of 41/41
VARIJABILNOST H. sapiens sapiens

Molekularna antropologija, molekularna demografija

  • View
    243

  • Download
    6

Embed Size (px)

Text of Molekularna antropologija, molekularna demografija

  • VARIJABILNOST H. sapiens sapiens

  • Problem definisanja ljudskih populacija

    Bioloki Kontinuiran raspored

    Veliki protok gena

    Kulturoloki Religija, obiaji, jezik

    Politike granice?

    Etnika grupa populacija koja uva svoju razliitost od drugih izolacionim mehanizmima (geografske i socijalne barijere)

    Strukturiranost varijabilnosti ljudi je odraz razliitog stepena meanja, ne rigidne podeljenosti u grupe.

    Ernst Renon nacija (narod) je grupa ljudi ujedinjenih pogrenom predstavom o svojoj prolosti i mrnjom prema susedima

  • Tipoloki pogled na raznovrsnost

    Rasistika ideologija Fiksirane genetike razlike izmeu rasa Postojanje specifinih gena za rase

    Ovi zakljuci proizilaze iz nekih fenotipskih razlika Npr. Karl Line:

    H. europeus prilagodljiv, pouzdan, nean,ponaa se prema zakonima i moralu

    H. asiaticus ozbiljan, surov, iskljuiv, pohlepan, ponaa se prema sopstvenom miljenju

    H. afer - nefleksibilan, uvek srean,ponaa se prema obiajima

  • Prvi antropolozi rasisti

    Blumenbah (18. vek) savrena lobanja (belac) sa Kavkaza, planina Ararat.

  • Kvazinauke

    Na istoj ideolokoj matrici nastale:

    - Frenologija (gr. phren um, logos nauka)

    - Kranioskopija studija veliine i oblika lobanja

    - Fiziognomija studija unutranjih karakteristika iz spoljanjih manifestacija (pre svega lica)

  • Ideja kvazinauka predodreenost ljudi

    idealan lekar

    lice zloina

    jevrejski tip

  • Eugenika

    program za poboljanje ljudske vrste

    Frensis Golton(1822 1911)

    Eugeniki zakoni u SAD od 1907 do 1965. godine:naslee igra najznaajniju ulogu u prenoenju kriminala, idiotije, imbecilnosti, epilepsije, pijanstva, zavisnosti od droga, moralnog i seksualnog perverznjatva,...

  • Evoluciona istorija i genetika varijabilnost oveka

    Demografska slika vrlo komplikovana sa genetike take gledita. Osnivanje novih populacija (founder effect)

    Prolasci kroz uska grla (bottleneck effect)

    Izolacije nekih populacija

    Vie ciklusa migracija

    Meanja populacija u razliitim vremenskim periodima

    Selekcioni pritisci na neke genetike varijante u nekim regionima sveta

  • Dodatna komplikacija

    Analize genetike varijabilnosti razliitih genskih markera na meu- i unutar- populacionom nivou daju razliite rezultate

    Antropoloka slika izgleda jo komplikovanije iz genetikog aspekta

  • Razliiti markeri razliiti rezultati

    Nekoliko tipova sa razliitim nainima transmisije, stopama mutacija i uestalosti rekombinacija:

    Tip molekulskog markera jedarni autozomni mikrosateliti, pseudogeni; SNPs;

    Y hromozom;

    mtDNK

    Heterozigotnost - lokusi sa visokom H pokazuju nie vrednosti FST

    Neutralnost

  • mtDNK

    Sekvenciranje itavog genoma i/ili dva hipervarijabilna regiona u kontrolnom delu mitohondrijskog genoma (HV1 i HV2)

    Prednosti u odnosu na jedarne markere: Nasleuje se samo od majke.

    Stopa mutacije nekoliko puta vea (do 10 puta vei polimorfizam).

    Nema rekombinacija.

    Efektivna veliina populacije je 4 puta manja od jedarnih lokusa vea osetljivost na smanjenja brojnosti populacije kroz evoluciju.

  • NRY

    Skoro 95% itave duine Y hromozoma pripada nerekombinujuim delovima.

    Prednosti NRY: Nasleuje se od oca na muko potomstvo.

    Stopa mutacije slina kao za druge jedarne gene tee je pronai polimorfizme, ali laka genealogija od mtDNK

    Vea duina DNK na NRY od mtDNK kompenzuje manju stopu mutacija.

  • Autozomalni jedarni lokusi

    mtDNK i NRY su uniparentalni transmisioni markeri prednosti u rekonstrukciji porekla populacije i filogenije.

    Ali, oni su mala frakcija kompletnog naslea koje dobijamo od prethodnih generacija u demografiji je veliki znaaj nuklearnih lokusa 10 generacija u nazad: 210 predaka (1024)

    Samo 1 mtDNK haplotip od enskog pretka pre 10 generacija

    npr. 28% brazilaca svetle puti nose mtDNK sekvence identine afrikim

    3% brazilskih belaca sa Y iz Evrope

  • Upotreba neutralnih markera

    Procena starosti zajednikog pretka

    Procena starosti vrste (?) vreme nastanka prvog genskog pula

    Procena vremena populacione divergencije

    Procena veliine predake populacije

    Procena stopa i puteva migracija, itd.

  • Neutralna teorija molekularne evolucije

    Neutralne mutacije nevidljive za selekciju

    Prema neutralistima (Motoo Kimura) veina alela u populaciji je neutralno (tetne mutacije eliminie selekcija).

    Stopa evolucije na jednom lokusu = stopa zamene jednog alela drugim.Neutralna evolucija sadejstvo mutacija i genetikog drifta.

    alel

    i

    generacijemutacija mutacija

    supstitucija alelaalelom

    Evoluciona supstitucija fiksacija nove mutacije

  • Brzina neutralne supstitucije

    Stopa neutralne supstitucije jednaka je stopi mutacije (v).

    Populacija veliine N 2N alela (kopija gena)

    N2

    1 - ista verovatnoa fiksacije za bilo koji alel

    Nv2 - broj novih alela u populaciji

    - verovatnoa fiksacije mutiranog alela po generacijivN

    Nv 2

    12

    Stopa neutralne supstitucije ne zavisi od N (Ne): - U velikoj populaciji vie mutacija, ali manja verovatnoa fiksacije driftom- U maloj populaciji manje mutacija, ali vea verovatnoa fiksacije driftom

  • Skoro neutralne mutacije

    Pokazalo se i da neke nesinonimne zamene nukleotida (oekivano selektivno prepoznatljive) imaju slinu stopu supstitucije kao neutralne.

    Ohta (1972, 1977) matematiki model:

    mutacije se ponaaju kao selektivno neutralne ako

    Nes

    2

    1

    U velikim populacijama efekat drifta je mali, mali broj mutacija je efektivno neutralan.U malim populacijama efekat drifta je veliki, vei broj mutacija je efektivno neutralan.

  • Problem neutralnosti Selektivno ienje (engl. selective sweep)

    Smanjivanje varijabilnosti neutralnih genetikih markera (poveanje uestalosti) u okolini gena (vezanost) ije je

    odreene alele favorizovala prirodna selekcija.

    Slian fenomen je pozadinska selekcija (engl. background selection) - eliminacija neutralnih markera koji su vezani za tetnu mutaciju na selektovanom genu.

    Procena: efekti selektivnog ienja kod ljudi (haplotipovi bliskih lokusa nenaruenih rekombinacijama) 10 000 generacija (oko 250 000 godina)

  • Nukleotidni diverzitet ()

    Verovatnoa da e dve kopije gena u populaciji biti meusobno razliite.

    ij

    ijji pp - pi i pj su uestalosti alela i i j- ij je proporcija nukleotidnih razlika izmeu para alela (broj razlika/ukupan broj analiziranih bp)

    - uzorak alela iz populacije (odreene duine broja bp)- porede se parovi (svaki sa svakim)

  • Testovi neutralnosti

    Oekivani nivo nukleotidnog diverziteta neutralni parametar ili populacioni mutacioni parametar=4Nev ( za mtDNK i Y; za X markere)

    v stopa mutacije, Ne efektivna veliina populacije oekivan broj nukleotidnih razlika izmeu dve sluajne

    genske kopije vei je u velikim nego u malim populacijama

    Tajima

    Tajima D = 0 - neutralnost markera, const. brojnost populacije+ Tajima D strukturiranost populacije ili balansna selekcija (visoka uestalost veeg broja alela)- Tajima D pozitivna (direkciona) selekcija ili rapidni rast nakon prolaska kroz usko grlo (visoka uestalost jednog ili malog broja alela)

    VD

  • Raspodela nepodudarnosti (mismatch) - opis

    Distribucija broja parnih razlika (nukleotidne razlike, RFLP mesta ili polimorfizam duine kod mikrosatelita)

    SekvenceI AGTCTTACGTATCII AGTCTTGCGTATCIII AGTTTTACGTATCIV AGTCTTGCGTGTCV AGTCTTACGTATC

    Parne razlike (mismatches)I II III IV V

    I /II 1 /III 1 2 /IV 2 1 3 /V 0 1 1 2 /

    Uestalost parnih razlikap.d. broj uestalost0 1 0.11 5 0.52 3 0.33 1 0.1

    ues

    talo

    st0.

    1 0

    .2

    0.3

    0.4

    0.5

    parne razlike0 1 2 3

    Distribucija

  • Pokazatelj prosenog diverziteta sekvenci (za razliku od nije podeljen sa brojem analiziranih bp)

    Oblik distribucije (nazubljenost, neravnine) govori o populacionoj istoriji (epizodama ekspanzije)

    Mismatch distribucija - upotrebau

    esta

    lost

    parne razlike

    ues

    talo

    st

    parne razlike

    Nenazubljena (unimodalna) distribucijaRapidni pop. rast (od predakog alela)

    Nazubljena (multimodalna) distribucijaStabilna brojnost pop. (tokom dueg vremena)

  • Testovi neutralnosti

    Uporede se sekvence i proceni se proporcija: Nesinonimnih mutacija - dN Sinonimnih mutacija - dS

    = dN/dS

    > 1 pozitivna selekcija < 1 negativna selekcija

    Logika: Ako je > 1, pozitivna selekcija uzrokuje irenje ovakvih mutacija u populaciji bre nego genetiki drift irenje neutralnih mutacija

  • Hijerarhija bioloke organizacije: jedinke (I) organizovane su u

    lokalne grupe ili subpopulacije (S) koje mogu sainjavati

    vee strukturirane populacije (P ili C)

    sve do nivoa vrste.

    Savremena matematika o varijabilnosti

  • Genetike posledice

    Jedinke koje su prostorno bliske najee meusobno stupaju u reproduktivne odnose i genetiki su slinije manji protok gena izmeu lokalnih grupa (vea izolacija) Vei stepen srodstva jedinki koje se ukrtaju Efekat genetikog drifta

    smanjuje se varijabilnost unutar subpopulacija

    poveava se stepen genetike divergencije izmeu subpopulacija

  • Valundovefekat

    p1 q1

    p4 q4p3 q3

    p2 q2

    p q

    21 ppSV ip

    211 ii pSPSP

    iii qpSHSH 211

    211 ii qSQSQ

    pVqpH 22

    pVpP 2

    pVqQ 2

    H-W

    qp

    Vp

    Valundova varijansa

  • F statistika

    Sewall Wright

    Procena udela razliitih nivoa bioloke hijerarhije u ukupnoj genetikoj varijabilnosti neke vrste ili metapopulacije (od individualne varijabilnosti do nivoa itave vrste).

    pq

    Hdob

    Ho

    HdobFi

    211

    Zasniva se na indeksu fiksacije:

  • Matematika osnova F statistike

    Zasniva se na indeksu fiksacije, odnosno heterozigotnosti (H)

    Tri hijerarhijske mere heterozigotnosti za najjednostavniji populacioni sistem (I, S, T):

    HI HS HT

  • Matematika osnova F statistike

    HI prosena dobijena heterozigotnost unutar subpopulacije:

    HS - prosena oekivana heterozigotnost unutar panmiksine subpopulacije:

    HdobN

    Ni

    k

    HiH

    k

    i

    k

    iI

    11

    k

    iiiiS qppH

    1

    2 21

  • Matematika osnova F statistike

    HT oekivana heterozigotnost u totalnoj panmiksinoj populaciji (metapopulacija):

    k

    iiT qppH

    1

    2 21

  • Parametri F statistike

    - prosena redukcija heterozigotnosti unutar subpopulacije usled nesluajnog ukrtanja,

    - verovatnoa da su dva alela u genotipu jedinke (I) unutar subpopulacije (S) identina po poreklu,

    - parametar predstavlja meru inbridinga u subpopulaciji (F) od -1 (sve jedinke su heterozigoti) do +1 (sve analizirane

    jedinke su homozigoti)

    S

    ISIS H

    HHF

  • Parametri F statistike

    - stepen smanjenja heterozigotnosti usled genetikih razlika izmeu subpopulacija u odnosu na oekivanu heterozigotnost kada nema strukturiranosti; to su vee genetike razlike izmeu subpopulacija u uestalostima alela, to je ve pad heterozigotnosti (Valundov efekat)

    - verovatnoa da su dva sluajno izabrana alela unutar subpopulacije identina po poreklu (stepen lokalnog ukrtanja)

    od 0 (nema divergencije subpopulacija, tj. totalna populacija je panmiktina) do +1 (divergencija je kompletna)

    T

    STST H

    HHF

  • Parametri F statistike

    - prosena redukcija individualne heterozigotnosti relativno u odnosu na totalnu populaciju

    - verovatnoa da je jedinka autozigot u itavoj metapopulaciji

    - relativan odnos izmeu dva nia nivoa bioloke hijerarhije (FIS i FST)

    T

    ITIT H

    HHF

    STISISIT FFFF 1

  • Logika F statistike

    Parametri ne predstavljaju apsolutne mere genetike varijabilnosti

    Primenom F statistike moemo sagledati koji deo totalne varijabilnosti jeste rezultat individualnih razlika unutar subpopulacija, a koji procenat predstavlja rezultat meupopulacione genetike divergencije

    Homo sapiens: meupopulaciona komponenta (5-15%) unutarpopulaciona komponenta (85-95%)

  • 40,117,442,514 binarnih markera

    16,025,059,0Y hromozom30 markera

    22,06,072,0HVS I

    12,56,181,4mtDNKRFLP

    8,98,282.921 Alu insercija

    13,21,385,530 SNP

    10,41,787,960 mikrosatelita

    10,05,584,530 mikrosatelita

    6,38,385,4Autozomi17 klasinih markera

    Izmeugrupa

    Varijabilnost (%)

    Izmeu pop. unutargrupe

    UnutarpopulacijeGenetiki marker

    STRUKTURA GENETIKE VARIJABILNOSTI SAVREMENIH LJUDI

  • Klasifikovanje ljudi

    Globalna predstava o prostornom rasporedu genetikih polimorfizama (na velikoj prostornoj skali)

  • Mikrosateliti

    Ogroman polimorfizam duine

    Heterozigotnost i do 99%

    Meupopulaciona komponenta varijanse manja od 5%

    60 lokusa za razdvajanje subsaharskih Afrikanaca, Evropljana i istonih Azijata

    bar 150 mikrosatelitskih lokusa za globalnu sliku populacione strukture ljudske vrste

  • Rosenberg i saradnici (2002)

    377 autozomalnih mikrosatelitskih lokusa

    1056 osoba iz 52 unapred definisane ljudske populacije

  • Studija

    Od 4199 alela koji su pronaeni vie od jednom u uzorku:

    46,7% su bili prisutni u svim veim regionima (Afrika, Evropa, Srednji istok, Centralna i juna Azija, Istona Azija, Okeanija i Amerika)

    7,4% alela je bilo prisutno u samo jednom regionu i obino su bili vrlo male uestalosti (medijana je 1%).

  • Ideja

    Prvo, na osnovu utvrenih genotipova formiranje grupa koje se genetiki najvie razlikuju (klasterski algoritam)

    Drugo, odrediti verovatnou pripadnosti osobe svakoj od tih grupa

    Tree, pridruiti definisani geografski i etniki faktor u cilju dobijanja prostorne distribucije.

  • Klasteri

    K=5 Afrika - Evropa sa Srednjim istokom i Centralno-junom Azijom -- Istona Azija - Okeanija - Amerika

    Afrika Evropa Srednji istok Centralna Istona Okeanija AmerikaAzija Azija