molculas del frmaco a partir de la administracin de la forma farmacutica en el lugar de absorcin, antes de que accedan a la circulacin sistmica y numricamente es igual a la diferencia entre los tiempos medios de residencia oral e intravenoso. (2)(3)VI. CONCLUSIONES:Se logro conocer los principios que sustentan la farmacocintica no compartimental.Se logro determinar los parmetros farmacocinticos del comportamiento en modelos independientes: ABC, AUMC, MRT, MAT, MDT, MDIT, (), (F), Clearence, (Ka), y Vd(ss); despus de la administracin de un frmaco por va intravenosa y va oral en forma de polvo, solucin y tabletas.

La importancia clnica del tratamiento no compartimental con respecto al compartimental radica en que este se basa en la teora de los momentos estocsticos, ya que estos muestran claramente y en conjunto las propiedades que caracterizan la evolucin temporal de un frmaco.La importancia de estos parmetros en farmacocintica clnica radica en que al utilizar un anlisis matemtico mas sofisticado, permite un mejor ajuste de los datos empricos. VII. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS:1. CARCAMO, C. Introduccin a la Formacin. 1982. pp: 210

2. DOMNECH, J.: Biofarmacia y Farmacocintica.1ed. Ed Sntesis S.A. Espaa.1997. Pp.391-399.3. GIBALDI, M. Farmacocintica. Ed. Revert Barcelona 1982.pp: 220-221.

4. PRINCIPIOS GENERALES NO COMPARTIMENTALES.[en lnea] Fecha de acceso: [04 enero del 2011] Soporte. PDF Disponible en: http://farmacomedia.files.wordpress.com/2010/03/farmacocinetica-ii.pdf ANEXOSPROBLEMAS A RESOLVER: Un frmaco es administrado por V.I.V. a una dosis de 100 mg, por va oral en forma de solucin 200 mg, 200mg en polvo; y en forma de tableta 250 mg. Las concentraciones plasmticas (mg/L) de acuerdo al tiempo fueron:

I.V.SOLUCINPOLVOTABLETA

t (h)C (mg/L)C (mg/L)C (mg/L)C (mg/L)

0

1

2

3

4

6

9

12

18

248

7.09

6.29

5.58

4.95

3.89

2.71

1.89

0.92

0.440

14.8

13.64

11.56

9.98

7.1

4.9

3.2

1.4

1.10

12.8

14.4

10.9

8.6

6.8

4.3

3.5

1.9

0.90

12.18

13.43

14.12

12.16

9.64

6.73

4.69

2.28

1.11

a. Frmaco administrado por va intravenosa a una dosis de 100 mg: Hallando la pendiente de disposicin terminal: = 0.092 h-1 Hallando el ABC

Sabiendo que ABC0-( =

EMBED Equation.3 (t2 t1)+ Ct/

TC (mg/L)ABC

0

1

2

3

4

6

9

12

18

24

infinito8

7.09

6.29

5.58

4.95

3.89

2.71

1.89

0.92

0.440

7.545

6.69

5.935

5.265

8.84

9.9

6.9

8.43

4.08

3.6484

ABC = 68.365 mg.h / ml Hallando el ABMC

Sabiendo que:

ABMCc-( = ABMC 0-t + ABMCt-(t ( h )C mg/LABMC

0

1

2

3

4

6

9

12

18

24

infinito8

7.09

6.29

5.58

4.95

3.89

2.71

1.89

0.92

0.440

3.545

9.835

14.66

18.27

43.14

71.595

70.605

117.72

81.36

117.8145

ABMC = 597.4974858 mgh2 / ml Hallando el TMR. Sabiendo que:

TMR = ABMC/ ABC

TMR = 597.4974858/68.365 TMR = 8.7398 h Hallando el Clearance. Cl = Dosis/ ABC

Cl = 100/ 68.365 Cl = 1.463 ml/h

Determinar el volumen de distribucin en el estado de equilibrio. Vdss = Dosis x ABMC/ ABC2 Vdss = 100x597.4974858 / (68.365)2 Vdss = 12.784 L b. Frmaco administrado por va oral ( solucin ): Hallando la pendiente de disposicin terminal:

= 0.044 h-1 Hallando el ABC

Sabiendo que ABC0-( =

EMBED Equation.3 (t2 t1)+ Ct/t ( h )C mg/LABC

0

1

2

3

4

6

9

12

18

24

infinito0

14.8

13.64

11.56

9.98

7.1

4.9

3.2

1.4

1.10

7.4

14.22

12.6

10.77

17.08

18

12.15

13.8

7.5

9.0312

ABC = 138.52mg.h / ml Hallando el ABMC

Sabiendo que ABMCc-( = ABMC 0-( + ABMC(-(t ( h )C mg/LABMC

0

1

2

3

4

6

9

12

18

24

infinito0

14.8

13.64

11.56

9.98

7.1

4.9

3.2

1.4

1.10

7.4

21.04

30.98

37.3

82.52

130.05

123.75

190.8

154.8

290.8964

ABMC = 1289.3719mgh2 / ml Hallando el TMR TMR = ABMC/ ABC

TMR = 1289.3719/138.52 TMR = 9.3082h Hallando el TMA TMA = TMRoral TMRviv

TMA = 9.3082 8.7398 TMA = 0.5684 h Determinar la constante de velocidad de absorcin

Ka = 1/TMA

Ka = 1.7593 h-1c. Frmaco administrado por va oral ( polvo ): Hallando la pendiente de disposicin terminal:

= 0.116 h-1 Hallando el ABC

Sabiendo que: ABC0-( =

EMBED Equation.3 (t2 t1)+ Ct/

t ( h )C (mg/L)ABC

0

1

2

3

4

6

9

12

18

24

infinito0

12.8

14.4

10.9

8.6

6.8

4.3

3.5

1.9

0.90

6.4

13.6

12.65

9.75

15.4

16.65

11.7

16.2

8.4

7.46

ABC = 118.51mg.h / ml

Hallando el ABMC

Sabiendo que ABMCc-( = ABMC 0-( + ABMC(-(t ( h )C mg/LABMC

0

1

2

3

4

6

9

12

18

24

infinito0

12.8

14.4

10.9

8.6

6.8

4.3

3.5

1.9

0.90

6.4

20.8

30.75

33.55

75.2

119.25

121.05

228.6

167.4

240.98

ABMC = 1056.091558mgh2 / ml

Hallando el TMR

TMR = ABMC/ ABC

TMR = 1056.091558/118.51 TMR = 8.9114h Hallando el TMA

TMA = TMRoral TMRviv

TMA = 8.9114h 8.7398 TMA = 0.6728h Hallando el TMD

TMD = TMA form. slida. TMA solucin

TMD = 0.6728 - 0.5684

TMD = 0.1044 h Determinar la constante de velocidad de absorcin

Ka = 1/TMA

Ka = 1.4863 h-1d. Frmaco administrado por va oral ( tableta ): Hallando la pendiente de disposicin terminal:

= 0.13 h-1

Hallando el ABC

Sabiendo que: ABC0-( =

EMBED Equation.3 (t2 t1)+ Ct/t ( h )C mg/LABC

0

1

2

3

4

6

9

12

18

24

infinito0

12.18

13.43

14.12

12.16

9.64

6.73

4.69

2.28

1.110

6.09

12.805

13.775

13.14

21.8

24.555

17.13

20.91

10.17

9.2193

ABC = 149.5943mg.h / ml

Hallando el ABMC ABMCc-( = ABMC 0-( + ABMC(-(t ( h )C mg/LABMC

0

1

2

3

4

6

9

12

18

24

infinito0

12.18

13.43

14.12

12.16

9.64

6.73

4.69

2.28

1.110

6.09

19.52

34.61

45.5

106.48

177.615

175.275

291.96

203.04

297.8344

ABMC = 1357.9244mgh2 / ml Hallando el TMR

Sabiendo que:

TMR = ABMC/ ABC

TMR = 1357.9244/149.5943 TMR = 9.0774 h Hallando el TMA

Sabiendo que:

TMA = TMRoral TMRviv

TMA = 9.0774 8.7398 TMA = 0.6976 h Hallando el TMD

Sabiendo que:

TMD = TMA form. solida. TMA solucin

TMD = 0.6976 0.5684 TMD = 0.1292 h Hallando TMDI

Sabiendo que:

TMDI = TMA form. solida. TMA polvo

TMDI = 0.6976 0.6728 TMDI = 0.0248h

Hallando el Clearance

Cl = F Dosis/ ABC

Cl = 0.8713x250/148.9135 Cl = 1.4628 ml/h Determinar el volumen de distribucin en el estado de equilibrio

Vdss = F Dosis x ABMC/ ABC2 -F Dosis/ Ka ABC

Vdss = (0.8713)(250)( 1357.9244)/( 149.5943)2-0.8713x250/1.0891x149.5943

Vdss = 11.8806ml Determinar la constante de velocidad de absorcin

Ka = 1/TMA

Ka = 1.4335 h-1 Determinar la biodisponibilidad absoluta

Fabs = ABCoral x Di.v. / Destndar x Dproblema

Fabs = 149.5943x 100/ 67.2334 x 250

Fabs = 0.8900 Determinar la biodisponibilidad relativa

Frelativo = ABCprob. x D estndar/ ABCestndar x Dprob.

F relativo = 149.5943 x 200/118.21 x 250

F relativo = 1.0124ABC EMBED Equation.3 = ABC EMBED Equation.3 + EMBED Equation.3

ABC EMBED Equation.3 = EMBED Equation.3 EMBED Equation.3 (t2 t1)

ABC EMBED Equation.3 = ABMC EMBED Equation.3 + EMBED Equation.3

ABMC EMBED Equation.3 = EMBED Equation.3 EMBED Equation.3 (t2 - t1)

TMR = EMBED Equation.3

- 20 -

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