Volkskrankheit Osteoporose

Dieter Felsenberg

Charité – Universitätsmedizin Berlin, Campus Benjamin Franklin,

Freie Universität und Humboldt Universität

Hochschulambulanz Unfall- und Wiederherstellungschirurgie Orthopädie/Osteologie/Muskel

Zentrum für Muskel- und Knochenerkrankungen

Disclosures Dieter Felsenberg

Beraterhonorare von

Alexion, Amgen, Lilly, Novartis

Vortragshonorare von

Alexion, Amgen, BindingSite, Lilly, Merck, UCB,

Medicor, Otsuka,

Studienunterstützung von

Alexion, Amgen, Novartis

Berlin, Oktober 2017

Vortragsstruktur

1. Prävalenz der Osteoporose

2. Was ist Osteoporose? Osteoporose Diagnostik?

3. Pharmakologische, physikalischen Therapie

4. Perspektive therapeutischer und diagnostischer

Intervention

7%

23% 11%

47%

16%

59%

Männer Frauen

50-64 J

65-74 J

75+ J

[%]

Pati

en

ten

mit

Oste

op

oro

sis

9.7% Männer (n=1,321,672)

39.0% Frauen (n=6,482,086)

25.8% gesamt (n=7,803,758)

7,8 Millionen Menschen >50 J. oder 26% sind

in Deutschland an Osteoporose erkrankt (2003)

BoneEVA Studie: Häussler, Gothe, Göl, Glaeske, Pientka, Felsenberg, Osteoporos Int (2007) 18:77–84

Definition der Osteoporose Osteoporose ist eine Frakturrisiko-Erkrankung. Nicht nur niedrige

Knochenmasse mit -2,5 SD T-Score, DXA!!

Sind bereits Frakturen als Folge der Osteoporose aufgetreten, liegt eine

manifeste Osteoporose vor.

Erst nach Ausschluss anderer Erkrankungen, die mit einer Verminderung

des Knochenmineralgehalts einhergehen können (Osteomalazie, OI, MM,

nephrogene Osteopathie, etc.) ist der Befund einer erniedrigten

Knochenmasse bei Osteoporose zu stellen.

Die Diagnose einer Osteoporose auf der Grundlage eines DXA-T-Scores

kann also nie alleine aus dem Knochenmassemesswert, sondern nur

im Kontext gestellt werden

Der Verlust an Knochenfestigkeit durch Veränderung der Struktur-

und/oder auch der Materialeigenschaft. Für die Inzidenz der peripheren

Fraktur ist auch das Sturzrisiko von Bedeutung. >85% der peripheren

Frakturen sind Folge eines Sturzes.

Osteoporosediagnostik

Risikofaktoren Prox. Femurfx eines Elternteils (B) B II-Operation / Gastrektomie (B)

Periph. Fx nach dem 50. Lj. (B) Diabetes mellitus Typ 1 (B)

Sing. Wkfx 1. Grades (B) antiandrogene Therapie (B)

Nikotinkonsum (B) Hypogonad. (B) (Testost.< 200 ng/dl)

multiple Stürze (B) TSH < 0,3 mU/l (n.behebbar) (B)

Immobilität (B) Sig. BMD-Verlust tot hip > 2 J. (B)

Epilepsie (B) Aromatasehemmertherapie**

Prim. HyperPTH (kons. behandelt (B) RA**

Subkl. Hyperkortisolismus (C) Hyponatriämie, MGUS

7

Osteoblast

Signale und Botenstoffe der Zellregulation

Prä-Osteoklast

CFU-M

Vielkerniger Osteoklast

CFU-M = colony-forming unit-macrophage; PTH = parathyroid hormone; PGE2 = prostaglandin E2; IL = interleukin; PTHrP = PTH-related peptide; ET-1 = endothelin

TNF-

PTH kontin.

IL-1 PTHrP

Glukokortikoide

Vitamin D PGE2

IL-11

IL-6

ET-1

Adapted from Boyle WJ et al. (2003) Nature 423:337-342 Modifiziert nach D. Felsenberg 2015

M-CSF

Aktivierter Osteoklast

Knochenformation

Knochenresorption

Wnt

Sklerostin

RANK Ligand

RANK

Osteoprotegerin

LRP5

SKL

SKL

SKL

SKL

SKL SKL

SKL

SKL

SKL

SKL

Wn

t

Wn

t

Wn

t

Wn

t

Wn

t

Wn

t

LRP5

SKL

1 Black DM et al. NEJM 2007; 356:1809-22. 2 Harris ST et al. JAMA 1999; 282:1344-52. 3 Black DM et al. Lancet 1996; 348:1535-41. 4 Chesnut CH et al. J Bone Miner Res 2004;19:1241-49. 5 Meunier PJ et al. NEJM 2004; 350:459-468. 6 Neer et al. NEJM 2001;344:1434-41. 7 Cummings et al NEJM 2009; 8 Ettinger, JAMA 1999, 9 Cummings, NEJM 2010 362,8:686-696, 10 Silverman SL, et al. J Bone Miner Res. 2008;23:1923-1934

Teriparatid6 65% 35%

Ibandronat (BONE)4

47% 53% Alendronat (FIT I)3

42% 58%

Risedronat (VERT-NA)2 41% 59%

Zoledronat 1 (HORIZON-PFT) 70% 30%

Risikominderung vertebraler Frakturen mit Anti-

Osteoporosemedikation

3-years treatment (Teriparatide 18 mo.), no head-to-head studies

Strontium (SOTI)5 41% 59%

Denosumab7 68% 32%

Raloxifen8 30% 70%

Lasofoxifen9

62% 38%

Basedoxifen10 42% 58%

Vertebrales Fx-Risiko trotz Therapie

D. Felsenberg, 07/2017

Odanacatib 72% klin. vertebrale Frakturen Lasofofxifen (Fablyn)

Bazedoxifen (Conbriza)

Bazedoxifen/konjugierte Östrogen (+Premarin) (Duavee)

Überlegungen zur Differentialtherapie und individualisierten Therapie

• Alter

• Geschlecht

• Nierenfunktion

• gastrointestinale Probleme

• Langzeittherapie, atypische Femurschaftfrakturen, Kiefernekrosen,

• Wechselwirkung, Mobilität

• Zusatznutzen

• ökonomische Therapie

• Noch fehlende Indikation: prämenopausale Frauen, Männer unter 60 Jahren mit Osteoporose.

GFR>30ml/min

Zellrekrutierung

Apoptose

Proliferation

Differenzierung

Apoptosis

Osteocalcin

Osteoprotegerin

Differenzierung

Mazzioti G, et al. Trends in Endocrinology and Metabolism 2006; 17(4):144-149, modifiziert D. Felsenberg 10/2015.

Direkte Wirkungen des Parathormons auf die

Knochenzellen

PTH

Osteoklast

Osteoblast

Osteozyt

RANKL und M-CSF Expression

-

Knochen-

resorption

Knochen-

formation

Reparatur von

Mikrofrakturen

+

-

+

Apoptosis

Leder-BZ, et al. J Clin Endocrinol Metab 2014;99:1694–1700

Teriparatid- plus Denosumabtherapie The DATA Extension Study

Ergebnisse der pharmakologischen Therapie bei Osteoporose

Anti-resorptive Therapie 3-5 Jahre

nach DVO-LL

Remission, Risikokonstellation geändert

Partielle Remission/ stabiler Befund

Unverändert hohes Risiko oder inadäquates Ergebnis

Basistherapie und

Beobachtung

Fortsetzung oder

Wechsel der Therapie

Drug holiday

Wechsel des Prinzips

Jakob-F/Felsenberg-D, 2016

Wie lange dauert eine Therapie?

• Zunächst drei Jahre (PTH 2 Jahre), dann erneute Kontrolle

• Falls erforderlich Fortsetzung um 2 Jahre

• Eventuell Umsetzung auf eine andere Therapie = sogenannte Sequenztherapie

• Langzeitfolgen können sein:

– Kiefernekrose, Risiko 1:80.000

– Atypische Femurfraktur, Risiko >1:100.000

Schwerwiegende Nebenwirkungen Risiko bei Langzeittherapie mit resorptionhemmenden Medikamenten wie

– Bisphosphonaten, RANKL-Antikörpern

Felsenberg-D, et al, Osteologie, 3/2012:207-212

Hemmung des Wnt-Signalwegs durch Bindung von Dickkopf- (Dkk) oder Sklerostin-Protein am Low-Density

Lipoprotein Receptor–Related Protein 5 (LRP5)

Sklerostin

Patel MS, Karsenty G. N Engl J Med 2002;346:1572-1574.

Wnt

Romosozumab in postmenopausalen Frauen mit niedriger Knochendichte

McClung-M, et al. N Engl J Med 2014;370:412-20.

Cosman F et al. N Engl J Med 2016;375:1532-1543.

Zwei wichtige Unterschiede:

PTHrP(1–36) keine Hyperkalzämie bei einer Dosierung von 400 μg/Tag.

Keine Aktivierung von Knochenresorptionsmarker

Somit ist PTHrP(1–36), anders als PTH(1–34), ein reines Osteoanabolikum.

PTHrP und seine Wirkung auf den Knochenmetabolismus

Abaloparatide ACTIVE – Extensionsstudie ALN-Sequenz

Abaloparatid/ALN behandelte Patienten nach 25 Monaten: - 0% vertebrale Fx 6 Mo. nach ALN-Behandlung -87% (p

TOWER Study (PTH1-34 Once-weekly Efficacy Research) in males and postmenopausal females with osteoporosis with high risk of fractures

Nakamura-T, et al. JCM 2012; Vol 97:3037-3106

Relative fx-risk Vertebral fx incidence

Incidence of clinical fx

therapy: weekly sc. Injection of 56.5 µg teriparatide during 72 weeks, Ca + D3: Ca 610mg, D3 400IU/d

primary end point: incident vertebral Fx.

Balance Dehnung Kraft Leistung

Ü1

Ü3

Ü2

Bewegung und Essen

Felsenberg, Runge 2006

Benetou-V, et al. JBMR 2016;

Vol. 31, No.9:1741-1752

Mehr als 3 bis 5 Portionen

Obst und Gemüse/Tag reduzieren

das Hüftfrakturrisiko bei >60 Jährigen

um >1/3 (39%)/a. 1 Portion = 80,0 g

Zusammenfassung: Optimierte Versorgung

•Risikoklientel nach Risikofaktoren erfassen,

wobei die Knochenmasse nur ein Risikofaktor

darstellt

•Therapieindikation nach DVO-LL ableiten

•Optimierte Therapie:

• Kausaltherapie

• Spezifische pharmakologische Therapie

• Physische Mobilität ins Therapiekonzept einbeziehen

• Ernährung optimieren

• Lifestyle korrigieren

Zusammenfassung

Das Frakturrisiko kann bei der Osteoporose mit hoher Wirksamkeit behandelt werden

DVO-LL empfehlen eine Therapiedauer von 3-5 Jahren, aber auch darüber hinaus, falls das Frakturrisiko weiterhin hoch ist

Neue Therapeutika sind wünschenswert, die noch spezifischer wirken

Mit der Entwicklung von Odanacatib ist ein galaktischer Sprung gelungen – „uncoupling“

Mit dem Sklerostin-AK wird eine neue osteoanabole Substanz verfügbar werden (wake-up call & anabolic window)

Es bleibt:

Kalzium und Vitamin D3 sind weiterhin als Begleittherapie erforderlich

Muskelkraft ist zur Stimulation des Knochenaufbaus unverzichtbar

Im Alter jung sterben Wilhelm Busch (1832 - 1908)

Fit in die Kiste Dieter Felsenberg (1948 - ?)