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Modelos neuropsicológicos de adicción.

Antonio Verdejo-García1, 2

1Facultad de Psicología, Instituto de Neurociencias F. Olóriz, Universidad de Granada.

2Programa de Neuropsicofarmacología, IMIM-Hospital del Mar de Barcelona.

Sumario

1. Introducción a los modelos neuropsicológicos de adicción

2. Técnicas de neuroimagen y paradigmas neuropsicológicos en adicciones

3. Hallazgos neuropsicológicos y de neuroimagen en consumidores de drogas:

3.1. Atribución de relevancia

3.2. Inhibición de respuesta

3.3. Toma de decisiones

4. Implicaciones de la neuropsicología en la etiología y el tratamiento de las adicciones.

1. Introducción a los modelos neuropsicológicos de adicción

La dependencia de distintas drogas, incluyendo la nicotina, el alcohol, los

psicoestimulantes o los opiáceos, se define como un trastorno crónico y recidivante

caracterizado por un consumo abusivo y continuo de estas sustancias a pesar de sus

consecuencias negativas para la vida de la persona (DSM-IV). La clasificación ICD-10

introduce el matiz de que en la adicción el consumo de drogas tiene un carácter

compulsivo, y se caracteriza por la falta de control por parte del individuo. Asimismo,

incide en la continuación del consumo a pesar de evidencia clara de sus consecuencias

negativas. Definidas de esta manera, las alteraciones que definen la adicción tienen

importantes correlatos neuropsicológicos al nivel de una presumible disfunción de las

habilidades encargadas de organizar y programar conductas dirigidas a objetivos y

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tomar decisiones adaptativas (habilidades que se han agrupado bajo el conceptos de

“funciones ejecutivas”). Desde una perspectiva neuropsicológica, se considera que la

adicción es resultado de un conjunto de alteraciones cerebrales que afectan a múltiples

sistemas neurobiológicos y que resultan en disfunciones en procesos motivacionales,

emocionales, cognitivos y conductuales.

Los modelos clásicos de adicción habían enfatizado el papel del llamado “circuito de la

recompensa” o “del placer” (el circuito dopaminérgico mesolímbico) en el consumo de

drogas. De esta visión provienen los modelos hedónicos, según los cuales las drogas se

consumen esencialmente porque son reforzadores potentes, y por tanto, son placenteras

(Wise, 1985). Esta hipótesis quedó superada a partir de las formulaciones teóricas de

Robinson y Berridge (2000, 2003), que a partir de una serie de experimentos con

animales demostraron que el consumo compulsivo de drogas estaba vinculado a un

mecanismo motivacional (“wanting”) pero no hedónico (“liking”). Es decir, a través de

un proceso de neuromodulación que denominaron “sensibilización al incentivo”, las

drogas adquieren la capacidad de hiperactivar los sistemas motivacionales incluso en

ausencia de efectos placenteros. Dicho de manera simple, sigues “queriendo” consumir

drogas incluso cuando ya ha dejado de “gustarte” tomarlas. Algunas de las

formulaciones teóricas de la neuropsicología moderna provienen de este modelo de

sensibilización al incentivo (especialmente, los modelos que siguen dando un papel

esencial a las emociones en la adicción). Sin embargo, la principal aportación de la

neuropsicología contemporánea ha sido la de completar la cartografía de las alteraciones

neuropsicológicas asociadas a la adicción más allá del sistema motivacional.

Específicamente, en los últimos años se ha destacado la contribución de la corteza

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prefrontal, la región cerebral responsable de las funciones ejecutivas, en las adicciones

(Dom et al., 2005; London et al., 2000).

En esta sección vamos a destacar dos tipos de modelos: (1) los que se basan en la

descompensación entre el sistema motivacional y el sistema ejecutivo; (2) los que se

basan en la pérdida de protagonismo del sistema de recompensa en favor del

aprendizaje de hábitos automatizados, o la hiperreactividad del sistema de regulación

del estrés ante los efectos negativos de las drogas.

1. 1. Modelos basados en la descompensación entre el sistema motivacional y el

sistema ejecutivo.

Vamos a destacar dos; el primero de ellos es el modelo de Goldstein y Volkow (2002)

denominado I-RISA (Impaired-Salience Attribution and Response Inhibition), siglas en

español de “Daño en la Atribución de Relevancia y la Inhibición de Respuesta”. El

modelo propone que la adicción es resultado de la alteración de dos sistemas

complementarios. Por un lado, el sistema encargado de evaluar la relevancia

motivacional de los reforzadores realiza una valoración exagerada de las propiedades

reforzantes de las drogas, y a su vez, devalúa el valor motivacional de otros reforzadores

naturales (p.e., comida, sexo, relaciones sociales). Por otro lado, está dañado el sistema

de inhibición encargado de cancelar conductas inadecuadas para las demandas del

organismo, por lo que no es posible inhibir la conducta motivacionalmente marcada; en

este caso, la del consumo de drogas. El daño en estos dos sistemas repercutiría de

manera transversal en varios estadios de la adicción, incluyendo los consumos iniciales,

la intoxicación y el consumo en forma de atracones, el craving, o la recaída incluso

después de periodos de abstinencia prolongada. Asimismo, el modelo especifica que el

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daño de estos sistemas afectaría al menos cuatro circuitos cerebrales, los encargados de:

(1) memoria y condicionamiento (hipocampo y amígdala), (2) motivación y

programación de respuestas motoras (ganglios basales), (3) inhibición de respuesta

(corteza cingulada) y (4) toma de decisiones (corteza orbitofrontal).

La segunda aproximación es el modelo del marcador somático de las adicciones

(Bechara, 2005; Verdejo-García, Pérez-García y Bechara, 2006). Este modelo enmarca

la adicción en el contexto de unos procesos de toma de decisiones desadaptativos. De

acuerdo con el modelo, la toma de decisiones es un proceso guiado por señales

emocionales (“marcadores somáticos”) que anticipan las consecuencias prospectivas de

distintas opciones de decisión. En condiciones normales estos marcadores emocionales

guían la toma de decisiones hacia opciones de respuesta adaptativas no sólo a corto

plazo, sino también a más largo plazo siguiendo una lógica homeostática (Damasio,

1994, 2000). Para ilustrar con un ejemplo el funcionamiento de estos marcadores:

imaginemos que vamos conduciendo nuestro coche y pretendemos adelantar en una

carretera estrecha de doble dirección. Es muy probable que antes de tomar la decisión

sintamos una serie de señales emocionales (un pequeño vuelco en el estómago, un

cambio de temperatura o un poco de sudor) que nos indican que la maniobra es

peligrosa y nos previenen de llevarla a cabo (p.e., si encontráramos otro vehículo de

frente podría causar un accidente grave). En los casos en los que estas señales

emocionales están dañadas, no son lo bastante fuertes, o están atenuadas por la

intensidad de otras señales competidoras, la toma de decisiones se produciría en una

situación de vacío con respecto a las consecuencias futuras, por lo que el adelantamiento

sería más probable y el riesgo mayor. Es lo que el modelo original denominó de manera

intuitiva “miopía al futuro” (Damasio, 1994). En su aplicación al contexto de las

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adicciones, nuestra propuesta es que en el organismo adicto las drogas “secuestran” los

sistemas motivacionales y emocionales encargados de generar estos marcadores

somáticos. De este modo, cuando la persona adicta tiene disponibilidad de drogas en su

entorno; o bien recuerda, imagina, o reexperimenta situaciones de consumo, los

marcadores emocionales asociados con el consumo serían mucho más potentes que los

marcadores adaptativos, y sesgarían la toma de decisiones hacia el consumo en

detrimento de otras posibilidades más adaptativas a largo plazo (ver Figura 1). El

modelo especifica una serie de sistemas cerebrales que intervienen en (1) la generación

de estos marcadores emocionales (corteza orbitofrontal y amígdala), (2) la “lectura” que

el cerebro hace de estos marcadores en áreas especializadas en mapeo corporal (cortezas

insulares y somatosensoriales), y (3) la selección final de la respuesta (núcleo estriado y

corteza cingulada anterior).

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1. 2. Modelos basados en la transición de zonas cálidas a zonas frías del cerebro.

Expondremos dos modelos que tienen en común la conceptualización de la adicción en

términos de una pérdida de protagonismo del sistema de procesamiento de incentivos

(la atribución de relevancia en I-RISA, o la generación de marcadores somáticos) en

favor de otros procesos, como la formación de hábitos o la desregulación del estrés. El

modelo de la formación de hábitos (Everitt y Robbins, 2005) concibe la adicción como

una transición desde un estadio inicial en el que las drogas se consumen de manera

voluntaria por sus efectos reforzantes (a menudo placenteros) hacia un estadio final en

el que se pierde el control sobre esta conducta, que pasa a convertirse en un hábito en

último término compulsivo. Esta transición se produciría como consecuencia de los

efectos de las drogas sobre los sistemas de motivación y programación de conductas

motoras. La sobreestimulación de estos sistemas resulta en una progresiva

automatización de las secuencias motoras asociadas al acto del consumo, y en una

reducción del umbral de activación necesario para disparar esas secuencias de conducta.

En consecuencia se sustituye la conducta dirigida a objetivos, en la que el individuo

busca las drogas basándose en el conocimiento y el deseo del placer que producen, por

un tipo de conducta automática e inflexible en la que el control voluntario sobre el

consumo desaparece (Lawrence et al., 2003). Es decir, en este estadio lo importante no

es tanto el “qué” sino el “cómo”. A nivel anatómico, esa transición se plasmaría en el

desplazamiento del control de la conducta desde la corteza prefrontal hacia los ganglios

basales. Por otro lado, en los ganglios basales también se produciría un desplazamiento

en las estructuras encargadas de procesar los estímulos relacionados con el consumo. En

concreto, se produciría un cambio desde regiones más ventrales (núcleo accumbens, con

ricas conexiones hacia la corteza prefrontal y la amígdala) a regiones más dorsales, más

especializadas en el mantenimiento de secuencias motoras. Además, a nivel

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neuropsicológico este modelo predeciría que los consumidores de drogas tendrían

importantes dificultades en tareas de flexibilidad mental (p.e., tareas de reversal learning

o en el test de clasificación de tarjetas de Wisconsin), tendiendo a presentar un gran

número de perseveraciones. En cambio, no tendrían dificultades en tareas de

aprendizaje procedimental, lo que podría explicar algunos efectos paradójicos en el

rendimiento neuropsicológico de individuos cocainómanos descritos en la literatura

(van Gorp et al., 1999).

El otro modelo es el la desregulación del estrés, más centrado en la hiperreactividad del

eje hipotálamo-hipofisiario-adrenal (eje HPA) vinculada a los efectos disfóricos de las

drogas. Esta noción deriva de la teoría de los procesos oponentes (Solomon y Corbit,

1973) y de las formulaciones de George Koob y colaboradores sobre la adicción como

un caso paradigmático de adaptación alostática. La alostasis consiste en el

mantenimiento de la estabilidad fuera del rango normal homeostático, en respuesta a

injerencias crónicas sobre el sistema (Koob y Le Moal, 1997, 2003). En términos

coloquiales, Koob se refiere a este proceso como “el lado oscuro de la adicción”. La

idea subyacente al modelo es que al estado de euforia y placer generado por la droga

(proceso A), el organismo responde con un estado oponente destinado a recuperar la

homeostasis del sistema (proceso B). Como consecuencia del consumo crónico, este

proceso compensatorio B no permite regresar al nivel de equilibrio homeostático,

produciéndose un estado de alostasis. Este estado se caracteriza por la presencia de

disforia, irritabilidad, ansiedad y estrés durante la abstinencia, por lo que se recurre al

consumo para intentar volver a compensar el equilibrio, generando una espiral

desadaptativa. Estudios recientes han confirmado la relevancia de la hiperactivación del

sistema de estrés en el craving y las recaídas de consumidores de psicoestimulantes

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(Sinha et al., 2003, 2005, 2006; Sinha y Li, 2007). Además, el modelo está

proporcionando importante evidencia preclínica sobre la eficacia de agentes anti-estrés

(p.e., antagonistas del CRF) en la interrupción de la adicción. Aunque el modelo se

plantea desde supuestos distintos a los modelos descritos en el punto 1, existen

importantes nexos de unión; por ejemplo, un estudio reciente ha demostrado que la

corteza prefrontal cingulada tiene un papel importante en la regulación del eje HPA

(Maclullich et al., 2006). Asimismo, comienzan a aparecer esfuerzos teóricos de

integración entre ambos tipos de modelos, centrados en el papel predominante que

ejerce la corteza prefrontal como supervisora de diversos procesos regulatorios en las

adicciones (Li y Sinha, en prensa).

2. Técnicas de neuroimagen y paradigmas neurocognitivos en adicciones.

Una cuestión crucial es qué herramientas precisamos para objetivar los modelos

propuestos. En este respecto, la evolución de las técnicas de neuroimagen se ha revelado

como una herramienta potente y versátil, ya que permite la monitorización de la

actividad cerebral durante la ejecución de individuos consumidores de drogas en

paradigmas dedicados de tipo cognitivo o emocional (Volkow et al., 2004). No es el

objetivo de este texto hacer una descripción detallada de las diversas técnicas de

neuroimagen y su aplicación en el contexto de las drogodependencias (ver revisiones en

Fagundo et al., 2007ab, Verdejo-García et al., 2007a). Sin embargo, es interesante

destacar algunas de estas técnicas por su aportación especial al campo. En primer lugar,

sabemos que entre las herramientas disponibles, la resonancia magnética funcional

(RMF) ofrece actualmente el mejor equilibrio entre resolución espacial y temporal. Ésta

es una propiedad clave en el estudio de procesos cognitivos y emocionales tan rápidos y

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específicos como los que se proponen en las adicciones (Garavan y Hester, 2007). Otra

técnica que ha dado excelentes resultados es la inyección de trazadores específicos de

receptores y transportadores relevantes para la adicción en estudios de PET y SPECT

(p.e., receptores D2, transportador de serotonina). Esta técnica ha sido especialmente

fértil en paradigmas de inducción de craving, como veremos más adelante (Volkow et

al., 2006; Wong et al., 2007). En cualquiera de los casos, el principal reto que plantea

actualmente la neuroimagen es que sus impresionantes avances técnicos no siempre van

acompañados de mejoras significativas en las herramientas de estimulación

neurocognitiva, es decir, en los paradigmas neuropsicológicos con los que pretendemos

captar los procesos cognitivos y emocionales de interés. Por ejemplo, es improbable que

en un consumidor de drogas encontremos alteraciones de la activación cerebral en tareas

simples de memoria o rendimiento psicomotor; o que se aprecien reducciones

morfológicas tan evidentes como en el caso de enfermedades neurodegenerativas o en la

esquizofrenia. Las alteraciones asociadas al consumo de drogas son mucho más sutiles

pero no por ello menos relevantes, en el sentido de que contribuyen significativamente

al mantenimiento del trastorno. Por tanto, los paradigmas que empleemos deben ser

sensibles a la captación de estas alteraciones de carácter más sutil en habilidades más

complejas, como es el caso de las funciones ejecutivas.

A pesar de esta limitación, en los últimos años se han producido importantes avances en

la medición neuropsicológica de las funciones ejecutivas. Aquí, por cuestiones de

especificidad nos centraremos en dos de sus procesos componentes: la inhibición de

respuesta y la toma de decisiones (Verdejo-García y Pérez-García, 2007a). En el caso de

la inhibición de respuesta, se han desarrollado dos paradigmas de interés: la tarea

Go/No-Go, y el test Stop-Signal (ver Figura 2). La Go/No-Go se basa en la inhibición

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de una respuesta motora predominante. El individuo aprende a responder rápidamente

ante un determinado estímulo (“objetivo”), y a intentar no emitir respuesta cuando

aparece cualquier otro estímulo (“distractor”). La predominancia de la respuesta Go

puede modelarse de distintas maneras; por ejemplo, manipulando la frecuencia de los

dos tipos de ensayos: se presentan señales Go en el 80% de los ensayos, y señales No-

Go en sólo el 20%. Esta tarea ha sido aplicada con éxito en estudios de RMF en

consumidores de drogas (Garavan y Stout, 2005). Por otro lado, la tarea Stop-Signal se

basa en la inhibición de una respuesta previamente iniciada. El individuo debe

responder rápidamente a la presentación de un estímulo visual (p.e., una flecha en

dirección izquierda o derecha), excepto en los casos en que ésta va seguida de una señal

auditiva (señal de Stop) que indica que debe cancelar la respuesta. En este caso, en el

cerebro se produce una “carrera de caballos” entre la señal visual disparadora de la

conducta motora y la señal auditiva de Stop. Esta tarea también se ha adaptado con éxito

a estudios de RMF en consumidores de drogas (Li et al., 2006).

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En relación con la toma de decisiones, se pueden distinguir dos tipos de paradigmas: (1)

tareas de toma de decisiones en condiciones de incertidumbre y (2) tareas de toma de

decisiones en condiciones de riesgo (ver Figura 3). En el primer tipo, las contingencias

de recompensa y castigo asociadas a las distintas opciones de decisión no son explícitas,

por lo que el individuo debe anticiparlas a través del aprendizaje. Este es el caso de la

“Iowa Gambling Task”, en la que el individuo decide entre cuatro barajas de cartas con

distintas contingencias de recompensa y castigo desconocidas a priori. En realidad, dos

de estas barajas son desventajosas, porque proporcionan altas ganancias inmediatas pero

castigos desproporcionados; y dos son ventajosas porque producen poca recompensa,

pero también mínimos castigos. El rendimiento adaptativo se define por un mayor

número de elecciones ventajosas que desventajosas. En el segundo tipo las posibles

consecuencias de recompensa y castigo son explícitas, de modo que el individuo realiza

su elección con conocimiento declarativo sobre sus posibles consecuencias; por

ejemplo, decidir entre una opción muy probable (90%) que ofrece una recompensa

escasa (10 Euros) y otra opción poco probable (10%) que ofrece una recompensa mucho

mayor (100 Euros). Entre este tipo de paradigmas podemos destacar las tareas de

Cambridge “Gamble” and “Risk task” (Rogers et al., 1999ab), la tarea del Juego del

Dado (Brand et al., 2006), o la tarea de Ganancias con Riesgo (Leland y Paulus, 2005).

Todas estas tareas se han aplicado al estudio de individuos consumidores de drogas (ver

revisión en Paulus, 2007). Se han planteado circuitos cerebrales diferenciados para estos

dos grandes tipos de tareas (Brand et al., 2006), aunque ambos se relacionan con la

actividad de áreas prefrontales incluyendo las cortezas orbitofrontal, dorsolateral y

cingulada (Ernst y Paulus, 2005).

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3. Hallazgos neuropsicológicos y de neuroimagen en consumidores de drogas.

En esta sección repasaremos la evidencia proporcionada por estudios neuropsicológicos

y de neuroimagen sobre el funcionamiento de individuos consumidores de drogas en

tres dominios resaltados por los distintos modelos neuropsicológicos de adicción: (1) la

atribución de relevancia al estímulo, (2) la capacidad de inhibición de respuesta, y (3) la

toma de decisiones.

3.1. Atribución de relevancia

La hipótesis del modelo I-RISA es que los consumidores de drogas presentan una

valoración exagerada de los estímulos relacionados con el consumo, acompañada de una

devaluación de otros reforzadores naturales. Estas predicciones fueron probadas en un

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estudio de RMF en consumidores de cocaína (Garavan et al., 2000). En este estudio se

utilizaron como estímulos durante la RMF tres tipos de vídeos: (1) un vídeo en el que se

mostraba a una persona preparar y administrarse una dosis de cocaína, (2) un vídeo de

contenido erótico, y (3) un vídeo con escenas de la naturaleza. Los resultados de los

análisis de neuroimagen mostraron que los consumidores de cocaína mostraban una

mayor activación que los controles en un conjunto de áreas cerebrales (incluyendo la

corteza cingulada anterior, la corteza dorsolateral y la ínsula) durante la visualización

del vídeo del consumo de cocaína. En cambio, los controles mostraron una mayor

activación de esas mismas regiones cerebrales en respuesta al vídeo de contenido

erótico. Este experimento demuestra (1) que los consumidores de cocaína presentan una

mayor reactividad emocional ante estímulos relacionados con drogas que ante estímulos

reforzadores naturales (en este caso el sexo), y (2) que las mismas regiones cerebrales

normalmente implicadas en el procesamiento de reforzadores naturales se activan en

respuesta a estimulación relacionada con el consumo. Resultados similares han sido

obtenidos en nuestro grupo de investigación con respecto a la respuesta subjetiva ante

reforzadores naturales (Aguilar de Arcos et al., 2005). Utilizando un banco de imágenes

afectivas normalizadas en sus valores de valencia y arousal (Lang et al., 2001),

demostramos que consumidores de distintos tipos de drogas en situación de abstinencia

presentaban un menor nivel de activación ante imágenes agradables y desagradables.

Por tanto, estimamos que la experiencia emocional de los consumidores durante la

abstinencia estaba aplanada; no se concedía relevancia emocional a estímulos muy

positivos y muy negativos para la población normalizada. En un estudio posterior

tuvimos la oportunidad de estudiar la respuesta emocional subjetiva de consumidores de

opiáceos en situación de consumo agudo controlado (estaban participando en un

programa experimental sobre los beneficios de la administración de heroína vs

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metadona en el tratamiento de la adicción crónica a opiáceos). Comparamos a este

grupo de consumidores actuales con un grupo de ex consumidores de opiáceos y una

muestra normativa (Aguilar de Arcos et al., en preparación). Los resultados disociaron

la experimentación de estímulos agradables y desagradables en los consumidores

actuales; éstos presentaban una menor activación emocional ante los estímulos

agradables (incluso por debajo de la observada en consumidores abstinentes), pero una

mayor activación emocional ante los estímulos desagradables. Estos resultados nos

llevaron a concluir que la experiencia emocional de los consumidores actuales no está

aplanada, sino que es asimétrica, produciéndose un desplazamiento del procesamiento

emocional de estímulos positivos (reemplazados por las drogas), pero una

intensificación del procesamiento de estímulos negativos. Esta última característica está

más en la línea de las propuestas del modelo de desregulación del estrés (Koob y

LeMoal, 2003; Sinha y Li, 2007), caracterizado por una hipersensibilización a estados

negativos.

Es interesante destacar también los resultados de dos recientes estudios de neuroimagen

que dan apoyo a las propuestas de los modelos que se basan en una transición desde un

procesamiento de las drogas como estímulos incentivos, hacia un procesamiento basado

en la fijación de hábitos inflexibles de respuesta. Ambos estudios (Volkow et al., 2006;

Wong et al., 2007) usaron marcadores de los receptores D2 para analizar el grado de

ocupación de estos receptores en el núcleo estriado ante la presentación de estímulos

inductores de craving en consumidores de cocaína. Los resultados fueron coincidentes;

los consumidores de cocaína mostraban una mayor ocupación de receptores D2 en el

estriado dorsal pero no en el estriado ventral ante la presentación de los estímulos

inductores de craving. Asimismo, este mayor grado de ocupación de los receptores D2

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estaba significativamente correlacionado con la intensidad subjetiva del craving, la

severidad de la adicción y la gravedad de los síntomas de retirada. Estos resultados son

indicativos de que en estadios avanzados de la adicción, el procesamiento de incentivos

(asociado al estriado ventral) pierde protagonismo en favor de la fijación de hábitos

motores.

Una línea de investigación relevante es la de la relación entre estas alteraciones

emocionales en la atribución de relevancia a los estímulos positivos y negativos y el

funcionamiento de las funciones ejecutivas (p.e., inhibición y toma de decisiones), de

las que hablaremos más en profundidad a continuación. Existe evidencia de que tanto la

hipoactivación ante estímulos positivos como la hiperactivación ante estímulos

negativos pueden repercutir en la selección de conducta y la toma de decisiones, como

propone el modelo del marcador somático (Verdejo-García, Pérez-García, Bechara

2006). Por un lado, Goldstein et al. (2007) han demostrado que la hipoactivación de

regiones fronto-talámicas ante gradientes monetarios en consumidores de cocaína (p.e.,

50 Euros vs 5 Euros) correlaciona significativamente con su capacidad de autocontrol; a

menor sensibilidad, menor nivel de autocontrol. Por otro lado, nuestro grupo de

investigación ha demostrado que mayores niveles de “urgencia”, un rasgo de

personalidad caracterizado por la tendencia a cometer actos impulsivos en situaciones

de afecto negativo, predicen significativamente una mayor severidad de problemas

relacionados con la adicción en consumidores de alcohol y psicoestimulantes (p.e.,

problemas de empleo, sociales y legales) (Verdejo-García et al., 2007b).

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3.2. Inhibición de respuesta

La capacidad de inhibir respuestas inadecuadas para las demandas actuales en una

habilidad fundamental para el comportamiento adaptativo, y un factor de relevancia en

el control de las conductas adictivas, que se caracterizan por una tendencia

automatizada a la búsqueda y el consumo de drogas. Numerosos estudios

neuropsicológicos y de neuroimagen han demostrado alteraciones de los procesos de

inhibición en consumidores de drogas, incluyendo alcohol, nicotina, psicoestimulantes y

opiáceos (ver revisión en Verdejo-García, Lawrence y Clark, en prensa). Asimismo, se

ha demostrado que la severidad del consumo de psicoestimulantes está particularmente

asociada con el deterioro de los procesos inhibitorios (Verdejo-García et al., 2005).

En los últimos años, las técnicas de neuroimagen han contribuido a esclarecer los

sustratos cerebrales de estos trastornos. Por ejemplo, se ha observado que los

consumidores de cocaína presentan alteraciones estructurales en la sustancia gris de la

corteza frontal, y en las fibras de sustancia blanca que conectan la corteza frontal con

estructuras paralímbicas (Frankin et al., 2002; Matochik et al., 2003). Estas alteraciones

estructurales correlacionan negativamente con índices de rendimiento neuropsicológico

en tareas de inhibición motora (como el test de Stroop o la tasa de comisiones en tests

de atención continua) (Goldstein et al., 2004; Moeller et al., 2005). Por otro lado, los

estudios de neuroimagen funcional con RMF han permitido monitorizar la actividad

cerebral durante paradigmas específicos de inhibición. Es interesante mencionar que se

han encontrado resultados coincidentes entre varios estudios, un dato importante en

experimentos de RMF, que están sujetos a múltiples fuentes de variabilidad. Utilizando

el test de Stroop, Bolla et al. (2004) demostraron una menor activación de la corteza

cingulada anterior y la corteza prefrontal lateral en consumidores de cocaína abstinentes

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durante un mes, con respecto a los controles sanos. Asimismo, se observó una

correlación entre la intensidad del consumo semanal de cocaína (número de gramos por

semana) y la hipoactivación de la corteza cingulada. Utilizando otros paradigmas, otros

estudios han replicado estos resultados. Kaufman et al. (2003) demostraron que un

grupo de consumidores de cocaína presentaba una menor activación de la corteza

cingulada durante el rendimiento en una tarea Go/No-Go. Más recientemente, Li et al.

(2007) también mostraron hipoactivación cingulada en consumidores de cocaína usando

la tarea Stop-Signal. La hipofuncionalidad del cingulado en tareas de inhibición no es

exclusiva de consumidores de psicoestimulantes, sino que también ha sido observada en

consumidores de opiáceos (Fishbein et al., 2006; Forman et al., 2004; Yucel et al.,

2007).

No obstante, lo más interesante desde un punto de vista clínico es saber si estas sutiles

alteraciones del funcionamiento cerebral en tareas de laboratorio tiene una relevancia

real en el contexto clínico. Ésta será una línea de investigación prioritaria en los

próximos años, aunque algunos estudios ya han proporcionado evidencia positiva al

respecto. Es el caso del estudio de Streeter et al. (2007) que demostró que el

rendimiento neuropsicológico en la versión clásica del test de Stroop (que supone un

tiempo de administración de 3 minutos) predice significativamente el éxito del

tratamiento de consumidores de cocaína cuatro meses después. Estos resultados, junto

con otros que expondremos a continuación, plantean la conveniencia de integrar la

evaluación neuropsicológica en la clínica de las adicciones.

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3.3. Toma de decisiones.

Los procesos de toma de decisiones están intrínsecamente unidos al concepto de

adicción desde su propia definición, que resalta la continuación del consumo a pesar de

sus evidentes consecuencias negativas. Hoy día son múltiples los estudios que han

demostrado alteraciones de la toma de decisiones en distintas poblaciones de

consumidores de drogas y desde múltiples perspectivas. Sabemos que los consumidores

de drogas recaban menos información antes de tomar una decisión (Clark et al., 2006),

tienen menos en cuenta el contexto a la hora de tomar la decisión (Verdejo-García et al.,

2006a), son menos sensibles a los cambios en las contingencias de resultado (Paulus et

al., 2003), y arriesgan más sin tener en cuenta posibles consecuencias negativas tanto en

condiciones explícitas (Brand et al., 2006; Ersche et al., 2006) como implícitas de riesgo

(Bechara et al., 2001, 2002; Verdejo-García et al., 2007c). También sabemos que estas

alteraciones en los procesos de decisión son estables durante periodos de abstinencia de

entre 4 y 12 meses en consumidores de psicoestimulantes (Verdejo-García et al.,

2007c), y de cuatro años de abstinencia en consumidores de alcohol (Fein et al., 2004).

La evidencia disponible indica que estos procesos están similarmente alterados en

consumidores de distintas sustancias, incluyendo cannabis, psicoestimulantes, opiáceos,

alcohol, MDMA o tabaco (ver revisión en Verdejo-García, Lawrence y Clark, en

prensa). Sin embargo, es posible que la descomposición de los distintos procesos

cognitivos involucrados en la toma de decisiones permita discriminar efectos distintivos

de diferentes drogas (Busemeyer y Stout, 2005). Por ejemplo, existe evidencia de que

las alteraciones de los procesos de toma de decisiones en consumidores de

psicoestimulantes están relacionadas con una hipersensibilidad a la recompensa,

mientras que en el caso de consumidores de cannabis están más relacionadas con

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procesos atencionales que otorgan mayor relevancia a las consecuencias recientes que a

las distales.

En los últimos años se han producido importantes avances en la determinación de las

bases cerebrales de las alteraciones de los procesos de decisión de consumidores de

drogas. Estos hallazgos han apoyado las formulaciones iniciales del modelo del

marcador somático. Específicamente, dos estudios en consumidores de

psicoestimulantes y opiáceos coinciden en mostrar una hipoactivación de la corteza

prefrontal dorsolateral y una hiperactivación del cuerpo estriado ventral y la corteza

orbitofrontal en dos paradigmas de decisión, las tareas de Iowa y Cambridge (Bolla et

al., 2003; Ersche et al., 2005 respectivamente). Futuros estudios que simultaneen

información anatómica y potenciales periféricos y centrales serán necesarios para

esclarecer la dinámica temporal y los subcomponentes de estos complejos procesos de

decisión (Ernst y Paulus, 2005).

Al igual que en el caso de la inhibición de respuesta, es importante estudiar si las

alteraciones de toma de decisiones son relevantes para la clínica de las adicciones. Un

estudio reciente (Passetti et al., en prensa) ha demostrado que el rendimiento en dos

tareas de toma de decisiones (las tareas de Iowa y Cambridge), pero no en otras pruebas

clásicas de impulsividad y funciones ejecutivas, es capaz de predecir la abstinencia de

opiáceos tres meses después de iniciarse un programa de tratamiento ambulatorio.

Específicamente, dos tercios de los consumidores que rendían adaptativamente en las

tareas de toma de decisiones, pero ninguno de los que rendía desadaptativamente, se

mantenían abstinentes al final del seguimiento. Asimismo, Paulus et al. (2005)

demostraron que los patrones de activación cerebral medidos con RMF durante una

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tarea de toma de decisiones predecían la ocurrencia de recaídas hasta un año después en

un grupo de consumidores de psicoestimulantes. La hipoactivación de un conjunto de

regiones, incluyendo la corteza cingulada anterior, la ínsula o el núcleo caudado, estaba

asociada a una mayor probabilidad de recaer. Como mencionamos previamente en la

sección dedicada a la inhibición de respuesta, estos resultados apoyan con fuerza la

necesidad de incluir la evaluación neuropsicológica como una herramienta estándar en

la clínica de las adicciones.

4. Implicaciones de la neuropsicología en la etiología y el tratamiento de las

adicciones.

Una cuestión relevante en el contexto de los correlatos neuropsicológicos de la adicción

es si las alteraciones revisadas son previas al inicio del consumo de drogas, o si son

consecuencia de neuroadaptaciones producidas por el consumo continuado. A favor de

la primera hipótesis existen diversas fuentes de evidencia, incluyendo: (1) Estudios

animales que han demostrado que diferencias premórbidas en tests de impulsividad

predicen el grado de autoadministración de la droga y la progresión de la adicción

(Dalley et al., 2007; Perry et al., 2005). (2) Estudios longitudinales en poblaciones de

riesgo (p.e., hijos de padres con trastornos por uso de drogas) que han demostrado que

los niveles premórbidos de desinhibición predicen el inicio del consumo y el desarrollo

de trastornos de dependencia. (3) Estudios en adicciones sin sustancia, que minimizan el

rol de la neurotoxicidad (p.e., juego patológico). (4) Estudios de asociación genética

entre genes candidatos de la adicción y variaciones fenotípicas del rendimiento

neuropsicológico. A favor de la segunda hipótesis hay también evidencia convincente,

principalmente: (1) Estudios animales que han demostrado que regímenes relativamente

breves de administración de drogas son capaces de provocar neuroadaptaciones en los

21

sistemas cerebrales encargados de la inhibición de respuesta y la toma de decisiones

(Jentsch y Taylor, 1999). (2) Estudios en humanos que demuestran una asociación

significativa entre la severidad del consumo de drogas y el grado de deterioro del

rendimiento neuropsicológico (Bolla et al., 2003, 2004; Verdejo-García et al., 2005). (3)

Recientes estudios longitudinales que han monitorizado a individuos libres de drogas

con alto riesgo de consumir durante el año siguiente. Estos estudios llevaron a cabo

evaluaciones previas y posteriores al primer consumo de MDMA, y demostraron que en

la evaluación post-consumo existían sutiles deterioros neuropsicológicos y de estructura

cerebral con respecto a la evaluación basal (de Win et al., 2007). La discusión de estas

dos hipótesis, que no son en absoluto mutuamente excluyentes, excede los objetivos de

este texto, pero el lector puede consultar: Verdejo-García, Lawrence y Clark (en

prensa).

La cuestión de la etiología resulta en cualquier caso irrelevante en relación con el

tratamiento de las adicciones. Partimos de unos procesos neuropsicológicos alterados, y

el tratamiento debe orientarse a su recuperación con independencia del origen. En este

sentido, la neuropsicología plantea importantes aplicaciones para el tratamiento de las

adicciones. Aquí las resumimos en cuatro posibilidades: (1) La aplicación de programas

específicos de rehabilitación neuropsicológica de las funciones ejecutivas. En este

sentido, algunas de las pruebas de diagnóstico que hemos aplicado en

drogodependientes presentan un alto grado de validez ecológica y validez aparente

(Verdejo-García y Pérez-García, 2007b; Verdejo-García et al., 2006a), por lo que

pueden servir para orientar los ejercicios de rehabilitación. La principal limitación de

esta aproximación sería la dificultad de adaptar los programas dirigidos a poblaciones

con daño cerebral adquirido (p.e., traumatismos craneoencefálicos o accidentes

22

cerebrovasculares) a una población con alteraciones mucho más sutiles. (2) La

aplicación de intervenciones psicoterapéuticas dirigidas a modelar el papel central de la

emoción en los procesos de selección de respuesta y toma de decisiones. (3) El uso de

fármacos capaces de modular los procesos de inhibición de respuesta y toma de

decisiones. Este es un terreno controvertido, puesto que aunque existen fármacos que se

han mostrado eficaces en la modulación del rendimiento en paradigmas

neuropsicológicos de inhibición de respuesta y toma de decisiones (Turner et al., 2004),

la eficacia de estos fármacos en el tratamiento de la adicción es limitada, o bien está

aún por demostrar (ver Castells et al., 2007). (4) Por último, existe evidencia preliminar

de que las técnicas de estimulación magnética transcraneal pueden modular

transitoriamente el craving y el rendimiento cognitivo (Camprodon et al., 2007; Fecteau

et al., 2007). También en este caso, la especificidad y potencial generalización de estas

intervenciones está aún por demostrar.

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