Modelos compartimentales

MODELOS COMPARTIMENTALES

MODELACIN MATEMTICA

Universidad Nacional de Colombia

Facultad de Ingeniera

Karol Cascavita, I.M, MSc. Modelacin Matemtica Universidad Nacional de Colombia

Muchos fenmenos fsicos como la dispersin de un frmaco en el organismo, la

propagacin de una enfermedad o la cintica de una reaccin qumica, entre otros,

pueden ser modelados empleando estructuras compartimentales.

Estos modelos se caracterizan porque el fenmenos se descompone en partes o

compartimientos, los cuales interactan entre s a travs de procesos de

intercambio o flujo. El flujo puede ser un intercambio de partculas, molculas,

personas, sustancias, etc. El ejemplo ms simple es la estructura

monocompartimental que describe, p.ej. el proceso de desintegracin radiactiva, en

la cual una sustancia A se desintegra formando otra (B).

MODELOS COMPARTIMENTALES:

INTRODUCCIN

Adt

dA


El planteamiento de un modelo compartimental se fundamenta en el principio de

conservacin de masa.

El caso del modelo compartimental anteriormente planteado supone una velocidad

de variacin de la masa A proporcional a la magnitud de A, se trata de un

compartimiento de primer orden:

n=0

n=1

Compartimento lineal

Compartimento no-

lineal n=2


INTRODUCCIN


Aunque los compartimentos de primer orden son los ms usados en las diferentes

aplicaciones, los compartimientos de orden superior son importantes, p.ej. para la

incorporacin de trminos de saturacin.

La masa de A variar en el tiempo

hasta alcanzar el punto de equilibrio,

es decir hasta cumplir:


INTRODUCCIN

I(t)A

)( 2AtIdt

dA


Los modelos compartimentales se componen de:

Compartimentos

Flujos intercompartimentales

Funciones de incorporacin

Funciones de descarga

Incorporacin Eliminacin

Compartimentos

Flujo intercompartimental


INTRODUCCIN


Los modelos compartimentales se pueden clasificar en:

Cerrados: No tienen trminos de incorporacin, como tampoco de eliminacin, es

decir, solo cuenta con trminos de flujo intercompartimental.

Abiertos: Cuentan con uno o ms trminos de incorporacin y/o eliminacin.

Catenarios: Todos los compartimentos estn arreglados en cadena, uno detrs de

otro, es decir, un compartimiento solo se relaciona con el anterior y el posterior.


INTRODUCCIN


Centralizados (mamarios): Existe un compartimento central (padre) conectado

con otros compartimentos en la periferia (hijos), no existe transferencia de masa

entre los hijos, solamente entre padre e hijos.

Ntese que los flujos de masa entre los compartimentos pueden darse en dos

direcciones, no necesariamente en una, tal como en el caso de los problemas de

cintica en reacciones qumicas.


INTRODUCCIN


Conocer la concentracin del medicamento en el cuerpo

en cualquier momento despus de su ingestin resulta

ser una informacin importante cuando se requiere

administrar dosis adecuadas a un paciente. El estudio de

la dinmica de un medicamento en el cuerpo se

denomina farmacocintica. Una forma de modelar

estos problemas es mediante compartimentos, cada uno

de los cuales corresponder a algn(os) rgano(s)

involucrados en el proceso. En cada uno de estos

compartimentos resulta importante conocer la tasa de

variacin del medicamento, lo cual se puede hacer

mediante la ecuacin de balance:

Tasa Neta= Tasa de Entrada Tasa de Salida


INTRODUCCIN


Considerando un modelo de dos compartimentos: uno que

representa el tracto gastrointestinal y otro que representa la

sangre, se pueden plantear dos ecuaciones de balance

desacopladas as:

donde la constante k1 muestra la rapidez de transferencia del

medicamento a la sangre, mientras la constante k2 muestra la rapidez de la accin de riones e hgado en la eliminacin

del medicamento de la sangre. De que factores dependen

los valores de estas constantes?


CONCENTRACIONES DE QUIMICOS EN EL ORGANISMO HUMANO

00 )(

00

21

1

)y(tyk x(t)kdt

dy(t)

)x( x(t)I(t) - kdt

dx(t)


Asumiendo que el tracto gastrointestinal contiene una

concentracin inicial del medicamento (A), la cual no es

reforzada por ninguna dosis adicional, I(t)=0 y:

donde la primer EDO puede ser solucionada por separacin

de variables:

Entonces la segunda expresin ahora puede ser resuelta,

empleando factor integrante:


DOSIS NICA DE UN MEDICAMENTO

00 )(

0

21

1

)y(tyk x(t)kdt

dy(t)

A)x( x(t)kdt

dx(t)

Aex(t) t-k1


Es de observar que las constantes k1 y k2 dependen no solo del tipo medicamento, sino de la edad y salud del

paciente, entre otro factores. Tomando entonces los datos

para estas constantes provistos por una empresa

farmacutica para un tipo de antihistamina y ciertas

caractersticas medias de un tipo de paciente:



)()(

00 )(

12

1

21

1

2

t-kt-k

t-k

eekk

Akty

)y( Aetykdt

dy(t)

hk

16931.01

hk

10231.02


Y definido un valor de A=1 unidad de concentracin de

antihistamnico, se puede trazar la

siguiente trayectoria de solucin

dentro del retrato de fase del

sistema.

Como se observa la concentracin

en el tracto digestivo desaparece

mucho antes que se reduzca a

cero la concentracin del qumico

en la sangre.




LOS RETRATOS DE FASES: UNA FORMA DE CONOCER LA

SOLUCION SIN SOLUCIONAR EL PROBLEMA

Espacio de Estado

Variables de Estado

Lneas Ceroclinas

Puntos de Equilibrio


LOS RETRATOS DE FASES: UNA FORMA DE CONOCER LA

SOLUCION SIN SOLUCIONAR EL PROBLEMA

Punto de Equilibrio

Punto de Equilibrio


Ya sea a partir de la solucin analtica planteada, o a partir de una solucin numrica, se puede trazar el comportamiento de la concentracin del antihistamnico en los dos compartimentos estudiados. Este grfico muestra que requieren cerca de 9 h para que el qumico desaparezca del tracto digestivo y ms de 5 das para que su concentracin en la sangre sea mnima.




En muchos casos se requiere mantener durante un determinado tiempo, una concentracin definida de un medicamento en la sangre, con el fin de permitir su accin en el rgano correspondiente. En este tipo de tratamientos la dosis del medicamento se repite peridicamente buscando sostener la concentracin del qumico en la sangre dentro de unos determinados lmites: uno inferior que garantice el efecto y otro superior que asegure el bienestar del paciente.


DOSIS REPETIDA DE UN MEDICAMENTO


La solucin de este problema, definido por el sistema de ecuaciones diferenciales presentado inicialmente, podra ser solucionado analticamente siempre y cuando la

funcin I(t) lo permita. Para el caso mostrado, en el cual la dosis es suministrada peridicamente cada 8 h y por cortos perodos de tiempo, la solucin analtica podra plantearse subdividiendo el dominio del tiempo en tramos, para valores de

I(t)0 y para I(t)=0, en donde el estado final de un periodo es la condicin inicial del siguiente.



)(

21

1

tyk x(t)kdt

dy(t)

x(t)kI(t)dt

dx(t)


No obstante resulta un poco ms simple implementar una solucin numrica para este problema, los resultados de aplicar el mtodo de Runge-Kutta de cuarto orden se observan en esta grfica.




Finalmente, se puede observar como en virtud del valor de la constante k2, la dosis administrada al paciente en el caso anterior, puede ser adecuada o perjudicial.




SOLUCIN NUMERICA:

RUNGE-KUTTA (EXPLCITO)

La solucin analtica de un sistema NL de ODEs resulta compleja, as que si se requiere observar la variacin de cada variable en el tiempo [x(t), y(t)], se necesita implementar un procedimiento numrico.

El Mtodo de Runge-Kutta de cuarto orden es uno de los algoritmos numricos ms empleados para aproximar una solucin discreta de [x(t),y(t)].

Las expresiones del mtodo de Runge-Kutta de cuarto orden son:

),,( tyxfdt

dx(t) ),,( tyxf

dt

dy(t)

)22(6

1

)22(6

1

43211

43211

kkkkyy

mmmmxx

nn

nn


SOLUCIN NUMERICA:

RUNGE-KUTTA

n = 0 n = 1 n = 2 n = ... y1

y2

yn-1 yn

x1 x2 xn-1

xn x0

y0

)22(6

1

)22(6

1

43211

43211

kkkkyy

mmmmxx

nn

nn

),,(

)2

,2

,2

(

)2

,2

,2

(

),,(

334

223

112

1

kymxhtfhm

ky

mx

htfhm

ky

mx

htfhm

yxtfhm

nnn

nnn

nnn

nnn

),,(

)2

,2

,2

(

)2

,2

,2

(

),,(

334

223

112

1

kymxhtghk

ky

mx

htghk

ky

mx

htghk

yxtghk

nnn

nnn

nnn

nnn


William Kermack y Anderson McKendrick formularon en 1927 el artculo Contributions to the mathematical theory of epidemics en el Bulletin of Mathematical Biology. En este artculo se presenta un modelo fundamental para el anlisis de la propagacin de enfermedades contagiosas, denominado SIR. Este modelo compartimental divide una poblacin cerrada en tres grupos (compartimientos): Sanos, Infectados y Recuperados. Sanos: es grupo de poblacin susceptible a ser infectada por el agente. Infectados: es el grupo de poblacin afectada por la enfermedad y que esta en posibilidad de transmitir esta a otras personas. Recuperados: es el conjunto de personas que fueron afectados por la enfermedad pero ya no estn en capacidad de transmitir la enfermedad. Si se trata de una enfermedad para la cual el cuerpo genera anticuerpos efectivos, los Recuperados no vuelven al compartimiento de sanos.


PROPAGACIN DE UNA EPIDEMIA


Este es un modelo de tres compartimentos, cerrado y no-lineal, conformado por el siguiente sistema de ecuaciones:

Ntese que siempre se cumple: lo cual ratifica que el total de la poblacin analizada es igual en todo momento, es decir el modelo es cerrado.



Idt

dR

ISIdt

dI

SIdt

dS

0dt

dR

dt

dI

dt

dS


El trmino a S I define la cantidad de individuos sanos que se infectan, por unidad de tiempo. Este trmino se relaciona con la Ley de accin de masas y se interpreta como la cantidad de potenciales encuentros de individuos sanos con infectados, afectado por un coeficiente que relaciona el nivel de exposicin y la habilidad del agente infeccioso para transportarse de un individuo a otro.

Por otro lado, el flujo entre el compartimiento de individuos infectados e individuos recuperados se define como b I, donde b se entiende como el inverso del tiempo de recuperacin de un individuo infectado (T).

Individuos con menos de

1 da de infeccin

Individuos con menos de

T das de infeccin




Al igual que en casos anteriores, la naturaleza no-lineal del modelo hace compleja la solucin analtica, pero algunos anlisis pueden desarrollarse antes de recurrir a un procedimiento numrico. Se puede considerar una epidemia si se presenta una velocidad de crecimiento de la poblacin infectada positiva, es decir si:

Umbral epidemiolgico

Nmero crtico de poblacin Susceptible

S*



0 ISIdt

dI

1

SIZ

*S


El modelo SIR, aunque logra emular algunos comportamientos observados en episodios epidmicos registrados, posee algunas limitaciones, asociadas a las hiptesis empleadas para construirlo: La poblacin se considera homognea, no considera estratificacin por edad, estructura social, distribucin geogrfica, etc. No se considera periodo de incubacin del agente infeccioso, es decir, segn el modelo una persona que acaba de contraer la enfermedad se comporta igual que una persona infectada hace mucho ms tiempo. La duracin de la infeccin es el mismo tiempo de duracin de la enfermedad. El modelo esta planteado par una poblacin cerrada, no se consideran nacimientos, migraciones, fallecimientos por causas diferentes a la epidemia, etc.




Ejemplo: La gripe de Hong-Kong, fue una epidemia de influenza tipo A subtipo H3N2, que se inici en Hong-Kong en 1968, infectando alrededor del 15% de la poblacin de Hong-Kong y provocando la muerte de alrededor de un milln de personas. Para finales de 1968 la gripa lleg a Estados Unidos dejando cerca de 38.000 personas muertas. Considerando que la gripe de Hong-Kong tiene un periodo de infeccin de 3 das, que un individuo sano hace contacto con el 0.5% de la poblacin infectada por da y que, de cada 6 contactos con infectados, un individuo susceptible resulta contagiado con el virus, se tiene que:



3

1

1200

1

6

1

100

5.0

Idt

dR

ISIdt

dI

SIdt

dS

3

1

3

1

1200

1

1200

1




0

10

7900000

0

0

0

R

I

S


Comportamiento de la poblacin infectada por el virus AH1N1 (Gripe A) en Mxico, entre los meses de marzo a mayo de 2009.




Una variante del modelo SIR es el modelo SEIR. Este modelo incorpora una compartimiento ms, denominado poblacin expuesta, el cual se refiere a los individuos que han adquirido la infeccin, pero an no estn en capacidad de transmitir el virus pues el mismo est en periodo de incubacin. As el sistema de compartimientos y ecuaciones para este caso ser:

De forma anloga a lo expuesto en relacin al tiempo de infeccin, el coeficiente g se interpreta como el inverso del periodo de incubacin del virus.



Idt

dR

IEdt

dI

ESIdt

dE

SIdt

dS


Considerando el caso de la gripe de Hong-Kong, pero ahora con un tiempo de incubacin del virus igual a 2 das, se tiene:



Idt

dR

IEdt

dI

ESIdt

dE

SIdt

dS

3

1

3

1

2

1

2

1

1200

1

1200

1

0

10

10

7900000

0

0

0

0

R

I

E

S


Normalmente los periodos en los que se analiza la propagacin de una epidemia son reducidos como para tener en cuenta el crecimiento de la poblacin, de aqu que la aproximacin con modelos cerrados es vlida. Sin embargo en algunos casos deben ser adicionados trminos de incorporacin y de eliminacin a los compartimientos, especialmente cuando se desea estudiar el impacto de la vacunacin en las epidemias.

Porcentaje de neonatos que son vacunados para crear inmunidad contra el agente infeccioso.

Tasa de natalidad o mortalidad de la poblacin.

Poblacin total en el tiempo t.



RIdt

dR

IISIdt

dI

SISPNdt

dS

)1(

N

P

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