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Aus der Klinik für Anästhesiologie, Intensivmedizin und Schmerztherapie
Universitätsklinikum des Saarlandes, Homburg/Saar
Direktor: Prof. Dr. med. T. Volk
___________________________________________________________________
Modulation der neuroendokrinen Stressantwort und der Analgesie bei Thorakotomien mit Lungenteilresektion unter
verschiedenen perioperativen Analgesieverfahren
- eine prospektiv-randomisierte Studie zum Vergleich von patientenkontrollierter Analgesie mit thorakaler
Periduralanästhesie mit oder ohne Zusatz von Opioiden
Dissertation
zur Erlangung des Grades eines Doktors der Medizin
der Medizinischen Fakultät
der UNIVERSITÄT DES SAARLANDES
2012
vorgelegt von:
Susanna Böwer geb. Khalil Boutros
geboren am 13. Februar 1979
in Frankfurt am Main
II
III
Meinem Vater Herrn Dr. med. Michel Khalil
Für Deine immerwährende Liebe und
Dein unerschütterliches Vertrauen in mich
IV
INHALTSVERZEICHNIS
1. ZUSAMMENFASSUNG ..................................................................................................1
2. SUMMARY......................................................................................................................3
3. EINLEITUNG ..................................................................................................................5
3.1. Analgesie ................................................................................................................5
3.1.1. Patientenkontrollierte Analgesie (PCA) .............................................................5
3.1.2. Periduralanästhesie (PDA) ................................................................................8
3.2. Thorakotomie ........................................................................................................ 11
3.3. Stressantwort des chirurgischen Patienten ....................................................... 12
3.3.1. Blutglucose ..................................................................................................... 13
3.3.2. Cortisol, Adrenalin und Noradrenalin ............................................................... 13
3.4. Einfluss von Anästhesie und Analgesie auf die perioperative Stressantwort . 14
3.5. Fragestellung ........................................................................................................ 15
4. MATERIAL UND METHODIK ....................................................................................... 16
4.1. Auswahl der Patienten und Randomisierung ..................................................... 16
4.1.1. Einschlusskriterien .......................................................................................... 16
4.1.2. Ausschlusskriterien ......................................................................................... 17
4.2. Anästhesie ............................................................................................................ 17
4.2.1. Prämedikation ................................................................................................. 17
4.2.2. Narkoseeinleitung und -aufrechterhaltung ...................................................... 17
4.3. Postoperative Schmerztherapie .......................................................................... 18
4.4. Beurteilung der Analgesiequalität ....................................................................... 19
4.5. Vitalparameter ....................................................................................................... 19
4.6. Scores ................................................................................................................... 19
4.6.1. Postanesthetic Recovery Score nach Aldrete (PARS) ..................................... 20
4.6.2. Sedierung ........................................................................................................ 20
V
4.6.3. Beurteilung von motorischer und sensorischer Blockade ................................ 21
4.7. Messzeitpunkte und Blutgasanalyse ................................................................... 21
4.8. Probengewinnung und -aufarbeitung ................................................................. 21
4.9. Messung des Cortisols......................................................................................... 22
4.10. Messung der Katecholamine ............................................................................... 23
4.11. Statistik ................................................................................................................. 23
5. ERGEBNISSE ............................................................................................................... 25
5.1. Demographie ......................................................................................................... 25
5.2. Vitalparameter ....................................................................................................... 26
5.2.1. Herzfrequenz .................................................................................................. 26
5.2.2. Blutdruck ......................................................................................................... 26
5.3. Schmerzstärke ...................................................................................................... 28
5.3.1. Schmerzstärke in Ruhe ................................................................................... 28
5.3.2. Schmerzstärke beim Husten ........................................................................... 29
5.4. Endokrine Parameter ............................................................................................ 30
5.4.1. Blutglucose ..................................................................................................... 30
5.4.2. Cortisol ............................................................................................................ 31
5.4.3. Katecholamine ................................................................................................ 33
5.5. Ergebnisse der Scores ......................................................................................... 34
5.5.1. Postanesthetic Recovery Score (PARS).......................................................... 34
5.5.2. Sedation .......................................................................................................... 34
5.5.3. Motorik und Sensorik....................................................................................... 35
6. DISKUSSION ................................................................................................................ 36
6.1. Wertung der Methodik .......................................................................................... 36
6.1.1. Patientenauswahl ............................................................................................ 36
6.1.2. Evaluation der Schmerzen .............................................................................. 36
6.1.3. Erhebung von Scores ...................................................................................... 37
VI
6.1.4. Messzeitpunkte und Probengewinnung ........................................................... 37
6.1.5. Auswahl der gemessenen Mediatoren ............................................................ 37
6.1.6. Messung der Mediatoren ................................................................................. 38
6.2. Diskussion der Ergebnisse .................................................................................. 39
6.2.1. Klinische Resultate .......................................................................................... 39
6.2.2. Stressantwort .................................................................................................. 43
6.3. Schlussfolgerung ................................................................................................. 44
7. LITERATURVERZEICHNIS .......................................................................................... 46
8. DANKSAGUNG ............................................................................................................ 58
9. LEBENSLAUF .............................................................................................................. 59
VII
ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS
aBGA Arterielle Blutgasanalyse
ANOVA Analysis of Variance
ASA American Society of Anesthesiologists
AWR Aufwachraum
BMI Body Mass Index
bpm beats per minute
EKG Elektrokardiogramm
HES Hydroxyethylstärke
HF Herzfrequenz
Int Intubation
i.v. intravenös
kg Kilogramm
KG Körpergewicht
L Lendenwirbel
LA Lokalanästhetikum
MAP Mittlerer arterieller Blutdruck
NRS Numerische Rating-Skala
OP Operation, operativ
PARS Postanesthetic Recovery Score
PCA Patient Controlled Analgesia
PDA Peridurale Anästhesie und Analgesie
PDK Periduralkatheter
PTT partielle Thromboplastinzeit
rpm revolutions per minute
T Zeitpunkt
TEA Thorakale epidurale Anästhesie und Analgesie
Th Brustwirbel
ZVK Zentralvenöser Katheter
1
1. ZUSAMMENFASSUNG
Hintergrund
Thorakotomien gehören zu den schmerzhaftesten chirurgischen Eingriffen überhaupt. Eine
adäquate Anästhesie und postoperative Analgesie ist besonders wichtig, um postoperative
Komplikationen zu vermeiden. Eine systemische Analgesie mit Opioiden und Nicht-Opioiden
wird immer noch als Basis oder sogar Goldstandard für die Behandlung postoperativer
Schmerzen angesehen. Eine thorakale peridurale Anästhesie und Analgesie ist häufig die
Methode der Wahl, wenn es um die Behandlung von Schmerzen nach Thorakotomie geht.
Fragestellung der vorliegenden Arbeit war daher die unterschiedlichen Methoden der
Schmerztherapie als auch ihren Einfluss auf die neuroendokrine Stressantwort nach
Thorakotomien zu untersuchen.
Material und Methodik
Nach Genehmigung der Studie durch die Ethikkommission des Saarlandes und schriftlicher
Einwilligung nach Aufklärung über die Studie am Vorabend der Operation, wurden 45
Patienten, bei denen eine elektive Lungenteilresektion vorgesehen war, zu entweder
Allgemeinanästhesie plus patientenkontrollierte Analgesie mit Piritramid,
Allgemeinanästhesie plus thorakale peridurale Analgesie mit Lokalanästhetikum (Bupivacain)
oder Allgemeinanästhesie plus thorakale peridurale Analgesie mit Opioid (Sufentanil) und
Lokalanästhetikum (Bupivacain) randomisiert. Präoperativ und 4-stündlich über die ersten
24-Stunden postoperativ beurteilten die Patienten ihre Schmerzen mit Hilfe einer
numerischen Rating-Skala. Jeweils präoperativ, direkt postoperativ, 8-Stunden postoperativ
und 24-Stunden postoperativ wurde Blut für die Bestimmung von Blutglucose, Cortisol,
Adrenalin und Noradrenalin abgenommen.
Ergebnisse
Die Schmerzlinderung war in der Gruppe mit thorakaler Periduralanästhesie mit Kombination
aus Sufentanil und Bupivacain sowohl in Ruhe als auch beim Husten zu den meisten
Zeitpunkten signifikant besser als in den anderen beiden Gruppen. Die Gruppe mit thorakaler
Periduralanästhesie mit Opioid und Lokalanästhetikum zeigte postoperativ ebenfalls die
niedrigsten Werte des Blutzuckers. Bei der Sekretion von Cortisol, Adrenalin und Nordrenalin
gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen den drei Gruppen. Patienten, die eine
Periduralanästhesie mit Bupivacain alleine erhielten, hatten eine signifikant höhere Rate an
motorischen Blockaden als die Gruppe mit Sufentanil und Bupivacain.
2
Schlussfolgerung
Eine thorakale peridurale Analgesie mit Sufentanil und Bupivacain erreicht nach
Thorakotomien eine bessere Analgesie als eine thorakale peridurale Analgesie mit
Bupivacain alleine oder eine patientenkontrollierte Analgesie mit Opioiden. Eine mögliche
Beeinflussung der Stressantwort zeigte sich nur in der Gruppe mit thorakaler Analgesie mit
Sufentanil und Bupivacain.
3
2. SUMMARY
Neurohumoral and metabolic stress response to thoracotomy – a prospective randomised trial comparing patient controlled anesthesia and thoracal epidural
anesthesia with or without opioids
Objective
Thoracotomies are among the most painful operations. Adequate anaesthesia and analgesia
are important to avoid postoperative complications. Systemic analgesic treatment with
opioids and non-opioids is still considered to be the basis or even the goldstandard of
postoperative pain therapy. A thoracic epidural anaesthesia is often to be considered the
method of choice to treat pain after thoracic surgery. The aim of this study was to determine
which method results in the best pain relief and its effect on the neuro-endocrine stress
response after thoracotomy.
Methods
After approval by the local ethics committee and obtaining written informed consent, 45
patients scheduled for lung resection were randomized to either general anaesthesia plus
patient controlled analgesia with piritramide postoperatively, general anaesthesia plus
thoracic epidural analgesia delivering local anesthetics (bupivacaine) or general anesthesia
plus thoracic epidural analgesia delivering a combination of an opioid (sufentanil) and local
anaesthetics (bupivacaine). Before surgery and every 4 hours during postoperative day one
the patients rated their pain on a numeric rating scale. Preoperatively and immediately, 8 and
24 hours postoperatively blood was drawn to measure the levels of blood glucose, cortisol,
adrenaline and noradrenaline.
Results
Pain relief was significantly better at most times in the group receiving thoracic epidural
analgesia with sufentanil and bupivacaine in rest and while coughing. The group receiving
thoracic epidural analgesia with sufentanil and bupivacaine showed postoperatively also the
lowest levels of blood sugar. Concerning the secretion of cortisol, adrenaline und
nordrenaline no significant differences between the groups were found. Patients receiving
thoracic epidural analgesia with bupivacaine alone experienced significantly more motor
blocks compared to the group with a combination of sufentanil and bupivacaine.
4
Conclusion
Thoracic epidural analgesia with sufentanil and bupivacaine provides better pain relief after
thoracotomy than a thoracic epidural analgesia with bupivacaine alone or patient controlled
analgesia. Only the group with thoracic epidural analgesia administering sufentanil and
bupivacaine pointed to a possible influence of the stress response.
5
3. EINLEITUNG
3.1. Analgesie
Unter Analgesie versteht man in der Medizin das Ausschalten von Schmerzen. Nach großen
chirurgischen Operationen, insbesondere thoraxchirurgischen Eingriffen sind die Patienten
postoperativ starken Schmerzen ausgesetzt. Die Ausschaltung beziehungsweise Palliation
dieser Schmerzen nimmt sowohl von ethischer als auch pathophysiologischer Seite einen
wichtigen Teil ärztlichen Handelns ein. Eine effektive Schmerztherapie ist besonders in der
frühen postoperativen Phase vonnöten, um einerseits das subjektive Befinden des Patienten
zu verbessern und somit eine frühe Mobilisation des Patienten zu ermöglichen und
andererseits die perioperative Stressreaktion mit ihren negativen Folgen auf nahezu alle
Organsysteme zu vermindern [72,57].
Die Schmerztherapie sollte nicht nur die Schmerzfreiheit des Patienten, sondern postoperativ
auch ein tiefes Durchatmen, Abhusten und eine effektive Physiotherapie ermöglichen, um
pulmonale Komplikationen zu reduzieren [105].
Heutzutage gibt es verschiedene Ansätze eine gute postoperative Schmerztherapie nach
Thorakotomien zu gewährleisten, wie die peridurale Analgesie mit Lokalanästhetika (LA)
und/oder Opioiden, die systemische Analgesie (patientenkontrollierte Analgesie oder
konventionelle Schmerztherapie) mit Opioden, die systemische Analgesie mit
nichtsteroidalen Antiphlogistika, die systemische Analgesie nach WHO-Schema, die
Interkostalnervenblockade, der paravertebrale Nervenblock sowie intrapleurale Blockaden.
Alle Verfahren haben ihre Vor- und Nachteile [103].
Studien belegen, dass sowohl mit periduraler Schmerztherapie als auch mit
patientenkontrollierter intravenöser Analgesie nach großen, schmerzhaften Eingriffen eine
effektive Analgesie erzielt werden kann [71,56]. Bezüglich der Überlegenheit eines der
beiden Verfahren herrscht nach derzeitiger Datenlage noch Uneinigkeit. Die in dieser Studie
verwendeten Analgesieverfahren werden in den folgenden Abschnitten erläutert.
3.1.1. Patientenkontrollierte Analgesie (PCA)
Ein Verfahren, welches in dieser Studie angewandt wurde, ist die patientenkontrollierte
Analgesie. Sie umfasst die parenterale Zufuhr von Opioiden über Infusionspumpen durch
den Patienten selbst, und zwar nach dessen Bedarf („on demand“). Das therapeutische
6
Konzept dieser Selbstapplikation geht davon aus, dass nur der Patient die Intensität seiner
Schmerzen und die Qualität der Analgetikabehandlung beurteilen kann. Auch wird bei
diesem Verfahren die große Variabilität des postoperativen Schmerzes und der Wirkung der
postoperativ eingesetzten Opioide effektiver als bei herkömmlichen Verfahren berücksichtigt
und hierdurch eine ungenügende Schmerztherapie weitgehend vermieden [70].
In einem Review der Cochrane Library von 2006 wurden von Hudcova et al randomisierte
kontrollierte Studien aus den Jahren 1966-2004 untersucht, in denen es um den Vergleich
von patientenkontrollierter Analgesie und konventioneller intravenöser Opiattherapie zur
Schmerztherapie ging. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass die patientenkontrollierte
Analgesie sowohl die Schmerzkontrolle als auch Patientenzufriedenheit betreffend, die
konventionelle Schmerztherapie mittels intravenöser Opiattherapie überbot [52].
Die Selbstmedikation des Opioids erfolgt über eine mikroprozessorgesteuerte
Infusionspumpe. Verspürt der Patient einen behandlungsbedürftigen Schmerz, so kann er
durch Knopfdruck das System aktivieren und damit einen vom Arzt zuvor eingestellten Bolus
des Opioids anfordern. Die Injektion erfolgt intravenös. Eine erneute Injektion ist erst nach
Ablauf einer programmierbaren Refraktärzeit möglich, so dass eine Überdosierung
vermieden wird. Es empfiehlt sich den Patienten spätestens am Tag vor der Operation in den
Gebrauch der PCA-Pumpe einzuweisen. Die Akzeptanz der PCA durch die Patienten ist
hoch, vermutlich weil ihnen hiermit eine gewisse Kontrolle über ihre Schmerzen übertragen
wird [70].
Am häufigsten werden Morphin und Pethidin, weiterhin Fentanyl, Alfentanil, Buprenorphin,
Nalbuphin, Tramadol, Piritramid für die postoperative PCA verwendet. Allerdings scheint die
Wahl des Opioids für die PCA keine wesentliche Rolle zu spielen [86]. Bei der Dosierung
muss grundsätzlich die große individuelle Variabilität beachtet werden, weiterhin die geringe
Korrelation zwischen der selbst zugeführten Dosis und der analgetischen Wirksamkeit.
Daher sollte auch bei der PCA nicht nach einem pharmakokinetisch ausgerichteten
Dosierungsschema vorgegangen werden [70].
In der vorliegenden Studie wurde die PCA-Pumpe mit Piritramid bestückt. Piritramid – ein
Opioid – ist ein reiner Opioidrezeptoragonist mit einer analgetischen Potenz von 0,7 und
einer Wirkdauer von 4-6h. Es hat als reiner Agonist eine hohe Affinität zu den µ-Rezeptoren.
Die Aktivierung der µ-Rezeptoren führt zu Analgesie (vor allem supraspinal), Euphorie,
Miosis, Atemdepression, Hustendämpfung und Obstipation. Die Analgesie wird
möglicherweise durch Aktivierung eines Rezeptorsubtyps (µ1) hervorgerufen, die
7
Atemdepression und Obstipation durch Aktivierung von µ2-Rezeptoren. Es besteht eine
geringe Affinität zu den kappa-Rezeptoren. Kappa1-Rezeptoren vermitteln eine Analgesie
auf spinaler Ebene, die pharmakologischen Wirkungen von kappa2-Rezeptoren sind bislang
unbekannt, und kappa3-Rezeptoren sollen ebenso den Schmerz auf supraspinaler Ebene
dämpfen. Piritramid nimmt keinen Einfluß auf die δ-Rezeptoren, die eine Analgesie auf
supraspinaler und spinaler Ebene vermitteln. Alle drei Rezeptortypen befinden sich nicht nur
im zentralen Nervensystem, sondern auch auf den peripheren Endigungen dünner oder
nichtmyelinisierter Hautnerven und in Gelenken. Endogene Liganden peripherer
Opioidrezeptoren sind in Immunzellen nachgewiesen worden. Nach derzeitiger Auffassung
entstehen periphere Opioidwirkungen primär in entzündeten peripheren Geweben, wo die
Opioide nicht nur analgetisch, sondern auch antiinflammatorisch wirken sollen [70].
Die Wirkung der Opioide entsteht durch Bindung an einen oder mehrere Rezeptortypen in
spezifischen Geweben. Die Opioidrezeptoren sind an inhibitorische G-Proteine gekoppelt.
Sie hemmen die Adenylatcyclase und sekundär die cAMP-aktivierte Proteinkinase. Es
kommt zur Hemmung von Phosphorylierungsreaktionen. Desweiteren führen die Opioide,
ebenfalls unter Vermittlung von G-Proteinen, zur Öffnung von K+- und Schließung von Ca++-
Kanälen mit Änderung der Ionenströme und Abnahme der Erregbarkeit von Neuronen wie
auch der Transmitterfreisetzung aus Nervenendigungen. Die Rezeptorliganden wirken
entweder als Agonisten und weisen somit eine hohe intrinsische Aktivität auf oder als
partielle Agonisten mit geringer intrinsischer Aktivität oder aber als Antagonisten ohne
intrinsische Aktivität.
Analgetische und atemdepressorische Wirkung von Piritramid ähneln im Wesentlichen
denen von Morphin, jedoch hält die Wirkungsdauer länger an, auch treten seltener Übelkeit
und Erbrechen auf; Histamin wird ebenfalls nicht freigesetzt. Der Einfluss auf die Herz-
Kreislauf-Funktion ist sehr gering. Es wird ausschließlich parenteral verabreicht.
Auch bei diesem Verfahren steht die Atemdepression als gefürchtete Komplikation im
Vordergrund. In einer Meta-Analyse von 2010 verglichen George et al kontrollierte
randomisierte Studien aus den Jahren 1966-2008 auf die Frage hin, ob das Risiko der
Atemdepression bei patientenkontrollierter Analgesie mit Anwendung einer Basisrate steigt.
Die Autoren schlussfolgerten, dass der Zusatz einer Basisrate zur Bolusinjektion das Risiko
einer Atemdepression signifikant steigere [33]. Der Schmerz zählt zu den stärksten
Antagonisten der opioidbedingten Atemdepression. Dennoch muss man auf eine verstärkte
Atemdepression durch Kombination mit sedierenden Pharmaka achten. Desweiteren auf
8
einen postoperativen Überhang intraoperativer Opioide, wenn die Patienten nach initialer
Stimulation wieder einschlafen.
3.1.2. Periduralanästhesie (PDA)
Die Periduralanästhesie ist eine Form der Regionalanästhesie und ein generell anerkanntes
Verfahren zur Schmerztherapie bei Thorakotomien. Die peridurale Zufuhr von
Lokalanästhetika und/oder Opioiden gilt als sehr effektive Methode der postoperativen
Schmerzbehandlung, die nicht nur den Schmerz beseitigt, sondern auch Reflexreaktionen
sowie endokrine und biochemische Reaktionen unterbricht oder zumindest abschwächt [27].
Da jedoch selbst die Injektion von lang wirkenden Lokalanästhetika nur zu einer wenige
Stunden anhaltenden Analgesie führt, ist gewöhnlich ein Periduralkatheter erforderlich, um
wiederholte Injektionen oder eine kontinuierliche Infusion der Lokalanästhetika zu
ermöglichen. Dieser Katheter muss außerdem in Nähe der den postoperativen Schmerz
leitenden Nervenfasern platziert werden, um eine möglichst segmentare Blockade unter
Aussparung der übrigen Nervenfasern zu erreichen und dadurch die Nebenwirkungen
geringer zu halten. Entsprechend werden lumbale und wie in dieser Studie thorakale
Periduralanalgesien für die postoperative Schmerzbehandlung eingesetzt. Eingriffe im
Thoraxbereich erfordern eine thorakale Katheterperiduralanalgesie. Um eine segmentäre
Schmerzausschaltung zu erreichen, müssen bei diesen Eingriffen die spinalen Segmente
Th2-Th8 blockiert werden.
Nach Ober- und Unterbaucheingriffen, aber auch nach intrathorakalen Operationen soll die
Periduralanästhesie eine bessere Schmerztherapie ermöglichen als die systemische Zufuhr
von Opioiden. Die Atemfunktion scheint ebenfalls günstig beeinflusst zu werden; die
Lungenfunktion scheint sich bei periduraler Analgesie rascher zu erholen [10,29,41,42,88].
Als weiterer Vorteil der periduralen Analgesie gilt die Abschwächung zahlreicher, in der
postoperativen Phase fortbestehender endokriner und metabolischer Reaktionen auf den
operativen Eingriff [19].
Das Verfahren ist sehr aufwändig, erfordert geschultes Personal und kann zu
schwerwiegenden Komplikationen führen, wie Blutdruckabfall [51], toxische Blutspiegel des
Lokalanästhetikums, Atemdepression durch Opioide [32], Duraperforation mit nachfolgender
Spinalanästhesie [34,99,106], Gefäßperforation des Katheters und i.v. Injektion des
Lokalanästhetikums, motorische Blockade des Hustenstoßes, Urinretention. Die
schwerwiegendste Komplikation ist die Paraplegie, die das Ergebnis eines epiduralen
Hämatoms während Katheterplatzierung oder -entfernung sein kann. Die Inzidenz eines
9
epiduralen Hämatoms beträgt weniger als 1:150000 [108]. Symptomatische epidurale
Hämatome sind meist mit gleichzeitiger Antikoagulation assoziiert, wobei der Einsatz von
niedermolekularem alleinigem Heparin als sicher gilt, wenn entsprechende Karenzzeiten
eingehalten werden. Auch die vorherige niedrigdosierte Einnahme von Acetylsalicylsäure
stellt nach den Leitlinien der DGAI von 2007 keine Kontraindikation für den Einsatz der PDA
mehr dar [36].
Zu den Kontraindikationen gehören angeborene oder erworbene Gerinnungsstörungen wie
Antikoagualanzientherapie, Hypovolämie, Infektionen an der Injektionsstelle, Schädel-Hirn-
Trauma, schwere Herzinsuffizienz.
3.1.2.1. PDA mit Lokalanästhetikum
Prinzipiell sind alle gebräuchlichen Lokalanästhetika für die postoperative Schmerztherapie
geeignet. Bupivacain und Ropivacain werden aber wegen ihrer langen Wirkdauer bevorzugt.
Diese Substanzen ermöglichen in niedriger Konzentration eine Differentialblockade der
sensorischen Fasern bei weitgehend erhaltener Willkürmotorik, die der Frühmobilisation und
Krankengymnastik des Patienten zu Gute kommt.
Peridural applizierte Lokalanästhetika wirken nach Diffusion durch die Dura an den Wurzeln
der Spinalnerven und vermitteln ihre Wirkung über spannungsgeladene Natriumkanäle. Das
ungeladene, basische Lokalanästhetikum dissoziiert nach Diffusion durch die
Nervenmembran in das Axoplasma in die geladene, kationische Form und lagert sich
intrazellulär an die Bindungsstelle des Natriumkanals an und stabilisiert dadurch dessen
inaktivierte geschlossene Form. Ein Nerv besteht aus A-, B- und C-Fasern, die durch das
Lokalanästhetikum nicht gleich stark blockiert werden. Zuerst wird der präganglionäre
Sympathikus geblockt und es kommt zu einer Gefäßdilatation mit konsekutivem
Warmwerden der Haut und Blutdruckabfall. Dann folgt die Aufhebung des Schmerz- und
Temperaturempfindens. Zuletzt erfolgt die Blockade von Berührung, Druck, Motorik,
Vibrations- und Lageempfinden. Ein Ausschalten der motorischen Fasern erfordert eine
höhere Konzentration des LA als eine rein sensorische Blockade [70].
Peridural applizierte Lokalanästhetika erreichen eine sehr gute Analgesie, führen aber
aufgrund der Sympathikusblockade häufig zu Blutdruckabfällen [21]. Zur Vermeidung dieser
Blutdruckabfälle werden deshalb oft Lokalanästhetika in niedriger Konzentration gewählt, die
dann aber häufig keine ausreichende Analgesie gewährleisten [85]. Desweiteren kommt es
bei einer analgetisch wirksamen Konzentration nicht selten zu motorischen Blockaden.
10
Aufgrund einer großen Menge applizierten Lokalanästhetikums in den Periduralraum kann es
auch zu einer relativen oder absoluten Überdosierung kommen. In einem solchen Fall oder
aufgrund von akzidenteller intravasaler Injektion können toxische Blutspiegel erreicht
werden, die sich in neurotoxischen Symptomen wie Krampanfällen, Koma und/oder
kardiotoxischen Symptomen wie Herzrhythmusstörungen bis hin zu einer therapieresistenten
Asystolie äußern. Das Risiko einer akzidentellen intravasalen Injektion aufgrund einer
Katheterfehllage kann durch eine behutsame Aspiration gefolgt von einer adäquaten
Testdosis deutlich verringert werden [17].
In dieser Studie war das Mittel der Wahl Bupivacain mit einer Konzentration von 0,25%.
Bupivacain ist ein Lokalanästhetikum vom Amidtyp. Die Bupivacain-Base ist stark fettlöslich;
der pKa-Wert beträgt 8,01. Die Proteinbindung im Plasma ist mit 88-96% sehr hoch. Es ist
etwa viermal stärker anästhetisch wirksam als Lidocain, wird aber aufgrund seiner
Kardiotoxizität nicht in der intravenösen Regionalanästhesie angewandt.
Bei intravenöser Injektion können lebensbedrohliche ventrikuläre Herzrhythmusstörungen
ausgelöst werden, die durch eine anhaltende Blockade der Natriumkanäle in der Membran
des Herzens zustande kommt. Es kommt zu einem raschen Eindringen in die Natriumkanäle,
aber nur zu einem langsamen Austritt (fast in-slow out-Phänomen), welches die schlechte
Wiederbelebbarkeit des Herzens nach einem durch Bupivacain induzierten Herzstillstand
verursachen soll.
Außer den Natriumkanälen blockiert Bupivacain auch die Kaliumkanäle und die langsamen
Kalziumkanäle. Der Abbau erfolgt überwiegend in der Leber. Der Wirkungseintritt erfolgt
nach periduraler Gabe nach 5-15 Minuten. Die maximale Dosierung sollte bei
normalgewichtigen Patienten ohne Störung der Leber- und Nierenfunktion 30 mg/h nicht
überschreiten. Die maximale Einzeldosis beträgt 150 mg. Unter periduraler Infusion muss die
Ausbreitung der Analgesie und das Ausmaß der motorischen Blockade in regelmäßigen
Abständen überprüft werden.
3.1.2.2. PDA mit Lokalanästhetikum und Opioid
Die peridurale Injektion von Opioiden als Zusatz zu dem Lokalanästhetikum wird ebenfalls
zur postoperativen Schmerztherapie verwendet.
Peridural applizierte Opioide wirken durch Reduktion der Freisetzung von Neurotransmittern
und die postsynaptische Hyperpolarisation der neuronalen Membranen [25]. Als wesentliche
11
Vorteile der peridural applizierten Opioide gelten die effektive Wirkung und das geringere
Auftreten von Nebenwirkungen als bei intravenöser Gabe.
Die Substanzen können in einer Mischspritze infundiert werden [70]. Es können so die
Vorteile beider Substanzklassen miteinander kombiniert werden: der rasche Wirkungseintritt
und die wirksamere Analgesie der Lokalanästhetika und die längere Wirkdauer und
fehlender Blutdruckabfall und Muskelschwäche der Opioide. Durch die unterschiedlichen
Wirkungsmechanismen kommt es zu einem synergistischen oder additiven Effekt der
Substanzen, wobei die Qualität der postoperativen Analgesie besser zu sein scheint als
durch alleinige Anwendung eines der Substanzen. Gebräuchliche Opioide sind hierbei
Morphin, Tramadol, Fentanyl und Sufentanil. Verglichen mit der alleinigen Gabe von
Lokalanästhetika oder Opioiden scheint eine Kombination beider Wirkstoffgruppen aufgrund
der unterschiedlichen Wirkmechanismen eine überlegene postoperative Analgesie bei
niedrigerer Dosierung der Lokalanästhetika zu erreichen [53,67,115]. Es ist noch nicht klar,
ob der analgetische Effekt einer Kombination aus Opioiden und LA additiv oder synergistisch
ist [16,67], aber experimentelle Studien weisen auf eine synergistische Wirkung hin [55,91].
Dieser Synergismus macht eine Dosisreduzierung beider Substanzen möglich und kann
somit die Nebenwirkungsrate reduzieren.
Die Kombination von periduralen Opioiden und LA erreicht nach großen chirurgischen
Oberbaucheingriffen eine signifikant bessere Analgesie als die patientenkontrollierte
Analgesie (PCA) mit Morphin [12,74,80].
3.2. Thorakotomie
Unter Thorakotomie versteht man die chirurgische Eröffnung des Thorax durch einen
Interkostalschnitt. Sie zählt zu den postoperativ schmerzhaftesten chirurgischen Eingriffen
[77]. Operation und postoperative Schmerzen beeinträchtigen postoperativ das gleiche
Zielorgan – die Lunge. Dadurch entsteht eine signifikante Verbindung zwischen effektiver
postoperativer Analgesie und der Rate an Komplikationen (Atelektasen, Infektionen) nach
Thorakotomien [10]. Die Schmerzen der Patienten haben verschiedene Ursprünge. Diese
beinhalten den chirurgischen Schnitt sowie eventuell die Durchtrennung der Rippen und der
Interkostalnerven. Desweiteren stellt die postoperative Entzündung von
Brustwandstrukturen, die nahe an der Wunde liegen eine mögliche Ursache für einen
Schmerzreiz dar. Auch die Durchtrennung der Pleura parietalis und das Reiben der am Ende
einer Thorakotomie eingelegten Thoraxdrainagen an der Pleura sind als Schmerzauslöser zu
nennen. Die Rolle der Thoraxdrainagen als Schmerzauslöser wird oft unterbewertet. Es
12
wurde gezeigt, dass die Einlage einer einzelnen Drainage statt der konventionellen zwei
Drainagen mit weniger Schmerzen assoziiert ist [8].
3.3. Stressantwort des chirurgischen Patienten
Der Begriff „Stress“ wird heutzutage in vielerlei Kontext gebraucht, ohne dabei immer mit
wissenschaftlichem Anspruch benutzt zu werden. Die eigentliche Stressforschung ist nicht
auf bestimmte Fachgebiete beschränkt und nimmt auch außerhalb der Medizin breiten Raum
ein. Auch die Anästhesiologie hat sich schon frühzeitig für die Auswirkungen von Narkose
und operativem Trauma auf die endokrin-metabolische Stressantwort interessiert [44].
Die Veränderungen, die aufgrund des durch das operative Trauma ausgelösten Stresses
stattfinden, stellen eine generelle physiologische Antwort des Körpers dar und sind
hauptsächlich abhängig von dem Ausmaß des chirurgischen Traumas und von Faktoren, wie
Alter, Gesundheit, Medikation des Patienten und der Gabe von Bluttransfusionen [97].
Unerwünschte Folgen eines chirurgischen Traumas beinhalten eine schwere
Immunsuppression. Die lokale Antwort führt als akute Entzündungsreaktion durch eine lokale
Aktivierung des Kaskadensystems mit Freisetzung von Mediatoren, wie Histamin, Kininen
und Serotonin, zu einer Vasodilatation, einer Erhöhung der Kapillarpermeabilität und
Leckage von Immunglobulinen und Komplement. Diese lokale Antwort führt zu einer
Beeinflussung der systemischen Immunantwort [97].
Hämorrhagien mit einem Blutverlust von 30% ohne Volumensubstitution führen zu weiteren
Abnormitäten der Immunantwort [1]. Minderperfusion und Gewebsischämien vermehren die
neuroendokrine Antwort und die Freisetzung von immunologischen Mediatoren [2]. Auch die
Gabe von homologen Blutprodukten hat immunsuppressive Effekte und kann die
postoperative Immunsuppression negativ beeinflussen. Transfundierte Patienten zeigen
eine höhere Inzidenz an postoperativen Infektionen und Multiorganversagen [96].
Der Zweck dieser Reaktion des Körpers auf ein chirurgisches Trauma ist noch nicht
vollständig verstanden, aber es liegt nahe, dass der Körper ontogenetisch eine Umstellung in
eine katabole Stoffwechsellage vollzieht, um sich zur „Flucht“ bereit zu machen. In der
modernen Medizin, in der perioperative Flüssigkeit und nötige Medikamente zur Verfügung
stehen, sollte diese Stressantwort nicht mehr nötig sein. Im Gegenteil besteht die Gefahr,
dass es bei einer verstärkten und prolongierten Stressantwort zu einer Entwicklung eines
SIRS (sytemic inflammatory response syndrome) und zu einer erhöhten perioperativen
Morbidität und Sterblichkeit kommen könnte [50].
13
Schmerz und Angst aber auch andere perioperative Stressfaktoren, wie Hypovolämie,
Hypoxie, Azidose und systemisch wirksame Mediatoren aus dem Wundgebiet werden als
weitere Trigger der humoralen Stressantwort beschrieben [11].
Generell fällt die immunologische Stressantwort bei chirurgischem Trauma schwächer aus,
als bei einem durch einen Unfall ausgelösten Trauma, da die Homöostase während einer
Operation besser erhalten werden kann, als in den frühen Phasen eines akzidentellen
Traumas [28].
3.3.1. Blutglucose
Der Blutzuckerhaushalt ist bei kohlehydratfreier Infusionstherapie ein wichtiger und einfach
zu erhebender Parameter zur Charakterisierung einer Stressantwort. Da bei maximaler
körperlicher Anstrengung neben der freien Fettsäuren auch vermehrt Glucose verbraucht
wird, kommt es zu keiner Hyperglykämie. Demgegenüber stellt die Hyperglykämie nach
Stressereignissen eine Dysregulation dar [100]. Eine Hyperglykämie per se wird assoziiert
mit einer höheren Rate an Wundinfektionen sowie neurologischen, renalen, kardialen
Komplikationen postoperativ und einem längeren Intensivaufenthalt [102]. Neuere Daten
legen nah, dass eine Hyperglykämie eine wichtige Rolle in der Verschärfung der
Entzündungsreaktion spielt und zu einer Erhöhung der freien Radikale führt [76].
3.3.2. Cortisol, Adrenalin und Noradrenalin
Die endokrine Stressantwort besteht aus einer erhöhten Sekretion von katabol aktiven
Hormonen, von denen Cortisol, Glucagon und Katecholamine maßgeblich sind, während es
gleichzeitig zu einer Abnahme von anabolen Hormonen, wie dem Insulin kommt und der
Körper sich somit in eine katabole Stoffwechsellage begibt [50].
Durch die Aktivierung der hypothalamisch-hypophysären Achse wird eine teilweise
erhebliche Zunahme der zirkulierenden Katecholaminkonzentration und der Konzentration
der Nebennierenrindenhormone nachgewiesen [4].
Praktisch jedes Hormon hat einen Effekt auf die Immunantwort. Glucocortikoide und
Katecholamine verursachen eine Redistribution von Leukozyten. Glucocortikoide wirken
sowohl antiinflammatorisch als auch immunsuppressiv.
In vorangegangenen Studien konnte festgestellt werden, dass die intravenöse Gabe von
Adrenalin und Cortisol an gesunde Probanden zu ähnlichen Veränderungen der
14
Immunantwort führte, wie bei Patienten, die sich größeren chirurgischen Eingriffen
unterziehen mussten [107].
3.4. Einfluss von Anästhesie und Analgesie auf die perioperative Stressantwort
Eine adäquate postoperative Schmerztherapie ist für eine Hemmung dieser abnormen
physiologischen und psychologischen Antwort vonnöten. Die aktuelle Praxis bereits
perioperativ den Schmerz mit kontinuierlichen Infusionen und Blockaden anzugehen, ist
daher unumgänglich. Allerdings können trotz effektiver Schmerztherapie, humorale Faktoren
die Immunantwort triggern. Ein effektives postoperatives Schmerzmanagement kann somit
nicht alle Anteile der Stressantwort hemmen [27].
Vorhergegangene Studien zeigen, dass peridural applizierte Lokalanästhetika die
Stressreaktion auf chirurgische Eingriffe unterhalb des Bauchnabels effektiv verhindern [27].
Außerdem zeigten Studien, dass Spinal- und Periduralanästhesien zu einer signifikanten
Hemmung der hormonellen und metabolischen Stressantwort und so der Immunantwort
führen [14,39,59]. Die größte Suppression wird durch die Applikation von periduralen
Lokalanästhetika gezeigt, was daran liegen kann, dass Opioide und Lokalanästhetika
unterschiedlichen Mechanismen unterliegen.
Opioide wirken durch die Modulation nozizeptiver Wege innerhalb des zentralen
Nervensystems analgetisch. Lokalanästhetika können unspezifisch sowohl nozizeptive als
auch nonnozizeptive Wege blockieren. Die effektivere Blockade der Stressreaktion durch
Lokalanästhetika unterstützt das Konzept, dass eine gute Analgesie nur teilweise
verantwortlich ist, für diesen Effekt der periduralen Analgesie. Viele Studien haben gezeigt,
dass es bei der Applikation von Opioiden über einen Periduralkatheter zu einer besseren
Analgesie kommt, aber nicht automatisch zu einer effektiveren Verhinderung der
Stressreaktion [27].
Bei der Kombination von peridural appliziertem Lokalanästhetikum mit peridural appliziertem
Opioid zeigte sich in vorangegangenen Studien ein synergistischer Effekt dieser Mischung,
der zum einen zu einer effektiven Analgesie, zum anderen zur Möglichkeit der Reduktion der
applizierten Menge, sowohl des Lokalanästhetikums als auch des Opioids führte [60].
Nicht die Unterbindung der körpereigenen Regulationsmechanismen um jeden Preis ist das
Ziel, sondern ihre Nutzung und Steuerung im Sinne einer verantwortungsvollen Moderation
15
[44]. So zeigt sich eine direkte und wesentliche Beeinflussung zwischen Aktivierung der
neurohumoralen Stressantwort durch Schmerz und Angst und damit indirekt durch die
Auswahl des Anästhesie- und Analgesieverfahrens [11].
3.5. Fragestellung
Aufgrund der unentschiedenen Datenlage zur effektivsten postoperativen Analgesie nach
großen thoraxchirurgischen Eingriffen mit Thorakotomie wurden in der vorliegenden Arbeit in
einer prospektiven randomisierten klinischen Studie die Wirksamkeit der geläufigsten
Methoden untersucht - die peridurale Anästhesie beziehungsweise Analgesie und die
patientenkontrollierte intravenöse Analgesie.
• Welches Verfahren bietet die wirksamere Analgesie nach Thorakotomien? Ist die
kontinuierliche peridurale Anästhesie mit postoperativer periduraler Analgesie der
intravenösen patientenkontrollierten Analgesie überlegen?
• In welchem Ausmaß wird die perioperative Stressantwort, gemessen anhand von
Blutglucose, Cortisol, Noradrenalin und Adrenalin, durch die beiden Verfahren
beeinflusst?
• Bestehen Unterschiede hinsichtlich der Wirksamkeit bei Analgesie und Modulation
der Stressantwort bei Verabreichung von Opioiden mit Lokalanästhetika versus
Lokalanästhetika alleine in den periduralen Raum?
16
4. MATERIAL UND METHODIK
Bei der vorliegenden Studie handelt es sich um eine monozentrische, prospektive und
randomisierte Studie. Sie wurde von der Ethikkommission der Ärztekammer des Saarlandes
genehmigt und in der Klinik für Anästhesiologie, Intensivmedizin und Schmerztherapie in
Kooperation mit der Klinik für Thorax- und Herz- Gefäßchirurgie der Universitätskliniken des
Saarlandes, Homburg/Saar, durchgeführt.
4.1. Auswahl der Patienten und Randomisierung
Im Rahmen dieses Untersuchungsabschnittes wurden insgesamt 45 Patienten mit der
Diagnose einer Lungenerkrankung, die elektiv thorakotomiert und lungenteilreseziert wurden,
untersucht. Sie rekrutierten sich aus dem Patientenkollektiv der Universitätskliniken des
Saarlandes. Die Patienten wurden am Vortag der Operation über die Studie aufgeklärt. Es
wurden sämtliche Fragen der Patienten beantwortet und daraufhin deren schriftliches
Einverständnis eingeholt.
Untersucht wurden 45 Patienten der ASA-Gruppen II und III. Die intensivmedizinische
Behandlung der Patienten erfolgte in Kooperation mit anderen Fachabteilungen gemäß den
üblichen Behandlungsstandards und Therapieprotokollen.
In der vorliegenden Studie wurden diese 45 Patienten blockrandomisiert und auf drei
Gruppen à 15 Patienten verteilt. Alle Patienten erhielten eine Allgemeinanästhesie.
Die erste Gruppe bekam zur postoperativen Schmerztherapie Piritramid (Dipidolor®)
intravenös per PCA-Pumpe (patient controlled analgesia). Die Patienten der zweiten und
dritten Gruppe bekamen jeweils einen thorakalen Periduralkatheter (PDK) in Höhe Th5/Th6,
Th6/Th7 oder Th7/Th8. Die zweite Gruppe bekam 0,5%iges Bupivacain (Bucain®) über
einen PDK appliziert. Die dritte Gruppe bekam 0,5%iges Bupivacain (Bucain®) und
Sufentanil (Sufenta®) über einen PDK appliziert.
4.1.1. Einschlusskriterien
Voraussetzung für die Teilnahme an der Studie war das schriftliche Einverständnis des
Patienten. Das Alter musste zwischen 25 und 70 Jahren liegen. Chirurgischerseits musste
eine einseitige Thorakotomie mit Lungenteilresektion vorgenommen werden, die maximal
einer Bilobektomie rechts entsprechen durfte. Der Operationsbeginn sollte zwischen 8:00
Uhr und 12:00 Uhr liegen.
17
4.1.2. Ausschlusskriterien
Aus der Studie ausgeschlossen wurden Patienten mit Erkrankungen des Immunsystems,
Erkrankungen der Nebenniere, Gerinnungsstörungen (Quick<50%, PTT>45 s, Thrombozyten
<100.000/µl), Thrombozytenaggregationshemmer in den letzten 7 Tagen, unter
Glukocorticoidtherapie oder chronischer Schmerztherapie mit Opioiden oder nichtsteroidalen
Antiphlogistika, Schwangere, Patienten mit neurologischen Erkrankungen oder
vorbestehenden bakteriellen Infektionen (systemisch oder lokal im Bereich der
Punktionsstelle) sowie Patienten mit erheblicher Adipositas (BMI>30).
Ausgeschlossen wurden außerdem Patienten, die länger als eine Stunde postoperativ
nachbeatmet wurden oder eine postoperative rektale Temperatur unter 35°Celsius
aufwiesen.
4.2. Anästhesie
4.2.1. Prämedikation
Alle Patienten bekamen jeweils am Vorabend und morgens präoperativ eine Prämedikation
von 0,1-0,15 mg/kg KG Diazepam per os.
4.2.2. Narkoseeinleitung und -aufrechterhaltung
Das Monitoring bestand aus einer arteriellen Kanüle, einem Zentralvenösen Katheter (ZVK),
Elektrokardiogramm (EKG) mit ST-Segmentanalyse, einer Pulsoxymetrie, einer rektalen
Temperatursonde sowie einer Relaxometrie.
Vor der Narkoseeinleitung beziehungsweise vor der Anlage des Periduralkatheters (PDK)
wurden 500 ml Sterofundin und 500 ml HES 6% 200/0,5 infundiert und 2 mg Midazolam
verabreicht.
Den Patienten der beiden PDA-Gruppen wurde ein thorakaler Periduralkatheter auf der Höhe
Th5/6–7/8 angelegt. Dieser wurde bei den Patienten beider PDA-Gruppen mit einer
Testdosis von 3 ml 0,5% Bupivacain aufgespritzt. Nach unauffälliger Applikation der
Testdosis wurden bei der PDA-LA-Gruppe 9 ml Bupivacain 0,5% dazugegeben. Bei der
PDA-LA/Opioid-Gruppe wurden 9 ml Bupivacain 0,5% und 20 μg Sufentanil hinzugegeben.
Bei einer Ausdehnung nach 30 min tiefer als Th4 und/oder höher als Th10 wurden bei
beiden Gruppen 3 ml Bupivacain 0,5% nachinjiziert.
18
Eingeleitet wurden alle Patienten mit 0,5 μg/kg KG Sufentanil und 2 mg/kg KG Propofol 1%.
Bei Bedarf wurden 20 mg-Boli Propofol nachinjiziert. Relaxiert wurde mit 0,6 mg/kg KG
Atracurium.
Nach Einleitung und vor Operationsbeginn erhielten alle Patienten ein Paracetamol-
Suppositorium à 1000 mg. Für den Wärmeerhalt wurden Infusionswärmer, Wärmematten
und Wärmedecken angewendet.
Die Narkose wurde mit 0,1 µg/kg/min Remifentanil bis zum OP-Beginn, dann mit 0,3
µg/kg/min Remifentanil bis zum Ende der Hautnaht aufrechterhalten. Zur Hypnose wurde
Desfluran nach Bedarf beginnend mit 3 Vol%Fet verabreicht. Bei Bedarf wurde mit 10 mg-
Boli Atracurium nachrelaxiert.
Bei einem Abfall des Mittleren Arteriellen Blutdrucks (MAP) < 60 mmHg wurden 0,3-1 ml
Akrinor und/oder Volumen in Form von Kristalloiden oder Kolloiden gegeben. Bei einem
Abfall der Herzfrequenz (HF) unter 45/min wurden 0,25 - 0,5 mg Atropin injiziert.
Bei der PDA-LA-Gruppe wurde 1,5 Stunden nach Gabe der Testdosis ein PDA-Perfusor mit
Bupivacain 0,25% und einer Laufgeschwindigkeit von 6 ml/h gestartet. Bei der PDA-
LA/Opioid-Gruppe wurde 1,5 Stunden nach Gabe der Testdosis ein PDA-Perfusor mit
Bupivacain 0,25% + 1 μg/ml Sufentanil und einer Laufgeschwindigkeit von 6 ml/h gestartet.
Für beide PDA-Gruppen wurden jeweils 2 Perfusorspritzen für die weitere Behandlung auf
der Intensivstation gerichtet.
4.3. Postoperative Schmerztherapie
Die Patienten der PCA-Gruppe bekamen eine Opioid-PCA-Pumpe. Der 1. Bolus enthielt 7,5
mg Piritramid. Die Bedarfsboli enthielten jeweils 1,5 mg Piritramid. Das Lock-out-Intervall
betrug 10 Minuten.
Die postoperative Schmerztherapie der PDA-LA-Gruppe sah eine Fortführung des
intraoperativ gestarteten PDA-Perfusors mit 0,25% Bupivacain und einer
Laufgeschwindigkeit von 6ml/h vor. Die postoperative Schmerztherapie der PDA-LA/Opioid-
Gruppe sah eine Fortführung des intraoperativ gestarteten PDA-Perfusors mit 0,25%
Bupivacain + 1 μg/ml Sufentanil und einer Laufgeschwindigkeit von 6ml/h vor.
In beiden Gruppen konnten bei Schmerzen Boli von 4 ml maximal halbstündlich appliziert
werden. Die Infusionsrate konnte bei einem NRS > 30 in Ruhe oder einem NRS > 50 beim
Husten (NRS-Skala: Numerische Rating-Skala (engl. numeric rating scale) von 0-100, siehe
19
4.4.) oder bei sensorischer Blockade tiefer als Th4 und/oder höher als Th10 in 2ml/h-
Schritten erhöht werden. Die maximale Infusionsgeschwindigkeit betrug 12 ml/h.
Bei einer sensorischen Blockade höher als Th2 oder tiefer als L3 oder einer motorischen
Blockade der Beine erfolgte eine Erniedrigung der periduralen Infusionsrate um 2 ml/h.
Ebenso wurde bei Zeichen einer Opiatüberdosierung in der PDA-LA/Opioid-Gruppe die
Infusionsgeschwindigkeit um 2 ml/h reduziert.
Alle Patienten erhielten 6-stündlich 1000 mg Paracetamol-Suppositorien. Die erste Gabe
erfolgte nach Narkoseeinleitung. In allen Gruppen war als Rescue-Medikation die zusätzliche
Gabe von Piritramid erlaubt.
4.4. Beurteilung der Analgesiequalität
Zur Evaluierung der Schmerzen der Patienten wurde eine Numerische Rating-Skala (engl.
numeric rating scale, NRS) herangezogen. Mit Hilfe dieser Skala wurden die Patienten
präoperativ, im Aufwachraum und danach vierstündlich jeweils in Ruhe und beim Husten zu
ihren Schmerzen befragt.
Die numerische Einschätzungsskala ist ein quantitatives Verfahren für die Schmerzmessung.
Der Patient muss dabei seine Schmerzen auf einer Skala von 0 (=keine Schmerzen) bis 100
(= stärkster vorstellbarer Schmerz) einschätzen. Bei wiederholter Dokumentation gibt diese
Methode einen orientierenden Überblick über den zeitlichen Schmerzverlauf und den Erfolg
der Schmerztherapie.
4.5. Vitalparameter
Herzfrequenz und Blutdruck wurden präoperativ, 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30 Minuten nach PDK-
Anlage sowie 0, 5, 10, 15 Minuten nach Einleitung und 0, 15, 30, 45, 60, 90 Minuten nach
Operationsbeginn dokumentiert. Postoperativ wurden diese vierstündlich festgehalten.
4.6. Scores
In der vorliegenden Studie wurden bei allen Patienten präoperativ, kontinuierlich im
Aufwachraum und dann vierstündlich der PARS (Postanesthetic Recovery Score) (siehe
Tabelle 1) nach Aldrete und ein Sedierungsscore erhoben sowie das Vorhandensein
20
motorischer oder sensorischer Blockaden überprüft und festgehalten. Die Protokollierung
und Auswertung erfolgte anhand standardisierter Erhebungsbögen für den jeweiligen Score.
4.6.1. Postanesthetic Recovery Score nach Aldrete (PARS)
Der Postanesthetic Recovery Score (PARS) oder Aldrete Recovery Score ist ein Score, der
ursprünglich zur Beurteilung von Patienten im Aufwachraum erstellt wurde. Er berücksichtigt
insgesamt 5 Parameter: Die Aktivität des Patienten, die Atmung, den Blutdruck, das
Bewusstsein und die Hautfarbe. Die Originalpublikation zum Postanesthetic Recovery Score
erschien 1970 [7]. Bei dem modifizierten PARS wurde die Beurteilung der Hautfarbe durch
die Messung der Sauerstoffsättigung mittels Pulsoxymetrie ersetzt [6].
Tabelle 1: Post Anesthesia Recovery Score (nach Aldrete)
2 1 0
Aktivität bewegt alle vier
Extremitäten spontan oder nach
Aufforderung
bewegt zwei Extremitäten spontan
oder nach Aufforderung
bewegt sich weder spontan noch nach
Aufforderung
Atmung atmet tief durch, hustet ausreichend
Eingeschränkte Atmung, Luftnot Apnoe
Kreislauf Blutdruck +/- 20% vom
Ausgangswert vor Narkose
Blutdruck +/- 20-50% vom Ausgangswert vor
Narkose
Blutdruck > +/- 50% vom Ausgangswert vor
Narkose
Bewusstsein vollkommen wach durch Anruf erweckbar reagiert nicht
Hautfarbe rosig blass, fleckig, ikterisch etc. zyanotisch
4.6.2. Sedierung
Die Sedierungstiefe wurde anhand einer 5-Punkte-Skala bezüglich Wachheit und Sedierung
beurteilt:
1= schlafend, nicht weckbar
2= schlafend, schwer erweckbar
3= schlafend, leicht erweckbar
4= wach und ruhig
5= wach und unruhig
21
4.6.3. Beurteilung von motorischer und sensorischer Blockade
Die sensorische Blockade bei Periduralanästhesie wurde vierstündlich anhand von Warm-
Kalt-Diskriminierung bestimmt. Zur Bestimmung einer motorischen Blockade wurde der 4-
Punkte-Score nach Bromage herangezogen:
Motorischer Block (nach Bromage):
0= volle Beweglichkeit des Beines
1= Knie beugen möglich
2= Fuß bewegen möglich
3= keine Bewegung des Beines oder Fußes möglich
4.7. Messzeitpunkte und Blutgasanalyse
Zu den folgenden vier Zeitpunkten T1 bis T4 wurde Blut für eine arterielle Blutgasanalyse
(aBGA) sowie für weitere Untersuchungen aus einem Katheter in der Arteria radialis
entnommen, bezüglich Blutglucose beurteilt oder weiter aufgearbeitet:
T1: präoperativ
T2: im Aufwachraum (direkt postoperativ)
T3: 8h-postoperativ (nach Schnitt)
T4: 24h-postoperativ (nach Schnitt)
Für die Bestimmung wurde ein kommerziell erhältliches Blutgasanalysegerät verwendet.
4.8. Probengewinnung und -aufarbeitung
Als Versuchsmaterial diente arterielles Blut der ausgewählten Patienten. Dazu wurde den
Patienten zu den Zeitpunkten T1 - T4 Vollblut aus einem arteriellen Zugang entnommen.
Zur Blutentnahme wurden kommerziell erhältliche, pyrogenfreie Kunststoffmonovetten
(Serum-Monovette®, EDTA-Monovette®, Lithium-Heparin-Monovette®) der Firma Sarstedt,
Nümbrecht, verwendet. Die Blutproben wurden unmittelbar nach der Entnahme auf Eis
gelagert in das Forschungslabor transportiert und unter sterilen Bedingungen
22
weiterverarbeitet. Die Proben wurden bei 4000rpm und 4°C 10 Minuten zentrifugiert. Der
Überstand wurde in Eppendorfgefäße pipettiert und bei –80°C eingefroren.
4.9. Messung des Cortisols
Die Cortisolmessung wurde vom Zentrallabor der Universitätsklinik Homburg durchgeführt.
Dafür wurde arterielles Blut der Patienten verwandt, welches in kommerziell erhältlichen,
pyrogenfreien Kunststoffmonovetten (Lithium-Heparin-Monovette®) der Firma Sarstedt,
Nümbrecht, aufgefangen wurde. Die Blutproben wurden unmittelbar nach der Entnahme auf
Eis gelagert in das Forschungslabor transportiert und unter sterilen Bedingungen
weiterverarbeitet, in dem sie bei 4000rpm und 4°C 10 Minuten zentrifugiert wurden. Der
Überstand wurde in Eppendorfgefäße pipettiert und bei –80°C eingefroren.
Die Cortisolmessung wurde dann mittels eines immunologischen in-vitro-Tests zur
quantitativen Bestimmung von Cortisol in Humanserum der Firma Roche durchgeführt.
Bei dem Test handelt es sich um einen ElektroChemLumineszens Immuno Assay „ECLIA“,
der zur Durchführung an den Roche Immunoassay Analyseautomaten Elecsys 1010/2010
und am MODULAR ANALYTICS E170 (Elecsys Modul) vorgesehen ist. Der Test verläuft
nach folgendem Prinzip:
• Gesamtdauer des Tests: 18 Minuten
• Inkubation: die Probe (20 μl) wird mit einem Cortisol-spezifischen biotinylierten
Antikörper und einem mit Ruthenium-Komplex markierten Cortisolderivat inkubiert.
Dabei werden die Bindungsstellen des markierten Antikörpers entsprechend der
Konzentration des Analyten in der Probe unter Bildung des jeweiligen
Immunkomplexes teilweise mit Probenanalyt und teilweise mit dem ruthenylierten
Hapten besetzt.
• 2. Inkubation: Nach Zugabe von Streptavidin beschichteten Mikropartikeln wird der
Komplex über Biotin-Streptavidin Wechselwirkung an die Festphase gebunden.
• Das Reaktionsgemisch wird in die Meßzelle überführt, wo die Mikropartikel durch
magnetische Wirkung auf die Oberfläche der Elektrode fixiert werden. Danach
werden mit ProCell die ungebundenen Substanzen entfernt. Durch Anlegen einer
Spannung wird die Chemilumineszenzemission induziert und mit dem Photomultiplier
gemessen.
23
• Die Ergebnisse werden anhand einer Kalibrationskurve ermittelt. Diese wird durch
eine 2-Punkt Kalibration und eine über den Reagenzbarcode mitgelieferte
Masterkurve gerätespezifisch generiert.
4.10. Messung der Katecholamine
Die Messung der Katecholamine Noradrenalin und Adrenalin wurde vom Anästhesielabor
der Medizinischen Hochschule Hannover unter Leitung von Professor HA Adams
durchgeführt. Dafür wurde arterielles Blut der Patienten verwendet, welches in kommerziell
erhältlichen, pyrogenfreien Kunststoffmonovetten (EDTA-Monovette®) der Firma Sarstedt,
Nümbrecht, aufgefangen wurde. Die Blutproben wurden unmittelbar nach der Entnahme auf
Eis gelagert in das Forschungslabor transportiert und unter sterilen Bedingungen
weiterverarbeitet, in dem sie bei 4000rpm und 4°C 10 Minuten zentrifugiert wurden. Der
Überstand wurde in Eppendorfgefäße pipettiert und bei –80°C eingefroren.
Adrenalin und Noradrenalin wurden aus EDTA-Blut durch Hochdruck-
Flüssigkeitschromatographie mit elektrochemischer Detektion (High Pressure Liquid
Chromatography, Electrochemical Detection; HPLC/ECD) bestimmt.
4.11. Statistik
Die statistische Auswertung erfolgte nach Beratung durch das Institut für Medizinische
Biometrie, Epidemiologie und Medizinische Informatik der Universität des Saarlandes und
unter Verwendung des kommerziell erhältlichen Softwarepakets Sigma Stat 2004® (Version
3.11, Systat Software, Inc.); für die graphische Darstellung der Ergebnisse wurde das
Zeichenprogramm Sigma Plot 2004® (Version 9.01, Systat Software, Inc.) benutzt.
Für die Datenanalyse galt: Alle nominalen Daten wurden als Kontingenztafel angeordnet und
mittels exaktem Fisher-Test beziehungsweise Chi-Quadrat-Test verglichen. Bei den stetigen
Daten erfolgte zuerst eine Prüfung auf Normalverteilung mittels Kolmogorov-Smirnov-Test.
Waren die Kriterien für eine parametrische Testung erfüllt, wurde zum Vergleich von zwei
Gruppen der ungepaarte t-Test oder bei mehr als zwei Gruppen eine einfaktorielle
Varianzanalyse („one way ANOVA“) durchgeführt.
Bei wiederholten Messungen wurde innerhalb einer Gruppe der gepaarte t-Test
beziehungsweise die Varianzanalyse für wiederholte Messungen („repeated measures
ANOVA“) verwendet, zur Analyse des Einflusses von zwei Merkmalen die zweifaktorielle
24
Varianzanalyse für wiederholte Messungen. Wurde bei einer Varianzanalyse ein signifikanter
Unterschied festgestellt, erfolgte anschließend der Student-Newman-Keuls-Test zur post-
hoc-Analyse für multiple Vergleiche beziehungsweise der Bonferroni-Test zur post-hoc-
Analyse für Vergleiche gegen eine Kontrollgruppe.
Waren die Kriterien für die Durchführung parametrischer Testverfahren nicht erfüllt, so
wurden entsprechende nichtparametrische Analyseverfahren (Mann-Whitney-U-Test,
Wilcoxon-Test, Kruskal-Wallis-Test beziehungsweise Friedman-Test) angewendet.
Alle Tests wurden mit zweiseitiger Fragestellung durchgeführt, das Signifikanzniveau als p <
0,05 festgelegt und die Daten, sofern nicht ausdrücklich anders angegeben, als Mittelwert
und Standardfehler des Mittelwertes dargestellt.
Die graphische Darstellung der Daten erfolgte als Liniendiagramm oder Boxplot.
25
5. ERGEBNISSE
5.1. Demographie
48 Patienten wurden in die Gruppen Allgemeinanästhesie entweder plus PCA, plus PDA mit
Bupivacain oder plus PDA mit Bupivacain und Sufentanil randomisiert.
Drei Patienten wurden von der Studie ausgeschlossen. Bei einem Patienten misslang die
Anlage eines Periduralkatheters, ein Patient erhielt eine einseitige Pneumektomie und ein
Patient erlitt bei schwerer koronarer 3-Gefäß-Erkrankung einen Myokardinfarkt und blieb
daraufhin intubiert.
Die Patienten der drei Therapiegruppen waren bezüglich Geschlecht, Alter, Größe,
Operationszeit, Einlungenventilationszeit, der Gesamt-Anästhesiezeit und der Gabe von
Akrinor vergleichbar. Auch die Eingriffe und die ASA-Zugehörigkeiten der Gruppen waren
vergleichbar
Ein signifikanter Unterschied bestand lediglich bezüglich des Gewichts zwischen den beiden
Gruppen mit Periduralkatheter (siehe Tabelle 2).
Tabelle 2: Demographische Daten
§ p<0,05 bei Vergleich von PDA-LA und PDK-LA/Opioid
PCA-Gruppe PDA-LA-Gruppe PDA-LA/Opioid-Gruppe
Geschlecht (m/w) 11m/4w 9m/6w 11m/4w
Alter [a] 55 +/- 9,7 59 +/- 8,2 58 +/- 10,9
Gewicht [kg] 74 +/- 16 64 +/- 11,5§ 82 +/- 9,8
Größe [cm] 173 +/- 8,7 171 +/- 7,7 172 +/- 9,4
OP-Zeit [min] 124 +/- 49,3 106 +/- 41,7 126 +/- 39,6
Anästhesie-Zeit [min] 176 +/- 52,9 153 +/- 48,9 169 +/- 42,7
ELV-Zeit [min] 81 +/- 40,8 62 +/- 21,8 93 +/- 39,5
Akrinor [ml] 1,3 +/- 1,00 1,5 +/- 1,17 1,1 +/- 0,91
26
5.2. Vitalparameter
5.2.1. Herzfrequenz
Die Ausgangswerte in allen drei Gruppen waren vergleichbar. Es ließen sich weder prä- und
intraoperativ (siehe Abbildung 1) noch in den ersten 24-Stunden postoperativ (siehe
Abbildung 2) signifikante Unterschiede innerhalb und zwischen den Gruppen bezüglich der
Herzfrequenz feststellen.
Abbildung 1: HF prä- und intraoperativ Abbildung 2: HF prä- und postoperativ
Messzeitpunkt
BaselineIntubation
Int +5 min
Int +10 min
Int +15 min
Int +20 min
Int +25 min
Int +30 min
OP-Beginn (Schnitt)OP +5 min
OP +10 min
OP +15 min
OP +30 min
HF
[bpm
]
0
40
60
80
100
120
140
PCAPDA-LA PDA-LA/Opioid
Messzeitpunkt
prä-O
PAW
R
4h-po
st-OP
8h-po
st-OP
12h-p
ost-O
P
16h-p
ost-O
P
20h-p
ost-O
P
24h-p
ost-O
P
HF
[bpm
]
0
60
80
100
120
140PCAPDA-LA/OpioidPDA-LA
5.2.2. Blutdruck
Die Ausgangswerte in allen drei Gruppen waren vergleichbar.
Während Einleitung und Operation lagen die mittleren arteriellen Blutdrücke in den PDA-
Gruppen zwar etwas niedriger, signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen lagen
jedoch nur 5 Minuten nach Intubation und 5, 10 und 15 Minuten nach Schnitt vor. 5 Minuten
nach Intubation lag der mittlere arterielle Blutdruck in der PCA-Gruppe signifikant höher, als
der mittlere arterielle Blutdruck der PDA-LA-Gruppe. 5, 10 und 15 Minuten nach Schnitt lag
der mittlere arterielle Blutdruck in der PCA-Gruppe signifikant höher als in den beiden PDA-
Gruppen.
27
30 Minuten nach Schnitt zeigte sich kein signifikanter Unterschied mehr innerhalb der
Gruppen (siehe Abbildung 3).
Innerhalb der Kontrollgruppe zeigte sich im Aufwachraum ein tendenzieller Anstieg des
mittleren arteriellen Blutdrucks. 8h-postoperativ sahen wir signifikant niedrigere Werte als
präoperativ und im Aufwachraum. Innerhalb der PDA-LA-Gruppe sahen wir im Aufwachraum
keine Veränderung zu präoperativ, im Verlauf dagegen einen Abfall des mittleren arteriellen
Blutdrucks, der 24h-postoperativ signifikant niedriger war als präoperativ und im AWR.
Innerhalb der PDA-LA/Opioid-Gruppe sahen wir 8h- und 24h-postoperativ einen signifikant
niedrigeren mittleren arteriellen Blutdruck als präoperativ und im Aufwachraum.
Insgesamt war der mittlere arterielle Blutdruck in der PDA-LA/Opioid-Gruppe im weiteren
Verlauf niedriger als der mittlere arterielle Blutdruck der anderen Gruppen, tendenziell zeigte
sich dieser Unterschied im Aufwachraum ohne statistisch signifikant zu sein. 8h-postoperativ
war der mittlere arterielle Blutdruck in der PDA-LA-Gruppe signifikant höher als der mittlere
arterielle Blutdruck der PDA-LA/Opioid-Gruppe (siehe Abbildung 4).
Abbildung 3: MAP prä- und intraoperativ Abbildung 4: MAP prä- und postoperativ
# * # * # * ## * # * # * #
Messzeitpunkt
BaselineIntubation
Int +5 min
Int +10 min
Int +15 min
Int +20 min
Int +25 min
Int +30 min
OP-Beginn (Schnitt)OP +5 min
OP +10 min
OP +15 min
OP +30 min
MA
P [m
mH
g]
0
60
80
100
120
140PDA-LA/OpioidPCAPDA-LA
# * # * # * #
§§
Messzeitpunkt
prä-O
PAWR
4h-po
st-OP
8h-po
st-OP
12h-p
ost-O
P
16h-p
ost-O
P
20h-p
ost-O
P
24h-p
ost-O
P
MA
P [m
mH
g]
0
60
80
100
120
140PCAPDA-LA/OpioidPDA-LA
§
* p<0,05 im Vergleich PCA und PDK-LA/Opioid # p<0,05 im Vergleich PCA und PDK-LA
§ p<0,05 im Vergleich PDK-LA und PDK-LA/Opioid
28
5.3. Schmerzstärke
5.3.1. Schmerzstärke in Ruhe
Die Ausgangswerte waren in allen Gruppen gleich. Sie lagen präoperativ bei einem NRS-
Wert von 0. Keiner der Patienten gab Schmerzen an.
Die von den Patienten via Numerischer Rating-Skala (NRS) angegebenen Schmerzscores
lagen in der PDA-LA/Opioid-Gruppe während der gesamten beobachteten postoperativen
Phase bis zu 24h-postoperativ niedriger als in der PCA-Gruppe und der PDA-LA-Gruppe.
Signifikante Unterschiede zur PDA-LA-Gruppe waren 12h-, 16h-, 20h- und 24h-postoperativ
zu beobachten. Im Vergleich zu der PCA-Gruppe hatte die PDA-LA/Opioid-Gruppe im
Aufwachraum sowie 4h-postoperativ signifikant niedrige Werte auf der NR-Skala. Im
Aufwachraum hatte die PDA-LA-Gruppe signifikant niedrigere Werte als die PCA-Gruppe.
12h- bis 24h-postoperativ gab die PCA-Gruppe tendenziell geringere Schmerzen als die
PDA-LA-Gruppe an.
24h-postoperativ war kein signifikanter Unterschied im Schmerzscore zwischen der PCA-
Gruppe und der PDA-LA/Opioid-Gruppe mehr zu sehen (siehe Abbildung 5).
29
Abbildung 5: NRS in Ruhe prä- und postoperativ
Messzeitpunkt
prä-OPAWR
4h-post-OP
8h-post-OP
12h-post-OP
16h-post-OP
20h-post-OP
24h-post-OP
NR
S
0
20
40
60
80
100
PCAPDA-LAPDA-LA/Opioid
* # * § § § §
* p<0,05 im Vergleich PCA und PDK-LA/Opioid # p<0,05 im Vergleich PCA und PDK-LA § p<0,05 im Vergleich PDK-LA und PDK-LA/Opioid
5.3.2. Schmerzstärke beim Husten
Die Ausgangswerte der Schmerzscores waren präoperativ in allen Gruppen vergleichbar.
Die von den Patienten angegebenen Schmerzscores lagen in der PCA-Gruppe sowohl im
Aufwachraum als auch 4h-postoperativ signifikant höher als in den beiden PDA-Gruppen.
8h-, 12h, und 16h-postoperativ lag der Schmerzscore der PDA-LA/Opioid- Gruppe signifikant
niedriger als bei der PCA-Gruppe. 12h-, 16h- und 20h-postoperativ lag der Schmerzscore
der PDA-LA/Opioid-Gruppe signifikant niedriger als der Schmerzscore der PDA-LA-Gruppe.
Zwischen der PCA-Gruppe und der PDA-LA-Gruppe zeigte sich zu diesen Zeitpunkten kein
signifikanter Unterschied.
24h-postoperativ konnte kein signifikanter Unterschied zwischen den drei Gruppen mehr
festgestellt werden (siehe Abbildung 6).
30
Abbildung 6: NRS beim Husten prä- und postoperativ
Messzeitpunkt
prä-OPAWR
4h-post-OP
8h-post-OP
12h-post-OP
16h-post-OP
20h-post-OP
24h-post-OP
NR
S
0
20
40
60
80
100PCAPDA-LAPDA-LA/Opioid
*
# * # * * § * § §
* p<0,05 im Vergleich PCA und PDK-LA/Opioid # p<0,05 im Vergleich PCA und PDK-LA § p<0,05 im Vergleich PDK-LA und PDK-LA/Opioid
5.4. Endokrine Parameter
5.4.1. Blutglucose
Die Blutglucosespiegel waren präoperativ in allen Gruppen vergleichbar. Der
Blutglucosespiegel änderte sich im Verlauf von präoperativ bis 24h-postoperativ innerhalb
der Gruppen signifikant. Alle drei Gruppen zeigten sowohl im Aufwachraum als auch 8h-
postoperativ jeweils signifikante Anstiege in der Blutglucosekonzentration. 24h-postoperativ
waren die Werte aller Gruppen zwar noch signifikant höher als die präoperativen
Ausgangswerte, zeigten aber zugleich eine signifikante Reduktion im Vergleich zu 8h-
postoperativ.
Zwischen den Gruppen zeigte sich in der PDA-LA/Opioid-Gruppe ein deutlich niedrigerer
Blutglucosespiegel im Laufe der postoperativen Phase als in den beiden anderen Gruppen.
31
Bereits im Aufwachraum war er signifikant niedriger als der Blutglucosespiegel der PCA-
Gruppe. 8h-postoperativ wurde in allen Gruppen die Spitze des Blutglucoseanstiegs erreicht,
um dann 24h-postoperativ signifikant abzusinken. Dabei lag der Spiegel der PDA-LA-
Gruppe tendenziell höher als der Spiegel der PCA- und der PDA-LA/Opioid-Gruppe (siehe
Abbildung 7).
Abbildung 7: Blutglucose prä- und postoperativ
Messzeitpunkt
Glu
cose
[mg/
dl]
0
100
200
300
400
PCAPDA-LAPDA-LA/Opioid
prä-OPAWR
8h-post-OP
24h-post-OP
*
* p<0,05 im Vergleich PCA und PDK-LA/Opioid
5.4.2. Cortisol
Die Cortisolspiegel waren präoperativ in allen Gruppen vergleichbar. Sie änderten sich im
Verlauf von präoperativ bis 24h-postoperativ innerhalb der Gruppen signifikant. Die PCA-
Gruppe zeigte sowohl im Aufwachraum als auch 8h-postoperativ jeweils signifikante
Anstiege in der Cortisolkonzentration. 24h-postoperativ waren die Werte der PCA-Gruppe
zwar noch signifikant höher als die präoperativen Ausgangswerte, zeigten aber zugleich eine
signifikante Reduktion im Vergleich zu 8h-postoperativ. Die PDA-LA-Gruppe zeigte 8h- und
32
24h-postoperativ signifikant höhere Werte als präoperativ. Die PDA-LA/Opioid-Gruppe zeigte
sowohl im Aufwachraum als auch 8h-postoperativ signifikant erhöhte Werte, die 24h-
postoperativ signifikant im Vergleich zu 8h-postoperativ abfielen, jedoch weiterhin signifikant
höher waren als die Ausgangswerte.
Zwischen den Gruppen zeigten sich keine signifikanten Unterschiede, sondern lediglich
Tendenzen. Es zeigte sich in der PDA-LA/Opioid-Gruppe ein niedrigerer Cortisolanstieg im
Laufe der postoperativen Phase als in den beiden anderen Gruppen. Im Aufwachraum war
der Cortisolspiegel der PCA-Gruppe höher als die Spiegel der PDA-Gruppen. Im
postoperativen Verlauf stieg dann der Cortisolspiegel der PDA-LA-Gruppe weiter an, um 8h-
postoperativ ähnliche Werte zu erlangen wie die PCA-Gruppe. Zum 24h-Messzeitpunkt
fielen die Cortisolspiegel in allen Gruppen ab. Zu diesem Zeitpunkt bestand kein Unterschied
mehr zwischen den Gruppen (siehe Abbildung 8).
Abbildung 8: Cortisol prä- und postoperativ
Messzeitpunkt
prä-OPAWR
8h-post-OP
24h-post-OP
Cor
tisol
[µg/
dl]
0
10
20
30
40
50
60PCAPDA-LAPDA-LA/Opioid
33
5.4.3. Katecholamine
5.4.3.1. Adrenalin
Die Adrenalinspiegel waren präoperativ in allen Gruppen vergleichbar. Die
Adrenalinsekretion lag im Aufwachraum in der PCA-Gruppe und der PDA-LA/Opioid-Gruppe
tendenziell höher als in der PDA-LA-Gruppe. Im Verlauf glichen sich die Werte der drei
Gruppen aneinander an (siehe Abbildung 9).
Abbildung 9: Adrenalin prä- und postoperativ
Messzeitpunkt
prä-OPAWR
8h-post-OP
24h-post-OP
Adr
enal
in [p
g/m
l]
0
200
400
600 PCAPDA-LAPDA-LA/Opioid
5.4.3.2. Noradrenalin
Die Noradrenalinspiegel waren präoperativ in allen drei Gruppen vergleichbar. Die
Noradrenalinsekretion lag im Aufwachraum in der PCA-Gruppe tendenziell höher als in den
PDA-Gruppen. 8h- und 24h-postoperativ glichen sich die Werte der PDA-LA/Opioid-Gruppe
und der PCA-Gruppe auf einem höheren Niveau weiter an, während die Werte der PDA-LA-
Gruppe tendenziell niedrig blieben (siehe Abbildung 10).
34
Abbildung 10: Noradrenalin prä- und postoperativ
Messzeitpunkt
prä-OPAWR
8h-post-OP
24h-post-OP
Nor
adre
nalin
[pg/
ml]
0
200
400
600
800PCAPDA-LA PDA-LA/Opioid
5.5. Ergebnisse der Scores
5.5.1. Postanesthetic Recovery Score (PARS)
Bei der Evaluation des PARS gab es keine Unterschiede zwischen der PCA-Gruppe und den
PDA-Gruppen. Die Patienten erreichten zu den meisten Zeitpunkten die höchstmögliche
Punktzahl von 10. Abweichungen auf 9 oder 8 gab es selten und waren durch
Blutdruckschwankungen, nächtliches Schlafen oder eine motorische Blockade erklärt.
5.5.2. Sedation
Bezüglich der Sedation gab es keine Unterschiede zwischen den Gruppen. Die Patienten
waren durchgehend wach und ruhig und während der nächtlichen Beurteilung immer leicht
weckbar.
35
5.5.3. Motorik und Sensorik
Aus der PDA-LA-Gruppe hatten vier Patienten postoperativ einen motorischen Block
zwischen Grad 1 und Grad 3 nach Bromage, der zwischen 8h- und 24h-postoperativ auftrat.
Die Blockadedauer lag zwischen einer und 16 Stunden. Nach Reduktion der Perfusorlaufrate
entwickelten sich alle Blockaden restlos zurück. Es traten keine weiteren Komplikationen auf.
36
6. DISKUSSION
In der vorliegenden Studie wurde die intravenöse patientenkontrollierte Analgesie mit zwei
verschiedenen kontinuierlichen Periduralanästhesie und –analgesie-Regimen zur
postoperativen Schmerztherapie nach Thorakotomien verglichen. Die PDA wurde entweder
mit einem Lokalanästhetikum oder einer Kombination aus einem Lokalanästhetikum und
einem Opioid durchgeführt. Über die PCA wurde Piritramid verabreicht.
Ein Ziel der Studie war zu klären, welches Verfahren dem Patienten postoperativ die bessere
Analgesie bot.
Weiterhin wurde untersucht, welchen Einfluss die verschiedenen postoperativen
Analgesieformen auf die Stressantwort der Patienten nach chirurgischem Trauma hatten.
6.1. Wertung der Methodik
6.1.1. Patientenauswahl
Es wurden 45 Patienten in diese Studie eingeschlossen; bei allen wurde eine elektive
Thorakotomie mit Lungenteilresektion durchgeführt.
Patienten, die unter chronischer Schmerztherapie mit Opioiden standen, wurden
ausgeschlossen, da deren Opioidbedarf nicht mit dem anderer Patienten vergleichbar
gewesen wäre und in diesem Patientenkollektiv die Schmerzempfindung vielfältigen
Einflüssen unterliegen kann.
Aus immunologischen Gesichtspunkten wurden immunsupprimierte Patienten nicht in die
Studie eingeschlossen, da mit einer Beeinträchtigung der Immunantwort gerechnet werden
musste. Dies wurde in vorherigen Studien, die sich mit der Immunfunktion befassten,
ebenfalls so gehandhabt [90].
6.1.2. Evaluation der Schmerzen
Die Evaluation der Schmerzen erfolgte anhand einer numerischen Einschätzungsskala
(NRS). Diese ist heutzutage Standard in der Schmerzforschung sowie im klinischen Alltag
[31]. Ursprünglich wurde die NRS zur Erfassung chronischer Schmerzen entwickelt, wird
aber häufig zur Beurteilung akuter Schmerzzustände, insbesondere postoperativer
37
Schmerzen eingesetzt. Studien haben gezeigt, dass die NRS sowohl bei chronischen als
auch bei mäßigen bis stärksten Schmerzen lineare Eigenschaften aufweist [46].
6.1.3. Erhebung von Scores
Ein Scoring-System dient der Klassifizierung von Patienten. Es soll eine komplexe klinische
Situation auf einen Zahlenwert reduzieren, um so eine Vergleichbarkeit klinischer Parameter
zu erreichen und eine Grundlage für die weitere Behandlung zu schaffen. Die eingehenden
Organe/Organsysteme werden anhand von klinischen Parametern beurteilt und mit einer
Punktzahl bewertet. Die Summe dieser Punktzahlen ergibt den Score-Wert. In einen Score
sollten möglichst objektiv und einfach zu ermittelnde Parameter eingehen, damit der Score
weitgehend frei von subjektiven Bewertungsfehlern bleibt und in der Routine gut anwendbar
ist. Die Erfassung der Scores erfolgt anhand standardisierter Erhebungsbögen.
6.1.4. Messzeitpunkte und Probengewinnung
Zur Verlaufsbeobachtung der Glucose-, Cortisol- und Katecholaminkonzentrationen bei
Thorakotomie mit Lungenteilresektion wurden vier Messzeitpunkte gewählt und zwar
präoperativ, unmittelbar postoperativ sowie 8 Stunden und 24 Stunden nach
Operationsbeginn.
Der Messzeitpunkt T 1 diente der Erfassung der Stressantwort vor chirurgischem Stimulus
als Ausgangswert. Die folgenden Messzeitpunkte erlaubten neben dem Vergleich der
Patienten untereinander auch die Beurteilung des individuellen Verlaufs der Stressantwort
des einzelnen Patienten.
Das für die Untersuchungen erforderliche Vollblut wurde in pyrogenfreie Laborröhrchen
abgenommen, auf Eis gelagert und unmittelbar ins Forschungslabor transportiert. Dort
wurden die Proben sofort an einer sterilen Werkbank weiterverarbeitet und direkt bei -80°C
für maximal 3 Monate gelagert. Damit wurden mögliche lagerungsbedingte Beeinflussungen
der Messergebnisse weitgehend ausgeschlossen.
6.1.5. Auswahl der gemessenen Mediatoren
In der vorliegenden Studie wurden Blutglucose, Cortisol, Adrenalin und Noradrenalin zur
Erfassung der Stressreaktion gemessen.
Die Blutglucose ist ein wichtiger und einfach zu erhebender Parameter zur Charakterisierung
einer Stressantwort. Die endokrine Stressantwort besteht desweiteren aus einer erhöhten
Sekretion von katabol aktiven Hormonen, von denen unter anderem Cortisol und die
38
Katecholamine maßgeblich sind. Die Messung von Adrenalin und Noradrenalin
beziehungsweise ihrer Metabolite im Urin ist zudem eine der ältesten Methoden, die Aktivität
des sympathischen Nervensystems zu erfassen.
Alle vier Mediatoren sind daher gut geeignet, um die perioperative Stressfunktion zu
beschreiben.
6.1.6. Messung der Mediatoren
Die Messung der Blutglucosekonzentration erfolgte unmittelbar nach Entnahme von circa 2
ml arteriellem Blut und wurde mit Hilfe eines herkömmlichen Blutgasanalysegeräts
ausgewertet, um Ergebnisverfälschungen zu vermeiden.
Die Messung der Serumkonzentrationen des Cortisols erfolgte mittels eines
immunologischen in vitro Tests zur quantitativen Bestimmung von Cortisol in Humanserum
(Elektro-Chemi-Lumineszens-Immuno-Assay „ECLIA“, Firma Roche). Das Verfahren mit den
neuen Chemilumineszenz-Markern bietet sowohl eine hohe analytische Sensitivität als auch
einen breiten Messbereich zur quantitativen Bestimmung von Analyten in biologischen
Flüssigkeiten.
Um zu große Abweichungen bei den Cortisolkonzentrationen der Patienten aufgrund der
zirkadianen Rhythmik der Cortisolausschüttung zu verhindern, wurden nur Patienten in die
Studie eingeschlossen, deren OP-Beginn zwischen 8 Uhr und 12 Uhr lag.
Die Messung der Katecholamine wurde durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie mit
elektrochemischer Detektion durchgeführt. Zur Zeit ist die Hochdruckflüssigkeits-
chromatographie die Methode der Wahl zur Messung der Katecholamine sowohl aus Plasma
als auch aus Urin. Es handelt sich um ein elektrochemisches Verfahren.
Die Messung von Adrenalin und Noradrenalin beziehungsweise ihrer Metabolite im Urin ist
eine der ältesten Methoden, die Aktivität des sympathischen Nervensystems zu erfassen.
Aus offensichtlichen Gründen ist diese Messung statisch und hat daher über kurzzeitige
Änderungen der sympathischen Aktivität eine weniger gute Aussagekraft.
Die Messung der Plasmakatecholaminkonzentration ist aussagekräftiger, unterliegt aber
auch deutlichen Beschränkungen, die im Folgenden näher erklärt werden sollen.
Das im Plasma zirkulierende Noradrenalin repräsentiert nur circa 5-20% des an den
Nervenendigungen ausgeschütteten Transmitters [48]. Zum größten Teil wird Noradrenalin
aus dem synaptischen Spalt durch aktiven Transport wieder in die präsynaptische
39
Nervenendigung aufgenommen. Ein weiterer Teil wird extraneural aufgenommen und in den
peripheren Gewebszellen durch Katechol-O-Methyltransferase und Monoaminooxydase
inaktiviert [26]. Außerdem ist das Verhältnis zwischen synaptischer Noradrenalinfreisetzung
im Gewebe und Übertritt in den Blutstrom in den einzelnen Organen, abhängig von der
jeweiligen Durchblutung und Reuptakemechanismen, unterschiedlich ausgeprägt [68]. Die
Plasmakatecholaminkonzentration kann also nur ein grober Marker für die allgemeine
Aktivität des sympathischen Nervensystems sein.
6.2. Diskussion der Ergebnisse
6.2.1. Klinische Resultate
Das beachtlichste Ergebnis der Studie ist, dass Patienten nach Thorakotomie und
Lungenteilresektion, die intra- und postoperativ eine Periduralanästhesie mit
Lokalanästhetika und Opioiden erhielten, postoperativ sowohl in Ruhe als auch beim Husten
zu den meisten Messzeitpunkten signifikant weniger Schmerzen hatten als die anderen
beiden Patientengruppen. Dies konnte mit Hilfe der Numerischen Rating-Skala gezeigt
werden.
Neuere Studien kommen zu ähnlichen Ergebnissen [94,118]. Eine Studie, die nach
Thorakotomien die peridurale Applikation von Sufentanil mit einer Kombination aus
Sufentanil plus Bupivacain hinsichtlich der Analgesie verglich, kam zu einem ähnlichen
Ergebnis [40]. Genauso zeigte sich die Überlegenheit der Analgesie bei Studien, die eine
peridural applizierte Kombination aus Opioiden plus Lokalanästhetika mit alleiniger
periduraler Applikation von Lokalanästhetika verglich [13,116].
Unsere und andere Studien konnten zeigen, dass die peridurale Applikation von Analgetika
die Analgesie gegenüber intravenöser Applikation von Analgetika verbessern kann, aber
nicht unbedingt die Morbidität und Mortalität verändert [94]. Inwiefern dies jedoch einen
Einfluss auf Morbidität, Mortalität und Hospitalisationsdauer hat, bleibt jedoch umstritten und
ist Gegenstand zahlreicher Studien.
In einer Metaanalyse von randomisierten, kontrollierten Studien von Wu und Liu aus dem
Jahre 2007 konnte kein Einfluss der Analgesiemethode auf die postoperative Mortalität und
Morbidität festgestellt werden. Dies wurde am ehesten auf zu niedrige Fallzahlen zur
Detektion von meist seltenen postoperativen Komplikationen zurückgeführt [75].
40
Eine von Ballantyne et al 1998 durchgeführte Metaanalyse zeigte, dass eine peridurale
Analgesie zu einem signifikant geringerem Auftreten von pulmonalen Komplikationen führt
[10]. Eine Metaanalyse von Rodgers et al aus dem Jahre 2000 zeigte ein signifikant
besseres Outcome der Patienten mit periduraler Analgesie, die Mortalität, das Auftreten
tiefer Beinvenenthrombosen, Lungenembolie, Pneumonie und Atemdepression betreffend
[95].
Park et al zeigten in einer Untergruppe von 1021 Patienten, dass eine peridurale Anästhesie
und Analgesie das Outcome nach Eingriffen an der Aorta bezüglich Myokardinfarkt, Insult
und pulmonaler Insuffizienz signifikant verbesserten. In der Gesamtpopulation konnte
allerdings kein signifikanter Unterschied zwischen Allgemeinanästhesie alleine oder mit
Periduralanästhesie und –analgesie festgestellt werden [89]. Aufgrund des Fehlens von
Hochrisikopatienten könnte diese Studie, die Patientenzahl betreffend, aber unterpowert
gewesen sein.
Dem gegenüber steht die bereits erwähnte randomisierte, prospektive Studie von Rigg et al
aus dem Jahre 2002, die den Einsatz von Periduralanästhesie und -analgesie an 915
Patienten bezüglich des klinischen Outcomes untersuchte. Um die statistisch notwendige
Anzahl an Patienten zum Nachweis eines negativen oder positiven Resultats zu erfassen,
wurden bei dieser Studie Hochrisikopatienten gewählt, die sich großen viszeralchirurgischen
Eingriffen unterzogen. Als primäres Outcome wurde die Mortalität; als weitere Parameter zur
Einschätzung der Morbidität wurden respiratorisches Versagen, kardiovaskuläre
Komplikationen, Nierenversagen und Sepsis untersucht. Lediglich hinsichtlich des
respiratorischen Versagens konnte eine eindeutige Aussage zugunsten der
Periduralanästhesie und –analgesie getroffen werden. Leider wurde in dieser Studie die
Höhe des platzierten Periduralkatheters nicht erwähnt. Die lumbale oder thorakale Insertion
könnte aber zur Beurteilung der potentiellen Auswirkung auf das Outcome wichtig sein
[62,111]. Desweiteren wurden Zweifel an der statistisch ausreichenden Power geäußert, da
deutlich weniger Patienten als geplant in der periduralen Gruppe untersucht wurden [111].
Für Patienten nach ausschließlich thorakalen Eingriffen liegen solche Daten noch nicht vor.
Die bis jetzt durchgeführten Studien hatten zum einen oft kleine Patientenzahlen und wurden
zum anderen nicht mit dem Ziel durchgeführt, das klinische Outcome zu ermitteln, sondern
untersuchten eher stellvertretende Parameter wie Analgesie oder Lungenfunktion. Da
pulmonale Komplikationen bei thorakalen Operationen eine entscheidende Rolle spielen, ist
es denkbar, dass eine peridurale Analgesie das Outcome wesentlich beeinflussen könnte.
Aufgrund der hohen Morbiditätsrate bei diesen Patienten wäre eventuell auch eine geringere
41
Anzahl notwendig als bei den bisher durchgeführten Studien bei viszeralchirurgischen
Operationen.
Desweiteren zeigte unsere Studie ein signifikant höheres Auftreten motorischer Blockaden
bei Patienten, denen nur Bupivacain über den Periduralkatheter verabreicht wurde. Am
ehesten ist dies durch die höhere Laufrate des peridural applizierten Lokalanästhestikums
aufgrund einer schlechteren Analgesie zu erklären. Eine ähnliche Beobachtung machten
auch Tsui et al, die in circa einem Fünftel ihrer Patienten, die peridural Lokalanästhetika
erhielten, eine Schwäche der unteren Extremität feststellten [109].
Bupivacain ist nach wie vor eines der gebräuchlichsten Lokalanästhetika und schon lange
Standard bei der Durchführung perioperativer neuraler Blockaden. Auch bei der
Durchführung der periduralen Analgesie ist es das am weitesten verbreitete
Lokalanästhetikum, obwohl dessen Gebrauch nicht nur in motorischen Blockaden, sondern
manches Mal in fataler kardiovaskulärer und zentralnervöser Toxizität endete. Allerdings
kam es im Wesentlichen nach akzidentieller intravasaler Injektion zu solchen Zwischenfällen.
Neuere Studien zeigen beim Einsatz von Levobupivacain, einem S-Enantiomer von
Bupivacain, welches weniger toxisch ist, ähnlich gute Ergebnisse wie Bupivacain [15,20,98].
Zunehmend wird aufgrund des toxischen Potentials von Bupivacain auch auf Ropivacain als
Alternative zur periduralen Applikation zurückgegriffen. Studien haben gezeigt, dass es auch
dort zu keiner wesentlichen Verschlechterung der Analgesie kommt [14,65,79].
Neuere Studien befassen sich mit der Anwendung alternativer Pharmaka im Periduralraum.
Unter anderem zeigt Ketamin aussichtsreiche Wirkung. Sowohl in der Behandlung akuter
sowie chronischer Schmerzen werden vielversprechende Effekte erreicht [87]. Auch die
peridurale Applikation von Neostigmin wird in neueren Studien auf ihre Wirkung erprobt
[112]. Allerdings befindet sich sowohl die peridurale Applikation von Ketamin als auch von
Neostigmin noch in einem experimentellen Stadium und muss durch weitere Studien
genauer untersucht werden [22]. Desweiteren ist Clonidin in der Behandlung von Schmerzen
nach Thorakotomie als vielversprechend zu erwähnen [81]. Insofern könnte Clonidin in
Zukunft als Zusatz oder alleine eine wertvolle Alternative zu den klassischen peridural
applizierten Pharmaka bieten. Weitere Arbeitsgruppen beschäftigen sich mit der zusätzlichen
Anwendung von Gabapentin zur thorakalen periduralen Analgesie, wobei diese Studien noch
zu keiner signifikanten Verbesserung der Analgesie führten [64].
Weiterhin untersuchten Joshi et al in einem Review des Jahres 2008 regionalanästhetische
Alternativen zur Periduralanästhesie und kamen zu dem Schluss, dass der paravertebrale
42
Block mit kontinuierlicher Applikation von Lokalanästhetika eine analgetisch gleichwertige
Methode zur periduralen Applikation einer Kombination aus Opioiden und Lokalanästhetika
zur postoperativen Schmerztherapie nach Thorakotomie darstellt [54]. De Cosmo et al
bestätigten in einem Review aus dem Jahr 2009 den paravertebralen Block als Alternative
bei Kontraindikation oder nicht möglicher Platzierung eines Periduralkatheters [23]. Auch
Gulbahar et al beschäftigten sich mit dem paravertebralen Block und kamen zu dem
Ergebnis, dass er eine sinnvolle Alternative zur Periduralanästhesie darstellt [38]. In einer
Studie von Pintaric et al aus dem Jahr 2011 wurden beim Vergleich von periduraler
Analgesie versus paravertebralem Block keine Unterschiede in der Analgesie festgestellt. Es
konnte aber gezeigt werden, dass die Patienten mit dem paravertebralen Block
hämodynamisch stabiler waren und weniger Vasopressor beziehungsweise Kolloide zur
Aufrechterhaltung der Zielgewebeoxygenierung benötigten [92].
Auch wenn sich gezeigt hat, dass eine Periduralanästhesie der intravenösen
patientenkontrollierten Analgesie hinsichtlich der Schmerzminderung überlegen ist, ist es
leider nicht immer möglich, Patienten für operative Eingriffe im abdominalen und thorakalen
Bereich mit einer Katheteranalgesie zu versorgen, wenn zum Beispiel vorbestehende
Gerinnungsstörungen eine solche Anlage nicht erlauben.
Deswegen befassen sich neuere Studien auch mit einer Verbesserung der systemischen
postoperativen Analgesie [93]. Goldstandard für die systemische Analgesie nach größeren
postoperativen Eingriffen bleibt weiterhin die patientenkontrollierte Applikation von Opioiden
mittels Morphin oder Piritramid. Auch wenn sie zu größerer Patientenzufriedenheit führt als
die nurse controlled analgesia, verringert sie weder die Krankenhausaufenthaltsdauer noch
die opioidinduzierten Nebenwirkungen. Auch hier bestehen Versuche durch eine zusätzliche
Ketamingabe, den Opioidverbrauch zu senken, wobei diese Ergebnisse noch nicht eindeutig
sind und eher bei Subgruppen, wie Patienten, die schon eine gewisse Opiattoleranz
entwickelt haben, sinnvoll erscheinen [18,104,113].
Neuere Studien untersuchen die zusätzliche Anwendung von Gabapentin und Pregabalin in
der akuten Schmerztherapie, um den Opiatverbrauch zu senken [35,47]. Desweiteren
beschäftigen sich weitere Studien mit der zusätzlichen Gabe von Lidocain-Infusionen, um
den Opiatverbrauch und opiatinduzierte Nebenwirkungen zu vermindern. Dies scheint für
manche Eingriffe, wie der radikalen Prostatektomie sinnvoll, wobei noch Unklarheit über
Dauer und Dosis der Anwendung von Lidocain herrscht [37,69].
43
Desweiteren gibt es auch Entwicklungen in der Akutschmerztherapie an neueren
Technologien zu arbeiten, wie die intranasale Applikation von Opiaten oder iontophoretische
transdermale Systeme, die die Applikation von Fentanyl mittels eines auf der Haut
angebrachten Systems ermöglichen, die auch eine patientenkontrollierte Analgesie erlauben
[43].
6.2.2. Stressantwort
Die Mechanismen, über die Anästhetika eine Schmerz bezogene Stressantwort begrenzen
oder eventuell sogar inhibieren könnten, wurden in den letzten Jahren eingehend dargestellt
[50,82].
Während keine Patienten unserer Studie präoperativ Unterschiede in der
Blutglucosekonzentration aufwiesen, zeigte sich postoperativ ein signifikant niedrigerer Wert
der Blutglucose in der Gruppe, die Bupivacain und Sufentanil über den Periduralkatheter
bekam. Dies könnte ein Indiz für eine abgeschwächte Stressreaktion sein.
Ljungqvist et al beschreiben in ihrem Review aus dem Jahre 2005 ausführlich die negativen
Auswirkungen eines unkontrollierten perioperativen Blutglucoseanstiegs und betonen die
Möglichkeit der Abmilderung der metabolischen Antwort durch die Periduralanästhesie, die
mindestens zwei Tage postoperativ bestehen sollte. Sie beschreiben drei positive
Auswirkungen der Periduralanästhesie. Zum einen reduziere die Periduralanästhesie die
Ausschüttung der Stresshormone aus den Nebennieren und somit die Insulinresistenz und
den Proteinkatabolismus. Zum anderen biete sie die effektivste Analgesie nach großen
Eingriffen, welches zu einer weiteren Reduktion der postoperativen Insulinresistenz führe.
Zum dritten würde die Notwendigkeit systemisch applizierter Opioide effektiv vermindert,
welches eine Auswirkung auf die gastrointestinale Motilität und den frühen Nahrungsaufbau
habe [76].
In unserer Studie konnte man einen signifikant niedrigeren Blutglucosespiegel in der Gruppe
mit Periduralanästhesie sehen. Im weiteren postoperativen Verlauf glichen sich die Werte
der drei Gruppen aber wieder an.
In unserer Studie zeigten sowohl die Cortisolkonzentrationen als auch die Adrenalin- und
Noradrenalinkonzentrationen Tendenzen zwischen den Gruppen. Eine statistische
Signifikanz wurde nicht erreicht, was statistisch gesehen auf die nicht ausreichende Power
beziehungsweise niedrige Fallzahl zurückzuführen sein könnte.
44
Ahlers et al publizierten 2008 eine Studie, in der eine Patientengruppe, die eine perioperative
Periduralanästhesie erhielt, mit einer anderen Gruppe verglichen wurde, die intraoperativ zur
Analgesie zunächst systemische Opioide erhielt und erst postoperativ eine
Periduralanalgesie. Die Studie zeigte, dass es intraoperativ sowohl zu einem signifikanten
Anstieg der Cortisolkonzentration als auch zu einem signifikanten Anstieg der
Adrenalinkonzentration gegenüber der Gruppe kam, die bereits intraoperativ eine
Periduralanästhesie erhielt [5].
In einer weiteren randomisierten klinischen Studie erhielten Patientinnen, die sich einer
elektiven Hysterektomie unterzogen, eine Allgemeinanästhesie mit oder ohne periduraler
Anästhesie. Die Cortisolspiegel in der Gruppe, die eine peridurale Anästhesie erhielt, waren
vermindert [83]. In einer anderen, nicht randomisierten Studie wurde unter anderem die
Stressantwort von Kolektomie-Patienten unter Allgemeinanästhesie mit oder ohne
Periduralkatheter verglichen. Auch hier zeigten die Plasmaspiegel von Cortisol und Adrenalin
unter periduraler Anästhesie einen Trend zu niedrigeren Werten [66]. Leider wurden in keiner
dieser genannten Studien Schmerzparameter der Patienten erfasst.
Auch die postoperative Analgesie reduziert die Stressantwort auf Schmerzen durch
Interaktionen des peripheren und zentralen Nervensystems. Kehlet beschreibt, dass eine
postoperative Periduralanalgesie von mindestens 24- bis 48-stündiger Dauer durch die
Blockade afferenter Stimuli die Stressantwort deutlich mindert, wobei es eine Rolle spielt auf
welcher Höhe der Periduralkatheter angelegt ist und welche Medikamente beziehungsweise
Medikamentenkombinationen angewendet werden [ 50,63].
Ein Kritikpunkt an fast allen Studien, die sich mit der Stressantwort befassen, ist die fehlende
Verknüpfung mit der Schmerzskala. Außerdem sind alle Studien auf die perioperative Phase
angelegt und können so durch fehlende Langzeitwerte nicht zeigen, ob die Modulation der
Stressantwort eine Verringerung von Infektionen zur Folge haben. Künftige Studien sollten
deswegen Langzeitwerte berücksichtigen.
6.3. Schlussfolgerung
Eine thorakale Periduralanästhesie und –analgesie führt bei Patienten, die sich einer
Lungenteilresektion unterziehen müssen, zu einer signifikanten Reduktion der Schmerzen.
Ob dies einen Einfluss auf das Outcome hat, sollte in weiteren Studien untersucht werden.
Die Stressantwort wird durch verschiedene Analgesieformen, im Besonderen durch eine
Periduralanalgesie moduliert beziehungsweise vermindert. Inwiefern die Immunkompetenz
45
des Patienten dadurch beeinflusst wird beziehungsweise inwieweit das Infektionsrisiko
dieser Patienten dadurch verringert wird, ist nicht bekannt und eröffnet ein weites Feld für
kommende Studien, die sich mit der Langzeitwirkung dieser Modulation beschäftigen
könnten.
Solche Studien sollten mit großen Patientenzahlen den komplexen Zusammenhang
zwischen Schmerz, Analgesie und Stressantwort in Bezug auf Morbidität und Mortalität der
Patienten erforschen.
46
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58
8. DANKSAGUNG
Dem ehemaligen Direktor der Klinik für Anästhesiologie, Intensivmedizin und
Schmerztherapie der Universitätsklinik Homburg/Saar, Herrn Professor Reinhard Larsen,
möchte ich für die in mir geweckte Begeisterung für das Fach Anästhesie sowie die
Möglichkeit des wissenschaftlichen Arbeitens im Forschungslabor der Klinik danken.
Dem derzeitigen Direktor der Klinik, Herrn Professor Thomas Volk, danke ich für die
Möglichkeit der Fortführung und Vollendung dieser Arbeit.
Mein ganz besonderer Dank gilt Herrn Professor Hauke Rensing, meinem Doktorvater und
Betreuer, für die Überlassung des Promotionsthemas, die Heranführung an das
wissenschaftliche Arbeiten sowie seine stete berufliche und freundschaftliche Unterstützung
beim Abfassen dieser Arbeit.
Danken möchte ich auch Herrn Professor Michael Bauer sowie Herrn Privatdozent Andreas
Kortgen für ihre fachkundige Beratung.
Ganz herzlich danke ich auch Frau Beate Wolf und Frau Dr. med. Dagmar Kaiser für die
gute Zusammenarbeit und die tatkräftige Unterstützung bei der experimentellen
Durchführung der Versuche.
Nicht zuletzt gilt mein tiefempfundener Dank meiner Familie. Meinen Eltern Michel und
Fayza für ihre bedingungslose Liebe, die mich zu der Person gemacht hat, die ich bin. Ohne
ihre moralische und finanzielle Unterstützung wäre nichts von alldem möglich gewesen.
Meinen Brüdern Markus und Peter für ihre kontinuierliche Motivation. Und ganz besonders
meinem geliebten Ehemann Uwe, der mir voller Liebe und Geduld jeder Zeit zur Seite stand.
Einen kleinen Dank möchte ich auch unserem Sohn aussprechen, der mir durch seine
nahende Geburt den letzten nötigen Ansporn verlieh, diese Arbeit zu einem guten Ende zu
führen.
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9. LEBENSLAUF
Persönliche Daten Name: Böwer geb. Khalil Boutros Vorname: Susanna Geburtsdatum: 13.02.1979 Geburtsort: Frankfurt am Main Familienstand: verheiratet Eltern: Dr. med. Michel Khalil Boutros
Fayza Khalil Boutros (geb. Fouad Guirguis)
Schulausbildung 1985 – 1989 Grundschule am Weilbach, Flörsheim-Weilbach 1989 – 1997 Humboldt-Gymnasium Wiesbaden Juni 1997 Allgemeine Hochschulreife Studium 1997 – 2004 Studium der Humanmedizin an der Universität des
Saarlandes September 2000 1. Abschnitt der ärztlichen Prüfung März 2003 2. Abschnitt der ärztlichen Prüfung April 2004 3. Abschnitt der ärztlichen Prüfung Weiterbildung März 2005 – März 2010 Assistenzärztin an der Klinik für Anästhesiologie,
Intensivmedizin und Schmerztherapie, Universitätsklinikum Homburg/Saar
Juni 2008 Zusatzbezeichnung Notfallmedizin Juni 2010 Facharztprüfung für Anästhesiologie seit November 2010 Fachärztin am akademischen Lehrkrankenhaus
der Université libre de Bruxelles – CHU St. Pierre, Brüssel, Belgien
