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Modelos Farmacocinéticos de Propofol em TCI
Dr. Daniel Volquind, TSA/SBA
Can Clínica de Anestesiologia
Caxias do Sul - RS
• 1950 - Primeiras descrições do perfil farmacocinético dos fármacos venosos;
• 1960 - Price e col. descrevem o modelo fisiológico de distribuição do tiopental;
• 1978 - Hull e col. descreve o “efeito compartimento”: efeito na biofase e não no plasma;
• 1981 – Schwilden descreve o primeiro modelo farmacocinético para IAC;
Anestesia Venosa - Histórico
Relações temporais estabelecidas, por diversos fatores, entre a administração de um fármaco e o estabelecimento da sua concentração no sítio de efeito (biofase).
Farmacocinética
Anestesia - Objetivos
DespertarIndução
1-Fácil 2-Rápida3-Suave4-Estabilidade hemodinâmica
Manutenção
1-Fácil2-Estabilidade hemodinâmica3-Previsível4-Rapidez nas alterações anestésicas
1-Previsível2-Suave3- Seguro
Anestesia Venosa - Objetivos
Tempo (h)
1.02.04.06.08.010.012.018.024.036.048.0
mg/L
15.80012.6008.0005.0003.2002.0001.2600.3200.0800.0000.000
Plasma
Infusão Rápida “bolus”de 100 mg de um fármaco
Administração endovenosa
0 10 20 30 40 50 60 0
10
20
Tempo (h)
Con
cent
raçã
o (m
g/L
)
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Third levelFourth level
Fifth level
Admistração Endovenosa
Admistração EndovenosaAdministração endovenosa
Tempo (h)
Con
cent
raçã
o (m
g/L
)
C → f (t)
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Third levelFourth level
Fifth level
Tempo (h)
Administração endovenosa
Tempo (h)
Con
cent
raçã
o (m
g/L
)
C = et
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Third levelFourth level
Fifth level
Admistração Endovenosa
Tempo (h)
Admistração EndovenosaAdministração endovenosa
C = ekt
Tempo (h)
Con
cent
raçã
o (m
g/L
) Click to edit Master text stylesSecond level
Third levelFourth level
Fifth level
Tempo (h)Tempo (h)
Admistração EndovenosaAdministração endovenosa
C = C0ie-kt
Tempo (h)
Con
cent
raçã
o (m
g/L
) Click to edit Master text stylesSecond level
Third levelFourth level
Fifth level
Tempo (h)Tempo (h)
Administração endovenosa
0 10 20 30 40 50 60 0
10
20
Tempo (h)
Con
cent
raçã
o (m
g/L
)
{Fase de distribuição – T ½ Alfa
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Third levelFourth level
Fifth level
Admistração Endovenosa
Tempo (min)
Admistração EndovenosaAdministração endovenosa
0 10 20 30 40 50 60 0
10
20
Tempo (h)
Con
cent
raçã
o (m
g/L
)
Fase de eliminação – T ½ Beta
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Third levelFourth level
Fifth level
Tempo (min)
Utilizando apenas o peso do paciente para cálculo da dose (mg/kg, μg/Kg);Não conhecemos a dose no sítio de efeito;Utilização do fármaco baseada no conceito monocompartimental;
Admistração Endovenosa
Cl
Dose Cp
Schwilden H - A general method for calculating the dosage scheme in linear pharmacokinetics. Eur J Clin Pharmacol, 1981;20:379-386.
Ø Demonstrou a capacidade de atingir niveis plasmáticos
desejados de um medicamento anestesico venoso, por meio da utilizacao de uma infusao controlada por computador e operada de acordo com a farmacocinetica do fármaco.
Descrevendo o primeiro modelo farmacocinético para IAC;
Farmacocinética:
Biofase;
Volumes Compartimentais (V1, V2 e V3);
Histerese do fármaco;
Ke0
T½Ke0
Constantes K
Meia vida Contexto Dependente
Novos Conceitos
21
3
PlasmaCoraçãoRinsCérebroPulmõesGlâdulas exócrinas
Músculos Gordura
Ossos
Modelo Tricompartmental
21
3
K13
K 31
K 10
K12
K21
t1/2Ke0 tempo que o fármaco leva para alcançar a medade da concentração desejada no sítio efetor
Modelo Tricompartmental
Ke0
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Third levelFourth level
Fifth level
Modelo Tricompartmental
Histerese do Fármaco
Intervalo terapêutico
Tempo
Cp Efeitos Adversos
Doses Subterapêuticas
Cp 95
Cp 50
Intervalo terapêutico
Tempo
Cp
Efeitos Adversos
Doses Subterapêuticas
C p 9 5
C p 5 0
Modelos FarmacocinéticosClick to edit Master text styles
Second levelThird level
Fourth levelFifth level
Modelos Farmacocinéticos
Fast Marsh ou Marsh modificado
Marsh Original
Fast Marsh
Novo modelo farmacocinético
Modelos Farmacocinéticos
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Third levelFourth level
Fifth level
Marsh SchniderModelo Geral 70 kg Modelo Geral 70 kg, 170 cm
masculino
V1 0,228 L/kg 15,9 L 4,27 L 4,27 L
V2 0,463 L/kg 32,4 L 18,9 – 0,391 x (idade -53) L 24,0 L
V3 2,893 L/kg 202,0 L 238 L 238 L
k10 (min-1) 0,119 0,119 0,443 + 0,0107 x (peso-77) – 0,0159 x (PMM-59) + 0,0062 x
(altura-177)
0,384
k12 (min-1) 0,112 0,112 0,302 – 0,0056 x (idade -53) 0,375
k13 (min-1) 0,042 0,042 0,196 0,196
k21 (min-1) 0,055 0,055 [1,29 – 0,024 x (idade-53)] / [18,9 – 0,391 x (idade -53)]
0,067
k31 (min-1) 0,003 0,003 0,0035 0,004
ke0 (min-1) 0,26 0,26 0,456 0,456
TTPE (min) 4,5 4,5 1,69 1,69
Propofol: modelos farmacocinéticos
Modelos Farmacocinéticos
Qualificando um Modelo Pk
CRITÉRIO Significado
MDPE medida do desempenho de erro medida do viés
MDAPE medida absoluta do desempenho do erro medida da Imprecisão
Wobble medida da variabilidade intra-individual
Divergência medida da tendência do erro
tamanho e magnitude do erro durante o tempo
Varvel e cols, J Pharmacokinet Biopharm 1992
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Third levelFourth level
Fifth level
Modelo de MarshViés +16%
Imprecisão 24%MDPEMDAPE
PROPOFOL / MARSH (DIPRIFUSOR) - Deve-se esperar, então, concentrações medidas maiores do que as indicadas pela bomba.
Fase inicial de infusão (0-5min):
MARSH: Subestima a concentracao medida (CM)
WHITE E SCHUTTLER: Superestimam a concentracao medida (CM) SCHNIDER: Superestima muito a concentracao medida (CM)
Glen JB, Servin F - Evaluation of the predictive performance of four
pharmacokinetic models for propo- fol. Br J Anaesth, 2009;102:626-632.
Fase intermediária de Infusão (25-120 min):
MARSH: Subestima a concentração medida (CM)WHITE, SCHUTTLER e SCHNIDER: Apresentam valores muito próximos da CM
Glen JB, Servin F - Evaluation of the predictive performance of four
pharmacokinetic models for propo- fol. Br J Anaesth, 2009;102:626-632.
Fase final (120 – 140min):
MARSH e WHITE: São melhores
SCHUTTLER: Superestima a CM SCHNIDER: Subestima pouco a CM
Glen JB, Servin F - Evaluation of the predictive performance of four
pharmacokinetic models for propo- fol. Br J Anaesth, 2009;102:626-632.
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Third levelFourth level
Fifth level
Marsh vs SchniderComparação Farmacodinâmica
Barakat et al. Anaesthesia, 2007
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Third levelFourth level
Fifth level
Marsh vs Fast Marsh
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Third levelFourth level
Fifth level
Marsh vs Fast Marsh
Marsh vs Fast Marsh Correlação entre concentração estimada de perda e recuperação da consciência
melhor correlação
Alvo no Sítio EfetorA l v o n o S í t i o E f e t o r
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Third levelFourth level
Fifth level
Conheça o dispositivo de infusão que pretendes utilizar;Conheça o modelo farmacocinético presente neste dispositivo; Familiari-ze com o dispositivo e com o modelo PK antes se utilizá-lo;
Recomendações