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MONOGRAPHIE - pfizer.ca · d’hypertension crânienne bénigne, la pancréatite et une action antianabolique (entraînant une élévation de l’azote uréique, une urémie, une

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  • MONOGRAPHIE

    PrTYGACILMD

    Tigcycline pour injection

    Poudre lyophilise, strile pour administration intraveineuse 50 mg/fiole

    Norme reconnue

    Antibiotique de la classe des ttracyclines (driv de la glycylcycline)

    M.D. de Wyeth Pfizer Canada inc., licenci 17300, autoroute Transcanadienne Kirkland (Qubec) H9J 2M5

    Date de rvision : 29 juin 2015

    Numro de contrle : 174554

    Pfizer Canada inc.

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    TABLE DES MATIRES

    PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANT .....................3 RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ............................................................3 INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE ............................................................................3 CONTRE-INDICATIONS ..............................................................................................................4 MISES EN GARDE ET PRCAUTIONS ......................................................................................4 EFFETS INDSIRABLES ..............................................................................................................9 INTERACTIONS MDICAMENTEUSES ..................................................................................15 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ........................................................................................16 SURDOSAGE................................................................................................................................21 MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ...........................................................21 STABILIT ET CONSERVATION .............................................................................................25 FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT .............................26 PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES .................................................................27 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ...........................................................................27 ESSAIS CLINIQUES ....................................................................................................................28 PHARMACOLOGIE DTAILLE ..............................................................................................30 MICROBIOLOGIE........................................................................................................................42 TOXICOLOGIE ............................................................................................................................47 BIBLIOGRAPHIE .........................................................................................................................75 PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR .........................................81

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    PrTYGACILMD Tigcycline pour injection

    PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANT

    RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT Voie dadministration Forme posologique et

    teneur Excipients dimportance clinique*

    Perfusion intraveineuse

    Poudre lyophilise, strile, 50 mg de tigcycline par fiole

    Lactose

    *(Voir FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT)

    INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE TYGACIL (tigcycline) est indiqu dans le traitement des patients de 18 ans ou plus, atteints des infections suivantes, quand elles sont causes par des souches sensibles des microorganismes dsigns : Les infections compliques de la peau et des structures cutanes (IcPSC), causes par

    Escherichia coli, Enterococcus faecalis (seulement les souches sensibles la vancomycine), Staphylococcus aureus (souches sensibles ou rsistantes la mthicilline), Streptococcus agalactiae, Streptococcus anginosus, Streptococcus pyogenes, Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae ou Bacteroides fragilis.

    Les patients atteints dune grave maladie sous-jacente, comme les personnes immunodprimes, et les patients atteints dune infection au niveau dun ulcre de dcubitus ou dont linfection ncessitait plus de 14 jours de traitement (une fasciite ncrosante par exemple) taient exclus des essais cliniques.

    Les infections intra-abdominales compliques (IIAc) causes par Citrobacter freundii,

    Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Enterococcus faecalis (seulement les souches sensibles la vancomycine), Staphylococcus aureus (seulement les souches sensibles la mthicilline), le groupe Streptococcus anginosus (y compris S. anginosus, S. intermedius et S. constellatus), Bacteroides fragilis, Bacteroides

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    thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatus, Clostridium perfringens ou Peptostreptococcus micros.

    La pneumonie extra-hospitalire (PEH) (seulement les infections lgres ou modres)

    cause par Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae (seulement les isolats sensibles la pnicilline), Mycoplasma pneumoniae ou Chlamydia pneumoniae.

    TYGACIL (tigcycline) nest pas indiqu pour le traitement de la pneumonie nosocomiale ou de la pneumonie associe la ventilation mcanique (voir MISES EN GARDE ET PRCAUTIONS, Gnralits). On doit faire des prlvements appropris pour procder un examen bactriologique afin disoler et didentifier les microorganismes en cause et de dterminer leur sensibilit la tigcycline. Une fois les rsultats de cet examen connus, le traitement antimicrobien doit tre ajust si ncessaire. Un traitement par TYGACIL peut tre commenc de manire empirique avant que les rsultats soient connus. La tigcycline exerce une activit in vitro rduite sur les espces de Proteus, de Providencia et de Morganella. Pseudomonas aeruginosa prsente une rsistance inhrente TYGACIL. Personnes ges (65 ans ou plus) : Des donnes dtudes cliniques permettent de penser que la tigcycline ne prsente pas de diffrences dinnocuit ou defficacit lorsquelle est administre des personnes ges. Une brve discussion ce sujet se trouve sous MISES EN GARDE ET PRCAUTIONS, Populations particulires, Personnes ges. Enfants (moins de 18 ans) : Aucune donne nest disponible. (Voir MISES EN GARDE ET PRCAUTIONS, Populations particulires, Enfants.)

    CONTRE-INDICATIONS TYGACIL (tigcycline) est contre-indiqu chez les patients qui prsentent une hypersensibilit connue la tigcycline ou aux ttracyclines.

    MISES EN GARDE ET PRCAUTIONS Mortalit de toutes causes Une hausse de la mortalit de toutes causes a t constate dans une mta-analyse des essais de phase III et IV o TYGACIL a t compar un traitement de rfrence. Dans lensemble des 13 tudes de phase III et IV qui comprenaient un traitement de rfrence, 4,0 % (150/3 788) des sujets sous TYGACIL et 3,0 % (110/3 646) de ceux recevant un mdicament de rfrence sont morts. Lanalyse groupe de ces tudes, base sur un modle effets alatoires avec pondration des tudes, a rvl une diffrence ajuste de risque de

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    mortalit de toutes causes de 0,6 % (IC 95 % : 0,1; 1,2) entre les sujets sous TYGACIL et ceux sous traitement de rfrence. Une analyse de la mortalit dans toutes les tudes ayant port sur des indications approuves (infections compliques de la peau et des structures cutanes, infections intra-abdominales compliques et pneumonie extra-hospitalire), y compris les essais mens aprs la commercialisation, a mis en vidence un taux de mortalit ajust de 2,5 % (66/2 640) pour la tigcycline et de 1,8 % (48/2 628) pour lagent de comparaison. La diffrence ajuste du risque de mortalit stratifi en fonction de la pondration des tudes a t de 0,6 % (IC 95 % : 0,0-1,20). La raison de cette diffrence des taux de mortalit na pas t tablie. En gnral, les dcs rsultaient dune aggravation ou de complications de linfection traite, ou de maladies concomitantes sous-jacentes. Cela dit, TYGACIL doit tre rserv aux cas o les autres options thrapeutiques ne conviennent pas (voir EFFETS INDSIRABLES, Manifestations indsirables entranant la mort.) Gnralits Des ractions anaphylactiques ou anaphylactodes sont survenues pendant le traitement par TYGACIL et sont susceptibles de menacer la vie. Les glycylcyclines et les ttracyclines ont des structures semblables et pourraient donc produire des effets indsirables semblables. Parmi ces effets mentionnons la photosensibilit, le syndrome dhypertension crnienne bnigne, la pancratite et une action antianabolique (entranant une lvation de lazote urique, une urmie, une acidose et une hyperphosphatmie). Des cas de pancratite aigu, parfois mortelle, ont t associs au traitement par la tigcycline (voir EFFETS INDSIRABLES). Un diagnostic de pancratite aigu devrait tre envisag chez les patients sous tigcycline qui prsentent des symptmes et signes cliniques, ou qui obtiennent des rsultats aux preuves de laboratoire vocateurs de cette affection. Des cas de pancratite aigu ont t signals chez des patients exempts de facteurs de risque connus. Ltat des patients samliore habituellement aprs larrt du traitement. Il faudrait songer mettre fin au traitement par la tigcycline si lon souponne la prsence dune pancratite. Chez lhumain, ladministration de tigcycline durant le dveloppement des dents (la dernire moiti de la grossesse, la petite enfance et lenfance jusqu lge de 8 ans) pourrait tre associe un changement de couleur permanent des dents. Les rsultats dtudes menes sur la tigcycline chez le rat ont rvl que des os avaient chang de couleur. Durant un traitement antibiotique, on peut observer une colonisation ou une surinfection des voies digestives, gnito-urinaires et respiratoires avec Candida, Proteus ou Pseudomonas. Les patients doivent tre surveills de prs durant le traitement. En cas de surinfection, il faut prendre des mesures appropries.

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    TYGACIL nest pas indiqu dans le traitement des infections du pied diabtique. Linnocuit et lefficacit de TYGACIL chez les patients atteints dune infection du pied diabtique nont pas t tablies. Ladministration de TYGACIL (tigcycline) en monothrapie aux patients atteints dune IIAc secondaire une perforation intestinale manifeste sur le plan clinique impose la prudence. (Voir EFFETS INDSIRABLES.) Lors des tudes de phase III sur les IIAc (n = 1 642), 6 patients sous TYGACIL et 2 patients sous imipnem/cilastatine prsentaient une perforation intestinale et ont dvelopp un sepsis ou un choc septique. Les 6 patients sous TYGACIL avaient des scores APACHE II plus levs (mdiane de 13) que les 2 patients sous imipnem/cilastatine (scores de 4 et de 6). En raison de la diffrence de score APACHE II entre les groupes de traitement au dpart et cause des sujets peu nombreux, une relation entre ce rsultat et le traitement ne peut pas tre dmontre. TYGACIL nest pas indiqu dans le traitement de la pneumonie extra-hospitalire grave. Linnocuit et lefficacit de TYGACIL chez les patients atteints dune pneumonie extra-hospitalire grave nont pas t tudies (voir ESSAIS CLINIQUES). Lutilisation de TYGACIL dans des cas souponns ou confirms de pneumonie cause par des agents pathognes multirsistants na fait lobjet daucun essai clinique. Diffrence sur le plan de la mortalit et taux de gurison infrieurs dans les cas de pneumonie nosocomiale TYGACIL nest pas indiqu dans le traitement de la pneumonie nosocomiale (PN). Linnocuit et lefficacit de TYGACIL chez les patients atteints dune PN nont pas t tablies. Dans une tude mene auprs de patients atteints dune pneumonie nosocomiale, le sous-groupe de patients atteints dune pneumonie associe la ventilation mcanique (PAVM) qui avaient pris TYGACIL prsentait un taux de gurison infrieur (47,9 % comparativement 70,1 % pour la population valuable sur le plan clinique) et un taux de mortalit suprieur (25/131 [19,1 %] comparativement 15/122 [12,3 %]) ceux observs chez les patients ayant reu le traitement de rfrence. Parmi les patients dont la pneumonie tait associe la ventilation mcanique et ceux qui taient bactrimiques au dpart, la mortalit tait plus leve chez les patients traits par TYGACIL (9/18 [50,0 %]) que chez ceux recevant le traitement de rfrence (1/13 [7,7 %]). Appareil cardiovasculaire Les donnes cliniques ne permettent pas dexclure de manire concluante un effet de ladministration de tigcycline sur la repolarisation cardiaque (voir MODE DACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulires et tats pathologiques, Appareil cardiovasculaire). On a une exprience clinique limite sur ladministration de tigcycline des patients prsentant un allongement connu de lintervalle QTc ou une hypokalimie, ou recevant un antiarythmique de classe IA (comme la quinidine et le procanamide) ou de classe III (comme lamiodarone et le sotalol), ou en prsence dautres tats proarythmiques.

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    Des tudes pharmacocintiques sur linteraction entre la tigcycline et les mdicaments qui allongent lintervalle QTc, comme le cisapride, lrythromycine, les antipsychotiques et les antidpresseurs tricycliques, nont pas t menes. Leffet de la tigcycline na pas t tudi non plus chez des patients prsentant un allongement congnital de lintervalle QT. On sattend ce que ces personnes soient plus sujettes un allongement mdicamenteux de lintervalle QT. Lampleur de lallongement du QTc pourrait augmenter de pair avec la concentration des mdicaments; cest pourquoi il ne faut pas dpasser la dose recommande de TYGACIL ni sa vitesse de perfusion recommande (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Les patients doivent tre aviss de communiquer avec leur mdecin sils ont des palpitations ou des vanouissements durant leur traitement par TYGACIL. Appareil digestif Maladie associe Clostridium difficile Des cas de maladie associe Clostridium difficile (MACD) ont t signals en rapport avec lutilisation de nombreux antibiotiques, y compris TYGACIL. Leur gravit peut varier d'une lgre diarrhe une colite mortelle. Il est important denvisager ce diagnostic chez les patients qui prsentent une diarrhe, ou des symptmes de colite, de colite pseudomembraneuse, de mgaclon toxique ou de perforation du clon aprs avoir pris un antibiotique. Les cas de MACD sont survenus jusqu 2 mois aprs la prise des antibiotiques. Le traitement par des antibiotiques peut modifier la flore normale du clon et provoquer la prolifration de Clostridium difficile. Clostridium difficile produit des toxines A et B, lesquelles contribuent la survenue des MACD. Celles-ci peuvent tre rfractaires aux traitements antimicrobiens et entraner des taux levs de morbidit et de mortalit. En cas de MACD souponne ou confirme, on doit prendre des mesures thrapeutiques appropries. Dans les cas lgers de MACD, il suffit habituellement dinterrompre le traitement antibiotique qui nest pas dirig contre Clostridium difficile. Dans les cas modrs graves, il faut envisager ladministration de liquides et dlectrolytes, de supplments protiniques et dun antibiotique efficace contre Clostridium difficile. Lorsque cela est justifi dun point de vue clinique, on devrait valuer la ncessit de pratiquer une intervention chirurgicale, laquelle peut tre requise chez certains patients gravement atteints. (Voir EFFETS INDSIRABLES.) Fonctions hpatique, biliaire et pancratique Des augmentations de la concentration totale de bilirubine, du temps de Quick et des transaminases ont t observes chez des patients traits par la tigcycline. Des cas isols de dysfonctionnement hpatique important et dinsuffisance hpatique ont t relevs chez des patients sous tigcycline. Les signes de dtrioration du fonctionnement hpatique doivent tre recherchs chez les patients qui prsentent des anomalies du bilan hpatique durant un traitement par la tigcycline, et il faut valuer les risques et les avantages de la poursuite du traitement. Des effets indsirables peuvent apparatre aprs linterruption du traitement.

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    Des cas de pancratite ont t signals. Populations particulires Femmes enceintes : Aucune tude contrle adquate na t mene sur TYGACIL chez la femme enceinte. TYGACIL ne doit tre utilis que si les bienfaits possibles pour la mre lemportent sur les risques pour le ftus. TYGACIL peut nuire au ftus quand il est administr une femme enceinte. Les rsultats dtudes animales indiquent que la tigcycline traverse le placenta et se retrouve dans des tissus ftaux. La tigcycline na pas t tratogne chez le rat ou le lapin. Une rduction du poids ftal et une augmentation de lincidence danomalies squelettiques mineures (accompagnes dun retard dossification) ont t constates chez le rat et le lapin, et une perte de ftus a t observe chez le lapin avec la tigcycline. (Voir TOXICOLOGIE.) Ladministration de TYGACIL pendant le travail et laccouchement na pas t tudie. Femmes qui allaitent : On ignore si le mdicament passe dans le lait humain. tant donn que de nombreux mdicaments passent dans le lait humain et vu le risque de jaunissement ou de brunissement permanent des dents ou des os de lenfant allait, TYGACIL ne devrait tre administr une femme qui allaite que si les bienfaits possibles pour celle-ci lemportent sur les risques pour lenfant allait. (Voir MISES EN GARDE ET PRCAUTIONS, Gnralits.) Daprs les rsultats dtudes animales sur la tigcycline marque au 14C, la tigcycline passe facilement dans le lait des rates qui allaitent. tant donn la biodisponibilit orale limite de la tigcycline, les ratons nont prsent aucune ou presque aucune exposition gnrale la tigcycline par suite de lallaitement maternel. Enfants (moins de 18 ans) : Lemploi de TYGACIL chez des patients de moins de 18 ans nest pas recommand. Linnocuit et lefficacit de la tigcycline chez les enfants de moins de 18 ans nont pas t tablies. Aucune tude na t mene chez les enfants pour valuer linnocuit et lefficacit en raison du risque de mortalit lev constat lors des tudes ralises auprs de patients adultes. La tigcycline peut causer une dcoloration des dents chez les enfants de moins de 8 ans (voir MODE DACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulires et tats pathologiques, Enfants). Personnes ges (65 ans ou plus) : Sur les 2 514 sujets qui ont reu TYGACIL dans le cadre dtudes cliniques de phase III, 664 dentre eux avaient 65 ans ou plus et 288, 75 ans ou plus. Aucune diffrence globale dinnocuit ou defficacit na t observe entre ces sujets et les sujets plus jeunes, mais une plus grande vulnrabilit de certaines personnes ges aux effets indsirables ne peut pas tre exclue.

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    Surveillance et analyses de laboratoire Le temps de Quick ou un autre paramtre appropri de la coagulation devrait tre surveill si la tigcycline est administre avec la warfarine. Risques professionnels Conduite automobile et utilisation de machines

    La tigcycline peut causer des tourdissements qui pourraient nuire la capacit de conduire ou d'utiliser des machines.

    EFFETS INDSIRABLES Aperu des effets indsirables du mdicament Le taux global deffets indsirables lis TYGACIL (tigcycline) slevait 41 %. Les effets indsirables qui ont t observs le plus souvent, daprs les investigateurs, chez les patients traits par TYGACIL (tigcycline) sont les nauses (18,9 %), dintensit lgre, modre et grave chez 11,6 %, 6,4 % et 0,9 % des patients, et les vomissements (12,4 %), dintensit lgre, modre et grave chez 7,4 %, 4,3 % et 0,6 % des patients. En gnral, les nauses et les vomissements sont apparus au dbut du traitement (les deux premiers jours) et ont dur en moyenne de 2 4 jours. Le taux darrt du traitement cause dun effet indsirable tait de 6,7 % chez les sujets sous tigcycline. Larrt du traitement par la tigcycline tait d le plus souvent des nauses (1,1 %) ou des vomissements (1,1 %). Effets indsirables du mdicament observs lors des essais cliniques Puisque les essais cliniques sont mens dans des conditions trs particulires, les taux des effets indsirables qui sont observs ne refltent pas ncessairement ceux que lon retrouve en pratique et ne doivent pas tre compars aux taux observs dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre mdicament. Les renseignements sur les effets indsirables dun mdicament qui sont tirs dessais cliniques savrent toutefois utiles pour la dtermination des effets indsirables lis aux mdicaments et pour lapproximation des taux. Au cours des tudes cliniques de phase III, 2 514 patients ont t traits par TYGACIL. Ces patients ont reu au moins 1 dose de TYGACIL. Dans les tudes contrles par un traitement actif, rpartition alatoire selon un rapport de 1:1, 2 274 patients atteints dinfections intra-abdominales compliques, dinfections compliques de la peau et des structures cutanes, de pneumonie extra-hospitalire ou de pneumonie nosocomiale ont t traits par TYGACIL pendant un maximum de 14 jours (voir ESSAIS CLINIQUES). Dans le cadre dtudes cliniques sur des agents pathognes rsistants non contrles ou rpartition alatoire selon un rapport de

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    3:1, 1 184 patients ont t traits pendant un maximum de 14 jours, tandis que 56 patients ont t traits pendant un maximum de 28 jours. Le tableau 1 montre lincidence (%) des effets indsirables apparus pendant le traitement (de lavis des investigateurs) chez au moins 1 % des patients recevant TYGACIL dans le cadre des tudes cliniques de phase III.

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    Tableau 1. Incidence (%) des effets indsirables constats chez 1 % des patients recevant TYGACIL dans le cadre des tudes cliniques de phase III

    Manifestations indsirables

    TYGACILa (n = 2 514)

    Traitement de rfrence

    (n = 2 307) Quelconques

    41,0 32,4

    Organisme entier 6,2 6,1 Douleurs abdominales 1,2 0,6 Cphales 1,2 1,7 Appareil cardiovasculaire 3,7 5,0 Phlbite

    1,5 2,3

    Appareil digestif 27,2 14,9 Nauses 18,9 7,8 Vomissements 12,4 4,2 Diarrhe 6,2 4,9 Anorexie 1,1 0,2 Anomalies fonctionnelles hpatiques

    1,0 0,8

    Sang et systme lymphatique 6,0 5,0 Thrombocytmie 2,1 1,8 Prolongation du temps de cphaline active (TCA) 1,0 0,4 Mtabolisme et nutrition 8,7 7,5 lvation de la lacticodshydrognase 1,4 1,0 lvation des phosphatases alcalines 1,9 1,5 lvation de la SGPTb 2,5 3,4 lvation de la SGOTb 2,2 3,3 lvation de lamylase 1,4 1,0 Bilirubinmie

    1,3 0,2

    Peau et annexes cutanes 2,7 3,8 ruption cutane 1,2 1,7 Appareil gnito-urinaire 1,4 0,8 Candidose vaginale 1,0 0,6 a. Dose initiale de 100 mg suivie de 50 mg toutes les 12 heures b. Dans le groupe de TYGACIL, les anomalies fonctionnelles hpatiques sont apparues plus souvent aprs le traitement, tandis quavec les traitements de rfrence, elles sont apparues plus souvent pendant le traitement. Abrviations : SGPT = transaminase glutamique pyruvique srique; SGOT = transaminase glutamique oxalo-actique srique.

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    Effets indsirables du mdicament rarement observs lors des essais cliniques (< 1 %) Daprs les investigateurs, les effets indsirables suivants ont t signals rarement, cest--dire chez 0,1 % moins de 1 % des patients recevant TYGACIL lors des tudes cliniques de phase III. Organisme entier : infection, fivre, asthnie, choc septique, inflammation au point dinjection, douleur au point dinjection, raction au point dinjection, frissons, dme au point dinjection, phlbite au point dinjection, douleur, candidose, douleur thoracique, frissons et fivre, malaise, pritonite, raction allergique Appareil cardiovasculaire : thrombophlbite, hypertension, hypotension, bradycardie, vasodilatation, tachycardie, fibrillation auriculaire, bloc A-V du 1er degr, insuffisance cardiaque congestive, rsultats dlectrocardiogramme anormaux, palpitations, intervalle QT prolong, bradycardie sinusale, syncope, tachycardie sinusale, extrasystoles ventriculaires Appareil digestif : dyspepsie, candidose buccale, constipation, bouche sche, jaunisse, selles anormales, distension abdominale, incontinence fcale, flatulences, reflux gastro-sophagien, glossite, insuffisance hpatique, atteinte hpatique, mucite, pancratite, colite pseudomembraneuse Sang et systme lymphatique : osinophilie, prolongation du temps de Quick, anmie, leucocytose, leucopnie, lvation du rapport normalis international (RNI), thrombocytopnie, trouble de la coagulation, ecchymoses, hmolyse, neutropnie, diminution de la prothrombine, diminution du temps de Quick Mtabolisme et nutrition : lvation de lAUS, hypoprotinmie, lvation de la cratinine, hypocalcmie, hyperkalimie, hyponatrmie, dme priphrique, hypoglycmie, hypokalimie, augmentation du taux de cratine phosphokinase, anomalies de la cicatrisation, hyperglycmie, hyperphosphatmie, hypophosphatmie Appareil locomoteur : myalgie Systme nerveux : tourdissements, somnolence, insomnie, nervosit, tremblements, secousses musculaires, vertige Appareil respiratoire : accroissement de la toux, dyspne, hoquet, panchement pleural, pneumonie, signe physique pulmonaire, pharyngite, augmentation des expectorations Peau et annexes cutanes : prurit, sudation, urticaire, dermatite fongique, herps, ruption maculopapuleuse, ruption prurigineuse, changement de couleur de la peau Sens : altration du got, trouble de la vue

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    Appareil gnito-urinaire : vaginite, anomalies fonctionnelles rnales, infections des voies urinaires, diminution de la clairance de la cratinine, leucorrhe, polyurie, dme scrotal, trouble vulvovaginal, vulvovaginite Ractions indsirables associes divers facteurs : raction locale lintervention, mauvais fonctionnement de lquipement En plus de ces effets, les effets indsirables suivants, qui ont t imputs au traitement par linvestigateur, ont t remarqus pendant les tudes de phase II sur les infections compliques de la peau et des structures cutanes et les infections intra-abdominales compliques : hypomagnsmie et confusion. Les effets indsirables observs lors des tudes de pharmacologie clinique de phase I sont similaires ceux qui ont t constats lors des essais cliniques de phase II et de phase III. Les effets indsirables observs le plus souvent dans ces tudes sont les nauses, les vomissements, les cphales, les tourdissements et la diarrhe. Anomalies dans les rsultats hmatologiques et biochimiques Voir tableau 1. Manifestations indsirables entranant la mort Dans une analyse groupe des 13 tudes de phase III et IV qui comprenaient un traitement de rfrence, 4,0 % (150/3 788) des sujets sous TYGACIL et 3,0 % (110/3 646) de ceux recevant un mdicament de rfrence sont morts. Lanalyse groupe de ces tudes, base sur un modle effets alatoires avec pondration des tudes, a rvl une diffrence ajuste de risque de mortalit de toutes causes de 0,6 % (IC 95 % : 0,1; 1,2) entre les sujets sous TYGACIL et ceux sous traitement de rfrence. Le tableau 2 prsente la diffrence de risque entre les traitements selon le genre dinfection. La raison de cette diffrence na pas t dtermine. En gnral, les dcs rsultaient dune aggravation ou de complications de linfection traite, ou de maladies concomitantes sous-jacentes.

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    Tableau 2 : Cas de manifestation indsirable entranant la mort selon le genre dinfection

    Tigcycline Traitement de rfrence Diffrence de risqueaGenre dinfection n/N % n/N % % (IC 95 %) IcPSC 12/834 1,4 6/813 0,7 0,7 (-0,5, 1,9) IIAc 42/1 382 3,0 31/1 393 2,2 0,8 (-0,4, 2,1) Pneumonie extra-hospitalire 12/424 2,8 11/422 2,6 0,2 (-2,3, 2,7) Pneumonie nosocomiale 66/467 14,1 57/467 12,2 1,9 (-2,6, 6,4) Non associe la VMb 41/336 12,2 42/345 12,2 0,0 (-5,1, 5,2) Associe la VMb 25/131 19,1 15/122 12,3 6,8 (-2,9, 16,2) SARM/ERV (APR)* 11/128 8,6 2/43 4,7 3,9 (-9,1, 11,6) IPD 7/553 1,3 3/508 0,6 0,7 (-0,8, 2,2)

    Rsultat global ajust 150/3 788 4,0 110/3 646 3,0 0,6 (0,1, 1,2)c

    ERV = Enterococcus rsistant la vancomycine; IcPSC = infections compliques de la peau et des structures cutanes; IIAc = infections intra-abdominales compliques; IPD = infections du pied diabtique; APR = agent pathogne rsistant; SARM = Staphylococcus aureus rsistant la mthicilline; VM = ventilation mcanique. a Diffrence de pourcentage de patients morts entre le groupe tigcycline et celui sous traitement de rfrence. Lintervalle de confiance 95 % a t calcul avec la mthode dapproximation par la loi normale (mthode de Wilson) avec correction de continuit. b Il sagit de sous-groupes des patients atteints de pneumonie nosocomiale. c Estimation de la diffrence de risque globale ajuste (modle effets alatoires avec pondration des tudes) et intervalle de confiance 95 % correspondant Note : Inclut les tudes 300, 305, 900 (IcPSC), 301, 306, 315, 316, 400 (IIAc), 308 et 313 (pneumonie extra-hospitalire), 311 (pneumonie nosocomiale), *307 (tude sur des agents pathognes Gram+ rsistants mene auprs de patients ayant une infection SARM ou ERV) et 319 (IPD avec ou sans ostomylite). Une analyse de la mortalit dans toutes les tudes ayant port sur des indications approuves (infections compliques de la peau et des structures cutanes, infections intra-abdominales compliques et pneumonie extra-hospitalire), y compris les essais mens aprs la commercialisation (315, 400, 900), a mis en vidence un taux de mortalit ajust de 2,5 % (66/2 640) pour la tigcycline et de 1,8 % (48/2 628) pour lagent de comparaison. La diffrence ajuste du risque de mortalit stratifi en fonction de la pondration des tudes a t de 0,6 % (IC 95 % : 0,0-1,20). Manifestations indsirables graves de nature infectieuse Pendant les tudes cliniques de phase III, des manifestations indsirables graves de nature infectieuse ont t signales plus souvent par des sujets sous TYGACIL (6,7 %) que par des sujets sous traitement de rfrence (5,5 %). De mme, le sepsis/choc septique a t signal plus frquemment comme manifestation indsirable grave par les sujets sous TYGACIL (1,8 %) que par les sujets sous traitement de rfrence (1,2 %). En raison de diffrences initiales entre les groupes de traitement pour ce sous-groupe de patients, une relation entre ce rsultat et le traitement ne peut pas tre dmontre (voir MISES EN GARDE ET PRCAUTIONS). Entre autres manifestations indsirables associes TYGACIL et au traitement de rfrence, on a

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    relev des cas dabcs (1,4 % et 1,2 %), dinfections, y compris dinfections de plaie (1,2 % et 0,9 %), et de pneumonie (1,1 % et 1,2 %). Effets indsirables observs depuis la commercialisation du mdicament Les effets indsirables suivants ont t identifis depuis lhomologation de la tigcycline : pancratite aigu (y compris des cas mortels), ractions anaphylactiques ou anaphylactodes, ractions cutanes graves, dont le syndrome de Stevens-Johnson, thrombocytopnie et cholestase hpatique. Un cas darythmie ventriculaire (rapparue aprs linterruption et la reprise du traitement) a t associ ladministration de TYGACIL.

    INTERACTIONS MDICAMENTEUSES Aperu Des tudes ralises in vitro dans des microsomes hpatiques humains indiquent que la tigcycline ninhibe pas la biotransformation mdie par lune ou lautre des 6 isoenzymes suivantes du cytochrome (CYP) P450 : 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4. Aucune tude na t ralise pour examiner en particulier les effets de la tigcycline sur linduction denzymes microsomiques. Les donnes sur lexposition et linnocuit nindiquent pas une augmentation du poids du foie aprs ladministration de plusieurs doses, un signe habituel dinduction enzymatique. On ne sattend donc pas ce que la tigcycline altre la biotransformation des mdicaments mtaboliss par ces enzymes. De plus, comme la tigcycline nest pas mtabolise dans une grande mesure, son limination ne devrait pas tre influence par les mdicaments qui inhibent ou induisent lactivit de ces isoenzymes du CYP450. Selon des tudes in vitro ayant utilis des cellules Caco-2, la tigcycline ninhibe pas le mcanisme defflux de la digoxine, ce qui porte croire que la tigcycline nest pas un inhibiteur de la glycoprotine P (P-gp). Ces donnes concordent avec labsence deffet de la tigcycline sur la clairance de la digoxine not dans ltude in vivo sur les interactions mdicamenteuses dcrite ci-dessous. Selon une tude in vitro ayant port sur une ligne cellulaire surexprimant la P-gp, la tigcycline est un substrat de la P-gp. Le rle potentiel du transport rgul par la P-gp dans llimination in vivo de la tigcycline nest pas connu. Ladministration concomitante dinhibiteurs de la P-gp (p. ex., ktoconazole ou cyclosporine) ou dinducteurs de la P-gp (p. ex., rifampicine) et de tigcycline pourrait modifier la pharmacocintique de cette dernire. Interactions mdicament-mdicament Ladministration concomitante dun antibiotique et dun contraceptif oral peut rduire lefficacit du contraceptif. La tigcycline (100 mg suivis de 50 mg toutes les 12 heures) et la digoxine (0,5 mg suivi de 0,25 mg toutes les 24 heures) ont t coadministres des sujets sains dans le cadre dune tude

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    dinteraction mdicamenteuse. La tigcycline a rduit lgrement (de 13 %) la Cmax de la digoxine, sans modifier son ASC ni sa clairance. Cette lgre modification de la Cmax na pas influ sur les effets pharmacodynamiques de la digoxine ltat dquilibre, comme en tmoignaient les changements des segments lECG. De plus, la digoxine na pas modifi le profil pharmacocintique de la tigcycline. Un ajustement posologique nest donc pas ncessaire quand la tigcycline est administre avec la digoxine. Ladministration concomitante de tigcycline (100 mg suivis de 50 mg toutes les 12 heures) et de warfarine (une seule dose de 25 mg) des sujets sains a provoqu une diminution de la clairance de la R-warfarine et de la S-warfarine de 40 % et de 23 %, et une augmentation de lASC de 68 % et de 29 % respectivement. La tigcycline na pas nettement chang les effets de la warfarine sur le RNI. De plus, la warfarine na pas modifi le profil pharmacocintique de la tigcycline. Le temps de Quick ou un autre paramtre appropri de la coagulation devrait nanmoins tre surveill si la tigcycline est administre avec la warfarine. Interactions mdicament-aliment Aucune interaction entre la tigcycline et des aliments na t dmontre. Interactions mdicament-plante mdicinale Aucune interaction entre la tigcycline et des plantes mdicinales na t dmontre. Interactions mdicament-analyse de laboratoire Aucune interaction entre la tigcycline et des analyses de laboratoire na t signale.

    POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Considrations posologiques Sur la base des donnes pharmacocintiques collectes chez des patients atteints dune insuffisance hpatique grave (classe C selon la classification de Child-Pugh), la dose de TYGACIL (tigcycline) doit tre modifie chez ces patients (voir Posologie recommande et ajustement posologique). Posologie recommande et ajustement posologique Voici la posologie recommande de TYGACIL : une dose initiale de 100 mg, suivie de 50 mg toutes les 12 heures. Les perfusions intraveineuses (i.v.) de TYGACIL doivent tre administres en 30 60 minutes toutes les 12 heures. Dans le cas des IcPSC ou des IIAc, on recommande un traitement de 5 14 jours. Dans le cas dune PEH (seulement les infections lgres ou modres), on recommande un traitement de 7 14 jours. La dure du traitement doit dpendre de la gravit et du foyer de linfection de mme que de lvolution clinique et bactriologique du patient.

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    Insuffisance hpatique Aucun ajustement posologique de TYGACIL nest justifi en prsence dune insuffisance hpatique lgre ou modre (classe A ou B selon la classification de Child-Pugh). (Voir MODE DACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulires et tats pathologiques, Insuffisance hpatique.) Insuffisance hpatique grave : En raison du profil pharmacocintique de TYGACIL observ chez les patients atteints dune insuffisance hpatique grave (classe C selon la classification de Child-Pugh), la posologie doit tre modifie comme suit : 100 mg suivis de 25 mg toutes les 12 heures. Ces patients doivent tre traits avec prudence et leur rponse au traitement doit tre surveille. (Voir MODE DACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulires et tats pathologiques, Insuffisance hpatique.) Insuffisance rnale Sur la base des donnes pharmacocintiques, il nest pas ncessaire dajuster la posologie de TYGACIL pour les insuffisants rnaux ou les hmodialyss. (Voir MODE DACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulires et tats pathologiques, Insuffisance rnale.) Autre Il nest pas ncessaire dajuster la posologie de TYGACIL en fonction de lge (adultes de 18 ans ou plus), du sexe ou de la race. (Voir MODE DACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulires et tats pathologiques.) Administration Les perfusions intraveineuses de TYGACIL doivent tre administres en 30 60 minutes toutes les 12 heures. TYGACIL peut tre administr au moyen dune tubulure spciale ou dun site dinjection en Y. Si la mme tubulure est utilise pour la perfusion squentielle de plusieurs mdicaments, il faut la rincer avant et aprs la perfusion de TYGACIL avec du chlorure de sodium 0,9 % pour injection USP ou du dextrose 5 % pour injection USP. La solution choisie doit tre compatible avec TYGACIL et les autres mdicaments administrs dans cette tubulure.

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    Reconstitution Produits parentraux

    Format de la fiole

    Volume de diluant devant

    tre ajout la fiole

    Volume approximatif

    obtenu

    Concentration

    nominale par mL

    5 mL

    5,3 mL

    5 mL

    10 mg/mL*

    *Le pH de la solution reconstitue se situe entre 4,5 et 5,5. Le contenu de chaque fiole de TYGACIL doit tre reconstitu avec 5,3 mL de chlorure de sodium 0,9 % pour injection USP, de dextrose 5 % pour injection USP ou de solution de Ringer au lactate USP, pour obtenir une concentration de 10 mg/mL de tigcycline. (Note : La fiole contient 6 % dexcdent pour que 5 mL de la solution reconstitue contienne 50 mg du mdicament.) Agiter doucement la fiole en la faisant tournoyer jusqu la dissolution du mdicament. Dilution Prlever 5 mL de la solution reconstitue et lajouter un sac i.v. de 100 mL pour perfusion (pour une dose de 100 mg, reconstituer deux fioles; pour une dose de 50 mg, reconstituer 1 fiole). La concentration maximale dans le sac i.v. doit tre de 1 mg/mL. La solution reconstitue doit tre jaune ou orange; sinon, il faut la jeter. Avant dadministrer un produit parentral, il faut lexaminer visuellement pour sassurer de labsence de particules ou de changement de couleur (couleur verte ou noire par exemple), si la solution et le contenant le permettent. Les solutions de chlorure de sodium 0,9 % pour injection USP et de dextrose 5 % pour injection USP de mme que la solution de Ringer au lactate USP sont des solutions intraveineuses compatibles. Une fois reconstitu, TYGACIL peut tre conserv une temprature ambiante nexcdant pas 25 C (77 F) pendant un maximum de 24 heures (dans la fiole pendant un maximum de 6 heures et dans le sac i.v. les heures restantes). Une fois mlang avec le chlorure de sodium 0,9 % pour injection USP ou le dextrose 5 % pour injection USP, TYGACIL peut galement tre conserv au rfrigrateur entre 2 et 8 C (36 et 46 F), pendant un maximum de 48 heures, aprs le transfert immdiat de la solution reconstitue dans le sac i.v. (Voir STABILIT ET CONSERVATION.) Il faut utiliser la solution reconstitue immdiatement si la temprature du lieu o elle est conserve dpasse 25 C (77 F).

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    La concentration de la solution intraveineuse est de 1 mg/mL (dose de charge de 100 mg dans 100 mL) ou de 0,5 mg/mL (dose de 50 mg dans 100 mL). Quand il est administr dans un site dinjection en Y, TYGACIL est compatible avec les mdicaments ou diluants suivants lorsquil est utilis avec le chlorure de sodium 0,9 % pour injection USP ou le dextrose 5 % pour injection USP :

    chlorhydrate de dopamine pour injection USP (1,6 mg/mL dans du chlorure de sodium 0,9 % pour injection),

    chlorhydrate de lidocane pour injection USP (2,0 mg/mL dans du chlorure de sodium 0,9 % pour injection),

    solution de Ringer au lactate USP (sac de 250 mL), concentr de chlorure de potassium pour injection USP (0,04 mEq/mL dans du chlorure

    de sodium 0,9 % pour injection), ranitidine pour injection USP (0,6 mg/mL dans du chlorure de sodium 0,9 % pour

    injection), thophylline (1,6 mg/mL dans du dextrose 5 % pour injection), dobutamine pour injection USP (1,0 mg/mL dans du chlorure de sodium 0,9 % pour

    injection), sulfate damikacine pour injection USP (2,5 et 5,0 mg/mL dans du chlorure de sodium

    0,9 % pour injection), gentamicine pour injection USP (1,4 mg/mL dans du chlorure de sodium 0,9 % pour

    injection), tobramycine pour injection USP (1,4 mg/mL dans du chlorure de sodium 0,9 % pour

    injection), halopridol pour injection USP (0,2 mg/mL dans du chlorure de sodium 0,9 % pour

    injection), mtoclopramide pour injection USP (3 mg/mL dans du chlorure de sodium 0,9 % pour

    injection), sulfate de morphine pour injection USP (0,5 mg/mL dans du chlorure de sodium 0,9 %

    pour injection), bitartrate de norpinphrine pour injection USP (4 g/mL dans du dextrose 5 % pour

    injection), mulsion de propofol injectable 1 % (10 mg/mL dans du chlorure de sodium 0,9 %

    pour injection), pipracilline sodique/tazobactam sodique (contenant de lEDTA) en poudre pour

    injection (40 mg de pipracilline et 5 mg de tazobactam par mL dans du chlorure de sodium 0,9 % pour injection).

    Les mdicaments suivants ne doivent pas tre administrs simultanment dans le mme site dinjection en Y que TYGACIL : amphotricine B, complexe lipidique damphotricine B, diazpam, esomprazole et omprazole.

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    Voici un schma gnral de ncessaire pour perfusion muni dun site dinjection en Y. Figure 1 : Schma gnral de ncessaire pour perfusion muni dun site dinjection en Y

    Circuit primaire

    Circuit secondaire

    Contenant (sac) pour la solution intraveineuse de tigcycline

    Contenant pour mlanges de certains mdicaments intraveineux

    Orifice de compte-gouttes

    Chambre compte-gouttes

    Pince roulette

    Un filtre peut tre prsent ou non

    Site dinjection en Y

    Pince roulette

    Site dinjection en Y (selon le dispositif)

    Raccord mle

    Contenant pour chantillon

    Pince coulisse

    Pince coulisse

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    SURDOSAGE Nous ne disposons daucune information prcise sur le traitement du surdosage TYGACIL (tigcycline). Ladministration intraveineuse dune seule dose de 300 mg de tigcycline pendant 60 minutes des sujets sains a fait augmenter lincidence des nauses et des vomissements. Lors des tudes sur la toxicit dune seule dose de tigcycline administre par voie i.v. chez la souris, la dose ltale mdiane (DL50) estime tait de 124 mg/kg pour les mles et de 98 mg/kg pour les femelles. Chez le rat, la DL50 estime tait de 106 mg/kg pour les deux sexes. La tigcycline nest pas limine de manire apprciable par lhmodialyse.

    Si un surdosage est souponn, on doit communiquer avec le centre antipoison rgional.

    MODE DACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Mode daction La tigcycline, une glycylcycline, agit en inhibant la traduction des protines au niveau du ribosome bactrien en empchant la fixation des molcules daminoacyl-ARNt au site A du ribosome. La tigcycline a prsent une activit antibactrienne in vitro et in vivo sur un large spectre de bactries pathognes (voir MICROBIOLOGIE). La tigcycline est active sur des souches bactriennes porteuses de gnes classiques de rsistance aux ttracyclines, qui codent pour la protection ribosomale ou lefflux de ttracyclines. On a dcel nanmoins plusieurs modes de rsistance relis lefflux qui entranent une rduction de lactivit (espces de Proteus, de Providencia et de Morganella) ou labsence dactivit (P. aeruginosa). Pharmacocintique Les paramtres pharmacocintiques moyens de la tigcycline aprs ladministration i.v. dune seule ou de plusieurs doses sont rsums dans le tableau 3. Les perfusions intraveineuses de tigcycline taient administres en 30 60 minutes environ.

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    Tableau 3. Paramtres pharmacocintiques moyens (CV en %) de la tigcycline Doses uniques Plusieurs dosesa de 100 mg de 50 mg q12h Cmax (g/mL)b 1,45 (22 %) 0,87 (27 %) Cmax (g/mL)c 0,90 (30 %) 0,63 (15 %) ASC (gh/mL) 5,19 (36 %) ASC0-24h (gh/mL) 4,70 (36 %) Cmin (g/mL) 0,13 (59 %) t (h) 27,1 (53 %) 42,4 (83 %) Cl (L/h) 21,8 (40 %) 23,8 (33 %) Clr (mL/min) 38,0 (82 %) 51,0 (58 %) Vq (L) 568 (43 %) 639 (48 %) a. Dose initiale de100 mg suivie de 50 mg toutes les 12 heures b. Perfusion de 30 minutes c. Perfusion de 60 minutes

    Absorption : La tigcycline tant administre par voie intraveineuse, son taux de biodisponibilit est de 100 %. Distribution : In vitro, le taux de fixation de la tigcycline aux protines plasmatiques varie denviron 71 % 89 % aux concentrations observes dans les tudes cliniques (0,1 1,0 g/mL). Les tudes de pharmacocintique ralises chez des animaux et des humains ont dmontr que la tigcycline se distribue facilement dans les tissus. Chez des rats recevant une seule ou plusieurs doses de 14C-tigcycline, la radioactivit sest bien distribue dans la plupart des tissus, et lexposition globale la plus leve a t observe dans les os, la moelle osseuse, la glande thyrode, les reins, la rate et les glandes salivaires. Chez lhumain, le volume de distribution de la tigcycline ltat dquilibre tait de 500 700 L (7 9 L/kg) en moyenne, ce qui rvle une grande distribution de la tigcycline en dehors du plasma et dans les tissus. Deux tudes ont permis dexaminer le profil pharmacocintique de la tigcycline ltat dquilibre dans certains tissus ou liquides de sujets sains ayant reu 100 mg de tigcycline, puis 50 mg toutes les 12 heures. Dans une tude sur le lavage bronchoalvolaire, lASC0-12h (134 gh/mL) de la tigcycline dans les cellules alvolaires tait environ 77,5 fois plus leve que lASC0-12h dans le srum de ces sujets, et lASC0-12h (2,28 gh/mL) dans le liquide du revtement pithlial tait environ 32 % plus leve que lASC0-12h dans le srum. Dans une tude sur des ampoules cutanes, lASC0-12h (1,61 gh/mL) de la tigcycline dans le liquide des ampoules tait peu prs 26 % plus faible que lASC0-12h dans le srum de ces sujets. Dans une tude sur une seule dose, des sujets ont reu 100 mg de tigcycline avant de subir une intervention mdicale ou une intervention chirurgicale non urgente pour lextraction de tissu. Les concentrations tissulaires de tigcycline 4 heures aprs son administration ont t mesures dans les prlvements tissulaires et liquides suivants : vsicule biliaire, poumon, clon, liquide synovial et os. Les concentrations de tigcycline taient plus leves dans les tissus suivants que

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    dans le srum : vsicule biliaire (38 fois, n = 6), poumon (8,6 fois, n = 1) et clon (2,1 fois, n = 5). La concentration de tigcycline dans ces tissus aprs ladministration de plusieurs doses na pas t tudie. Mtabolisme : La tigcycline nest pas mtabolise dans une grande mesure. Seules des traces de mtabolites ont t retrouves dans des tudes in vitro sur des microsomes hpatiques humains, des tranches de foie et des hpatocytes. Chez des hommes sains recevant de la 14C-tigcycline, la tigcycline tait la principale substance radiomarque retrouve dans lurine et les fces, mais un glucuronide, un mtabolite N-actyl et un pimre de la tigcycline (pas plus de 10 % de la dose administre chacun) taient aussi prsents. limination : La rcupration de toute la radioactivit dans les fces et lurine aprs ladministration de 14C-tigcycline indique que 59 % de la dose est limine par voie biliaire et fcale et que 33 % est excrte dans lurine. En gnral, la principale voie dlimination de la tigcycline est lexcrtion biliaire de la molcule inchange. La glucuronoconjugaison et lexcrtion rnale de la tigcycline inchange sont des voies secondaires. Selon une tude in vitro ayant port sur une ligne cellulaire surexprimant la P-gp, la tigcycline est un substrat de la P-gp. Le rle potentiel du transport rgul par la P-gp dans llimination in vivo de la tigcycline nest pas connu. Populations particulires et tats pathologiques Enfants : La pharmacocintique de la tigcycline a fait lobjet de deux tudes, durant lesquelles aucune dose dattaque na t administre. Dans la premire tude, qui portait sur ladministration dune dose unique, des enfants de 8 16 ans (n = 24) ont reu la tigcycline (0,5, 1 ou 2 mg/kg jusqu concurrence de 50, 100 ou 150 mg, respectivement) par voie intraveineuse durant 30 minutes avec des aliments. Deux des 6 enfants gs de 8 11 ans ayant reu la dose de 1 mg/kg ont vomi; la dose de 2 mg/kg na donc pas t value dans ce groupe dge. Daprs les rsultats de ltude, ladministration dune dose de 50 mg toutes les 12 heures aux enfants de 12 16 ans (n = 16) se traduirait probablement par une exposition comparable celle observe chez les adultes. Une grande variabilit a t constate cet gard chez les enfants de 8 11 ans (n = 8). Dans une tude subsquente sur la dtermination de la dose, des enfants de 8 11 ans atteints dune IcPSC, dune IIAc ou dune PEH ont reu plusieurs doses de tigcycline (0,75 mg/kg, 1 mg/kg ou 1,25 mg/kg jusqu concurrence de 50 mg) par voie intraveineuse durant 30 minutes toutes les 12 heures. Des simulations de lASC0-24h ralises laide des donnes sur la clairance des enfants qui ont pris part ltude ont indiqu que ladministration dune dose de 1,2 mg/kg (maximum de 50 mg) toutes les 12 heures entranerait probablement une exposition comparable celle observe chez les adultes suivant le schma posologique approuv. Les effets indsirables lis au traitement (nauses : 48,3 %; vomissements : 46,6 %) ont t plus frquents chez les enfants que chez les adultes (nauses : 21 %; vomissements : 13 %).

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    Personnes ges : Aucune diffrence globale de pharmacocintique na t observe entre des sujets sains gs (n = 15, ge de 65-75 ans; n = 13, ge > 75 ans) et des sujets plus jeunes (n = 18) ayant reu une seule dose de 100 mg de tigcycline. Il nest donc pas ncessaire dajuster la posologie en fonction de lge. (Voir MISES EN GARDE ET PRCAUTIONS, Populations particulires, Personnes ges.) Sexe : Daprs lanalyse des donnes groupes de 38 femmes et de 298 hommes participant des tudes de pharmacologie clinique, il ny avait pas de diffrence significative entre la clairance moyenne ( cart type) des femmes (20,7 6,5 L/h) et celle des hommes (22,8 8,7 L/h). Il nest donc pas ncessaire dajuster la posologie en fonction du sexe. Race : Daprs lanalyse des donnes groupes de 73 Asiatiques, 53 Noirs, 15 Latino-Amricains, 190 Blancs et 3 autres sujets participant des tudes de pharmacologie clinique, il ny avait pas de diffrence significative de clairance moyenne ( cart type) entre les Asiatiques (22,8 8,8 L/h), les Noirs (23,0 7,8 L/h), les Latino-Amricains (24,3 6,5 L/h), les Blancs (22,1 8,9 L/h) et les autres sujets (25,0 4,8 L/h). Il nest donc pas ncessaire dajuster la posologie en fonction de la race. Insuffisance hpatique : Dans le cadre dune tude comparant 10 patients atteints dinsuffisance hpatique lgre (classe A selon la classification de Child-Pugh), 10 patients atteints dinsuffisance hpatique modre (classe B) et 5 patients atteints dinsuffisance hpatique grave 23 sujets tmoins sains apparis selon lge et le poids, les paramtres pharmacocintiques de la tigcycline aprs ladministration dune seule dose ntaient pas diffrents chez les insuffisants lgers par rapport aux sujets sains. Cependant, la clairance totale de la tigcycline tait rduite de 25 % et sa demi-vie tait prolonge de 23 % en prsence dune insuffisance hpatique modre (classe B). De plus, sa clairance totale tait rduite de 55 % et sa demi-vie tait prolonge de 43 % en prsence dune insuffisance hpatique grave (classe C). Sur la base du profil pharmacocintique de la tigcycline, aucun ajustement posologique nest justifi en prsence dune insuffisance hpatique lgre ou modre (classe A ou B). Par contre, la posologie des patients atteints dune insuffisance hpatique grave (classe C) doit tre modifie comme suit : 100 mg suivis de 25 mg toutes les 12 heures. Ces patients doivent tre traits avec prudence et leur rponse au traitement doit tre surveille. (Voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Insuffisance hpatique grave.) Insuffisance rnale : Une tude a permis de comparer ladministration dune seule dose chez 6 sujets atteints dinsuffisance rnale grave (clairance de la cratinine 30 mL/min), 4 sujets atteints dinsuffisance rnale terminale recevant la tigcycline 2 heures avant lhmodialyse, 4 sujets atteints dinsuffisance rnale terminale recevant la tigcycline aprs lhmodialyse et 6 sujets tmoins sains. Le profil pharmacocintique de la tigcycline ntait diffrent dans aucun des groupes dinsuffisants rnaux, et la tigcycline ntait pas limine par lhmodialyse. Il nest pas ncessaire dajuster la posologie de tigcycline pour les insuffisants rnaux ou les hmodialyss. (Voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.) Appareil cardiovasculaire :

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    Daprs les ECG de 773 sujets dtudes de phase III, le changement mdian du QTc(F) et du QTc(L) par rapport au dpart tait respectivement de 6,0 et de 3,3 msec, la limite suprieure de lIC 95 % bilatral tant de 7 et de 5 msec respectivement. Des changements mdians comparables ont t observs chez les sujets recevant les traitements de rfrence (n = 788) puisquils taient respectivement de 3,0 et de 1,2 msec, avec une limite suprieure de lIC 95 % de 5 et de 3 msec. Daprs les analyses catgoriques du QTc(F) et du QTc(L), des changements 60 msec par rapport au dpart sont survenus chez 1,8 % et 1,3 % des sujets sous tigcycline ainsi que 0,8 % et 0,6 % des sujets sous traitement de rfrence. Les diffrences entre les groupes sous tigcycline et traitements de rfrence taient statistiquement significatives dans le cas du QTc(F). Des valeurs absolues de QTc(F) et de QTc(L) > 500 msec ont t notes chez 0,4 % des sujets sous tigcycline, mais aucune na t releve chez les sujets tmoins. Ces diffrences entre les groupes sous tigcycline et traitements de rfrence ntaient pas statistiquement significatives. Mme si un effet de ladministration de tigcycline sur la repolarisation cardiaque ne peut pas tre exclu avec certitude, les changements mdians globaux par rapport au dpart taient gnralement faibles et la limite suprieure de lIC 95 % tait 10 msec lors des tudes de phase III, et aucune manifestation cardiaque indsirable relie au mdicament ntait associe un changement important du QTc. Ladministration dune dose unique de tigcycline 50 mg ou 200 mg par voie intraveineuse na eu aucun effet significatif sur lintervalle QTc lors dune tude comparative approfondie, croise avec placebo et tmoin actif comportant 4 groupes et mene chez 46 sujets en sant.

    STABILIT ET CONSERVATION Avant sa reconstitution, la poudre lyophilise TYGACIL (tigcycline) doit tre conserve une temprature ambiante contrle, soit entre 20 et 25 C (68 et 77 F), des variations dans lintervalle de 15 30 C (59 86 F) tant permises, jusqu la date dexpiration indique sur ltiquette. Une fois reconstitu, TYGACIL peut tre conserv une temprature ambiante nexcdant pas 25 C (77 F) pendant un maximum de 24 heures (dans la fiole pendant un maximum de 6 heures et dans le sac i.v. les heures restantes). Une fois mlang avec le chlorure de sodium 0,9 % pour injection USP ou le dextrose 5 % pour injection USP, TYGACIL peut galement tre conserv au rfrigrateur entre 2 et 8 C (36 et 46 F) pendant un maximum de 48 heures aprs le transfert immdiat de la solution reconstitue dans le sac i.v. Il faut utiliser la solution reconstitue immdiatement si la temprature du lieu o elle est conserve dpasse 25 C (77 F). La solution reconstitue doit tre jaune ou orange; sinon, il faut la jeter. Avant dadministrer un produit parentral, il faut lexaminer visuellement pour sassurer de labsence de particules ou de changement de couleur (couleur verte ou noire par exemple).

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    FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT TYGACIL (tigcycline) pour injection se prsente dans une fiole de verre de type I, de 5 mL, dose unique. TYGACIL est une poudre ou un pain lyophilis orange. Chaque fiole de TYGACIL contient 50 mg de poudre lyophilise de tigcycline pour perfusion intraveineuse et 100 mg de lactose monohydrat. Le pH est ajust avec de l'acide chlorhydrique et, si ncessaire, de l'hydroxyde de sodium. Ce produit ne contient aucun agent de conservation. Il est fourni en botes de 10 fioles.

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    PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

    RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES Substance pharmaceutique

    Dnomination commune : Tigcycline

    Nom chimique : (4S,4aS,5aR,12aS)-9-[2-(tert-butylamino)actamido]-4,7-bis(dimthylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-3,10,12,12a-ttrahydroxy-1,11-dioxo-2-naphthacnecarboxamide

    Formule et masse molculaires : C29H39N5O8 (585,65)

    Formule dveloppe :

    NN

    H3CH3C

    H3CO

    OH

    NCH3H3C

    O

    H

    OH

    H

    OH

    NCH3H3C

    OH

    O

    NH2

    O

    H

    H

    Proprits physicochimiques : La tigcycline est une poudre orange. La solution

    reconstitue est jaune ou orange, et essentiellement dnue de particules. La tigcycline est trs ionique et facilement soluble aux pH allant de 1 14.

    pH : Le pH dune solution aqueuse 1 % de tigcycline se situe entre 7,7 et 8,2. Point de fusion : Sur une platine chauffante quipe dun microscope, la tigcycline

    fond entre 165 et 175 C; le liquide jaune ainsi form se dcompose quand il est port 185 C.

    Coefficient de partage : Le coefficient de partage n-octanol/eau est de 1,338 un pH de 8.

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    ESSAIS CLINIQUES

    Infections compliques de la peau et des structures cutanes (IcPSC) Ladministration de TYGACIL (tigcycline) dans le traitement des IcPSC a fait lobjet de deux essais cliniques. Des patients prsentant une infection complique de tissus mous profonds telle quune cellulite (> 10 cm, ncessitant une intervention chirurgicale ou un drainage, ou accompagne dune maladie sous-jacente complique), des abcs majeurs, ou des blessures, des ulcres ou des brlures infects ont t recruts. Les patients atteints dune grave maladie sous-jacente, comme les personnes immunodprimes, et les patients atteints dune infection au niveau dun ulcre de dcubitus ou dont linfection ncessitait plus de 14 jours de traitement (une fasciite ncrosante par exemple) taient exclus. Tableau 4. Donnes dmographiques et plan des tudes cliniques de phase III sur les IcPSC No de ltude Plan de lessai

    Nombre de sujets randomiss

    Donnes dmo-graphiques : sexe, ges extrmes (ge moyen)

    Dose i.v. et frquence (dure du traitement)

    3074A1-300-US/CA

    tude contrle, double insu (sans insu pour un tiers), rpartition alatoire comparant la tigcycline + placebo la vancomycine + aztronam dans le traitement des IcPSC

    583 368 H, 205 F 1892 ans (48,9 ans)

    Groupe sous tigcycline : Dose de charge de 100 mg, 50 mg en entretien en 60 minutes toutes les 12 heures (5-14 jours) Groupe sous vancomycine + aztronam :1 g vancomycine + 2 g aztronam toutes les 12 heures (514 jours)

    3074A1-305-WW

    tude contrle, double insu (sans insu pour un tiers), rpartition alatoire comparant la tigcycline + placebo la vancomycine + aztronam dans le traitement des IcPSC

    546 330 H, 213 F 1888 ans (49,4 ans)

    Groupe sous tigcycline : Dose de charge de 100 mg, 50 mg en entretien en 60 minutes toutes les 12 heures (5-14 jours) Groupe sous vancomycine + aztronam :1 g vancomycine + 2 g aztronam toutes les 12 heures (514 jours)

    Le principal critre dvaluation de lefficacit tait la rponse clinique la visite de suivi (qui pouvait avoir lieu de 12 92 jours aprs le traitement) dans les deux principales populations, soit les patients valuables sur le plan clinique (CE) et la population en intention de traiter modifie - clinique (c-mITT). Voir le tableau 5. Le tableau 6 prsente, en fonction de lagent pathogne, les taux de gurison clinique constats lors de la visite de suivi chez les patients valuables sur le plan microbiologique (ME).

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    Tableau 5. Taux de gurison cliniqueb pour les IcPSC

    Tigcycline n / N (%)

    Traitement de rfrence n / N (%) IC 95 %a

    Les deux tudes Population CE 365/422 (86,5) 364/411 (88,6) -6,8; 2,7 Population c-mITT 429/538 (79,7) 425/519 (81,9) -7,1; 2,8 tude 300 Population CE 165/199 (82,9) 163/198 (82,3) -7,4; 8,6 Population c-mITT 209/277 (75,5) 200/260 (76,9) -9,0; 6,1 tude 305 Population CE 200/223 (89,7) 201/213 (94,4) -10,2;0,8 Population c-mITT 220/261 (84,3) 225/259 (86,9) -9,0; 3,8 a. Lintervalle de confiance (IC 95 %) a t calcul au moyen dun modle linaire gnralis avec une fonction de probabilit binomiale et un lien identit. b. Le patient prsentait une rgression de tous les signes et symptmes d'infection (une gurison de lulcre cutan chronique sous-jacent nest pas exige) ou une attnuation telle qu'aucun autre traitement antibiotique n'tait ncessaire.

    Tableau 6. Taux de gurison clinique selon lagent infectieux, chez les patients atteints dune IcPSC, et valuables sur le plan microbiologiquea

    Agent pathogne TYGACIL

    n / N (%)

    Traitement de rfrence n / N (%)

    Escherichia coli 25/29 (86,2) 26/30 (86,7) Enterobacter cloacae 7/9 (77,8) 14/14 (100) Enterococcus faecalis (seulement les souches sensibles la vancomycine)

    12/16 (75,0)

    19/24 (79,2)

    Klebsiella pneumoniae 8/9 (88,9) 15/16 (93,8) Staphylococcus aureus sensible la mthicilline (SASM) 123/135 (91,1) 113/120 (94,2) Staphylococcus aureus rsistant la mthicilline (SARM) 29/37 (78,4) 26/34 (76,5) Streptococcus agalactiae 8/8 (100) 11/13 (84,6) Streptococcus anginosus 16/20 (80,0) 9/10 (90,0) Streptococcus pyogenes 31/32 (96,9) 24/27 (88,9) Bacteroides fragilis 6/8 (75,0) 4/5 (80,0) a. Deux tudes pivots sur les IcPSC.

    Infections intra-abdominales compliques (IIAc) Ladministration de TYGACIL dans le traitement des IIAc a fait lobjet de deux essais cliniques. Des patients prsentant des infections compliques, telles quune appendicite, une cholcystite, une diverticulite, une perforation gastroduodnale, un abcs intra-abdominal, une perforation intestinale ou une pritonite, ont t recruts.

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    Tableau 7. Donnes dmographiques et plan des tudes cliniques de phase III sur les IIAc No de ltude Plan de lessai

    Nombre de sujets randomiss

    Donnes dmo-graphiques : sexe, ges extrmes (ge moyen)

    Dose i.v. et frquence (dure du traitement)

    3074A1-301-WW

    tude contrle, double insu (sans insu pour un tiers), rpartition alatoire comparant la tigcycline limipnem/cilastatine dans le traitement des IIAc

    834 537 H, 288 F 1891 ans (43,6 ans)

    Groupe sous tigcycline : Dose de charge de 100 mg, 50 mg en entretien en 30 minutes toutes les 12 heures (5-14 jours) Groupe sous imipnem/cilastatine : 500 mg toutes les 6 heures (5-14 jours)

    3074A1-306-WW

    tude contrle, double insu (sans insu pour un tiers), rpartition alatoire comparant la tigcycline limipnem/cilastatine dans le traitement des IIAc

    824 479 H, 338 F 1888 ans (48,9 ans)

    Groupe sous tigcycline : Dose de charge de 100 mg, 50 mg en entretien en 30 minutes toutes les 12 heures (5-14 jours) Groupe sous imipnem/cilastatine : 500 mg toutes les 6 heures (5-14 jours)

    Le principal critre dvaluation de l'efficacit tait la rponse clinique la visite de suivi (qui pouvait avoir lieu de 12 44 jours aprs le traitement) dans les deux principales populations, soit les patients valuables sur le plan microbiologique (ME) et la population en intention de traiter modifie - microbiologique (m-mITT). Voir le tableau 8. Le tableau 9 prsente, en fonction de lagent pathogne, les taux de gurison clinique constats lors de la visite de suivi chez les patients valuables sur le plan microbiologique.

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    Tableau 8. Taux de gurison cliniqueb pour les IIAc

    Tigcycline n / N (%)

    Traitement de rfrence n / N (%) IC 95 %a

    Les deux tudes Population ME 441/512 (86,1) 442/513 (86,2) -4,5; 4,4 Population m-mITT 506/631 (80,2) 514/631 (81,5) -5,8; 3,2 tude 301 Population ME 199/247 (80,6) 210/255 (82,4) -9,0; 5,4 Population m-mITT 227/309 (73,5) 244/312 (78,2) -11,8; 2,3 tude 306 Population ME 242/265 (91,3) 232/258 (89,9) -4,0; 6,8 Population m-mITT 279/322 (86,6) 270/319 (84,6) -3,7; 7,7

    a. Lintervalle de confiance (IC 95 %) a t calcul au moyen dun modle linaire gnralis avec une fonction de probabilit binomiale et un lien identit. b. La rgression de l'infection intra-abdominale est attribuable au traitement l'tude et l'intervention initiale (drainage opratoire ou sous contrle radiographique). On considre quune gurison clinique sest produite si le patient a subi un drainage percutan au dpart, quil na pas rpondu au traitement dans les 72 heures suivant le drainage initial, quil a eu besoin de subir une opration et que son tat s'est amlior par la suite. Le patient ne doit pas avoir reu un autre antibiotique au cours du traitement.

    Tableau 9. Taux de gurison clinique selon lagent infectieux, chez les patients atteints dune IIAc et valuables sur le plan microbiologiquea

    Agent pathogne TYGACIL

    n / N (%)

    Traitement de rfrence n / N (%)

    Citrobacter freundii 12/16 (75,0) 3/4 (75,0) Enterobacter cloacae 14/16 (87,5) 16/17 (94,1) Escherichia coli 281/329 (85,4) 298/343 (86,9) Klebsiella oxytoca 19/20 (95,0) 18/20 (90,0) Klebsiella pneumoniae 46/52 (88,5) 53/60 (88,3) Enterococcus faecalis (seulement les souches sensibles la vancomycine)

    25/33 (75,8)

    35/47 (74,5)

    Staphylococcus aureus sensible la mthicilline (SASM) 26/29 (89,7) 22/24 (91,7) Streptococcus anginosus (groupe)b 102/120 (85,0) 61/81 (75,3) Bacteroides fragilis 67/87 (77,0) 60/74 (81,1) Bacteroides thetaiotaomicron 36/41 (87,8) 31/36 (86,1) Bacteroides uniformis 12/17 (70,6) 14/17 (82,4) Bacteroides vulgatus 14/16 (87,5) 5/7 (71,4) Clostridium perfringens 19/20 (95,0) 20/22 (90,9) Peptostreptococcus micros 14/18 (77,8) 9/12 (75,0) a. Deux tudes pivots sur les IIAc b. Ce groupe comprend Streptococcus anginosus, Streptococcus intermedius et Streptococcus constellatus

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    Pneumonie extra-hospitalire (PEH) (seulement les infections lgres ou modres) L'administration de TYGACIL dans le traitement de la PEH dintensit lgre ou modre a fait l'objet de deux essais cliniques. Des patients gs dau moins 18 ans devant tre hospitaliss et recevoir un traitement i.v. en raison dune PEH ont t recruts dans ces tudes. Ont t exclus les patients qui taient immunodprims ou qui avaient t traits en unit de soins intensifs ou hospitaliss au cours des 14 jours prcdant lapparition des symptmes, ainsi que ceux qui rsidaient dans un CHSLD ou un centre dhbergement depuis au moins 14 jours lorsque les symptmes sont apparus. Des essais cliniques mens auprs de patients atteints dune PEH ncessitant lhospitalisation et ayant reu au moins une dose de tigcycline ont rvl que 20 % dentre eux prsentaient un indice de gravit de la pneumonie de Fine IV. Deux patients sous tigcycline prsentaient un indice de gravit de la pneumonie de Fine de V. Parmi les affections cardiopulmonaires sous-jacentes que prsentaient ces patients, on a relev une maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) chez 12 % dentre eux et une insuffisance cardiaque congestive chez 7 % dentre eux. Vingt-cinq pour cent des patients prsentaient une atteinte multilobaire, 17 %, une atteinte bilatrale et 7 %, un panchement pleural. Une bactrimie cause par S. pneumoniae a t documente chez 6 % des patients.

    Tableau 10 : Donnes dmographiques et plan des tudes cliniques de phase III sur la PEH No de ltude Plan de ltude

    Nombre de sujets randomiss

    Donnes dmo-graphiques : sexe, ges extrmes (ge moyen)

    Dose i.v. et frquence (dure du traitement)

    3074A1-308-WW

    tude contrle par un traitement actif, double insu (sans insu pour un tiers), rpartition alatoire comparant la tigcycline la lvofloxacine dans le traitement de la PEH

    418 244 H, 174 F 1891 ans (55 ans)

    Groupe sous tigcycline : dose de charge de 100 mg; dose dentretien de 50 mg en 30 minutes toutes les 12 heures (7-14 jours) Groupe sous lvofloxacine : 500 mg toutes les 24 heures (7-14 jours) Les deux groupes pouvaient passer la lvofloxacine par voie orale (500 mg par jour) aprs au moins 3 jours de traitement i.v. lhpital.

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    Tableau 10 : Donnes dmographiques et plan des tudes cliniques de phase III sur la PEH No de ltude Plan de ltude

    Nombre de sujets randomiss

    Donnes dmo-graphiques : sexe, ges extrmes (ge moyen)

    Dose i.v. et frquence (dure du traitement)

    3074A1-313-WW

    tude contrle par un traitement actif, double insu (sans insu pour un tiers), rpartition alatoire comparant la tigcycline la lvofloxacine dans le traitement de la PEH

    428 264 H, 164 F 1792 ans (50 ans)

    Groupe sous tigcycline : dose de charge de 100 mg; dose dentretien de 50 mg en 30 minutes toutes les 12 heures (7-14 jours) Groupe sous lvofloxacine : 500 mg par voie i.v. toutes les 12 ou 24 heures (7-14 jours)

    Le principal critre d'valuation de l'efficacit tait la rponse clinique la visite de suivi (qui pouvait avoir lieu de 7 23 jours aprs le traitement) dans les deux principales populations, soit les patients valuables sur le plan clinique (CE) et la population en intention de traiter modifie - clinique (c-mITT). Voir le tableau 11. Le tableau 12 prsente, en fonction de l'agent pathogne, les taux de gurison clinique constats lors de la visite de suivi chez les patients valuables sur le plan microbiologique.

    Tableau 11. Taux de gurison cliniqueb de la PEHc

    TYGACIL n / N (%)

    Traitement de rfrencen / N (%) IC 95 %a

    Les deux tudes Population CE 253/282 (89,7) 252/292 (86,3) -2,2; 9,1 Population c-mITT 319/394 (81,0) 321/403 (79,7) -4,5; 7,1 tude 308 Population CE 125/138 (90,6) 136/156 (87,2) -4,4; 11,2 Population c-mITT 149/191 (78,0) 158/203 (77,8) -8,5; 8,9 tude 313 Population CE 128/144 (88,9) 116/136 (85,3) -5,0; 12,2 Population c-mITT 170/203 (83,7) 163/200 (81,5) -5,6; 10,1 a. Lintervalle de confiance (IC 95 %) a t calcul au moyen dun modle linaire gnralis des effets principaux, comprenant une catgorie Fine, avec une fonction de probabilit binomiale et un lien identit. b. Tous les signes et les symptmes de pneumonie observs au moment du recrutement avaient diminu ou taient disparus la visite de suivi. Les radiographies pulmonaires indiquaient une amlioration ou aucune dtrioration. Il ntait pas ncessaire de poursuivre lantibiothrapie contre la pneumonie. Il ny avait pas de nouveaux signes et de symptmes de pneumonie ni daggravation de ces derniers. c. TYGACIL nest pas indiqu pour le traitement de la PEH grave.

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    Tableau 12. Taux de gurison clinique selon lagent infectieux, chez les patients atteints dune PEHa et valuables sur le plan microbiologique

    Agent pathogne TYGACIL n / N (%)

    Traitement de rfrence n / N (%)

    Haemophilus influenzae 14/17 (82,4) 13/16 (81,3) Streptococcus pneumoniae (seulement les isolats sensibles la pnicilline)

    44/46 (95,7) 39/44 (88,6)

    Mycoplasma pneumoniae 37/39 (94,9) 44/48 (91,7) Chlamydia pneumoniae 18/19 (94,7) 26/27 (96,3) a. Deux tudes pivots sur la PEH

    PHARMACOLOGIE DTAILLE Pharmacologie animale in vivo Pharmacocintique La tigcycline ne passe pas dans la circulation gnrale aprs son administration orale des rats et des singes. La pharmacocintique de la tigcycline aprs ladministration intraveineuse dune seule dose des rats et des chiens tait caractrise par une CLT de 2,70 et 0,369 l/h/kg, un Vq apparent de 3,43 et 3,08 l/kg, et une t1/2 dlimination de 1-4 et 8 heures respectivement. Chez le rat, le lapin et le chien, lexposition a augment avec la dose dans lventail des doses de 0,2 70 mg/kg/jour. Chez le rat et le lapin, la C5 min et lASC ont augment dans une plus grande mesure que proportionnellement la dose. Chez le rat, la CLT et le Vq ont diminu mesure que la dose augmentait. Ladministration i.v. quotidienne rpte de tigcycline des rats et des chiens pendant 13 semaines a occasionn une multiplication par 1,24 2,45 des valeurs dASC par rapport aux valeurs constates aprs une seule dose. Aucune diffrence relie au sexe na t constate dans la pharmacocintique. La distribution tissulaire de la radioactivit provenant de la [14C]tigcycline a t value chez le rat et est rsume dans le tableau 13.

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    Tableau 13. Distribution tissulaire de la radioactivit totale chez le rat, aprs ladministration i.v. dun bolus de 3 mg/kg de [14C]tigcycline, pendant 10 joursb Cmax ASC0-336 Tissu ou organe (q-g/g) (q-gh/g) R (rapport daccumulation)c Sang 2,17a 13,8 1,2 Os 16,7 3938 6,7 Moelle osseused 9,34 181 1,4 pididymes 1,25 15,3 1,1 Rein 9,99 108 1,4 Foie 10,3 ~ 50,7 1,4 Ganglions lymphatiquesd,e 3,36 31,8 1,4 Plasma 2,04a 6,63 1,1 Prostate 3,34 33,1 1,2 Glandes salivaires 5,57 80,3 1,2 Peau 2,92 72,5 2,9 Rated,e 8,25 67,5 1,4 Thyrode 5,55 375 2,6 a. C5min b. Donnes obtenues le jour 10 par une dissection tissulaire quantitative, sauf indication contraire c. Rapport entre lASC du jour 10 et celle du jour 1, sauf indication contraire d. Donnes du jour 6 e. Donnes obtenues par une autoradiographie totocorporelle quantitative

    Le taux de fixation aux protines plasmatiques a vari de 72 % 92 % pour des concentrations de tigcycline allant de 0,1 15 g/mL chez la souris, le rat, le chien et le lapin. Le transfert placentaire de la [14C]tigcycline a t valu chez la rate gravide aprs ladministration i.v. dune seule dose (3 mg/kg) le 17e jour de la gestation. La radioactivit sest distribue rapidement dans le placenta, le ftus et le liquide amniotique. La radioactivit tait retenue en particulier dans les os et les sites dossification du ftus. Lexposition du ftus tait peu prs 1,5 fois suprieure celle du srum maternel (voir tableau 14). Le 14e jour aprs la mise bas, la radioactivit passait rapidement dans le lait des rates qui allaitaient, mais peu de radioactivit tait dtecte dans le srum de leurs ratons. Le mtabolisme de la tigcycline administre par voie i.v. a t valu chez le rat et le chien. La tigcycline inchange tait la forme prdominante dans le plasma et l'urine des rats et des chiens ( 80 % de la radioactivit de l'chantillon dans les 6 ou 8 heures suivant la dose). Le produit de dgradation, soit le 4-pimre de tigcycline, a t retrouv dans le plasma et l'urine des rats et des chiens (< 10 % de la radioactivit de l'chantillon dans les 6 ou 8 heures suivant la dose). Le mtabolisme de la tigcycline n'a pas t tudi chez la souris, le cobaye, le lapin et le singe. Les humains ont mtabolis la tigcycline en un glucuronide, qui reprsentait jusqu' 15,3 % de la radioactivit circulante et 9,6 % de la dose administre, et en N-actyl-9-aminominocycline, qui reprsentait jusqu' 11,3 % des concentrations de tigcycline et 3 % de la dose administre. Le

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    glucuronide et la N-actyl-9-aminominocycline nont pas t observs chez les animaux utiliss pour les tudes de toxicologie. Tableau 14. Distribution de la radioactivit totale chez des rates gravides aprs ladministration i.v. de 3 mg/kg de [14C]tigcyclinea dissection tissulaire quantitative

    Cmax tmax t1/2 ASC0- ASC0- Tissu ou organe (q-g/g) (h) (h) (q-gh/g) tissu/srum Liquide amniotique 0,108 0,5 21,5 2,50 0,5 Sangb 2,48 0 17,5 6,41 1,2 Os 2,17 0,5 N.D. 60,7c 12,0c Ftus 0,291 0,5 21,7 7,64 1,5 Placenta 1,38 0,5 19,8 17,0 3,2 Srum 2,55 0 17,9 5,26 1,0

    a. Administration dune seule dose en bolus le 17e jour de gestation b. C5min c. ASC0-72

    Systme nerveux central et appareil respiratoire Des rats ont reu un seul bolus i.v. de tigcycline raison de 0, 5, 15 ou 30 mg/kg, et ses effets sur le SNC et lappareil respiratoire (frquence respiratoire, volume courant et ventilation-minute) ont t valus pendant 24 heures. Sur le plan toxicologique, la tigcycline na produit aucun effet important sur le SNC et lappareil respiratoire du rat aux doses administres. Leffet de la tigcycline sur la dure du sommeil provoqu par le thiopental a t valu dans le cadre dune tude de pharmacologie. Des souris de lInstitute for Cancer Research (ICR) ont reu par voie i.v. 35 mg/kg de thiopental sodique, puis un bolus i.v. de 3, 10 ou 30 mg/kg de tigcycline. La dose de 3 mg/kg de tigcycline na pas caus de dcs et na pas modifi la dure du sommeil provoqu par le thiopental sodique. Aux doses de 10 et 30 mg/kg, la tigcycline en bolus i.v. a caus la mort de souris traites par le thiopental et a prolong la dure du sommeil chez les souris survivantes. 30 mg/kg, plus de 50 % des souris de cette tude sont mortes. Dans le cadre dune tude de toxicit aigu, la dose ltale mdiane [DL50] de tigcycline a t de 124 et 98 mg/kg chez les souris mles et les souris femelles respectivement. La mortalit cause par la coadministration de tigcycline et de thiopental a t prvenue par ladministration pralable dantagonistes de lhistamine (5 mg/kg de chlorhydrate de diphenhydramine et 5 mg/kg de cimtidine par voie i.v.). Par contre, ces antagonistes de lhistamine nont pas inhib la prolongation, cause par la coadministration de tigcycline, de la dure du sommeil provoqu par le thiopental. La diphenhydramine et la cimtidine ne sont pas censes modifier les changements de dure du sommeil qui sont causs par lhistamine, car ils sont mdis par les rcepteurs H3. On ignore pourquoi lassociation de thiopental et de tigcycline diminue la dose ltale de tigcycline, mais cela semble tre d une interaction entre les effets de lhistamine et du thiopental. Ladministration de tigcycline a t associe la libration dhistamine, daprs des signes cliniques observs (p. ex., enflure pri-orbitaire, larmes, rougissement autour de la bouche

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    ou des yeux, ptyalisme, dme, rduction de lactivit, selles molles chez le rat aux doses 20 mg/kg/jour ou le chien aux doses 5 mg/kg/jour) ou la mesure directe des taux dhistamine (chez le chien), et lun des effets dun accroissement des taux dhistamine est la diminution de la tension artrielle. La tension artrielle diminue galement aprs ladministration dune dose anesthsiante de thiopental. De plus, il a t dmontr que linjection intraventriculaire de 0,5 10 g dhistamine augmente de 30 % 78 % la dure du sommeil provoqu par le thiopental chez la souris. Par consquent, la tigcycline et le thiopental pourraient avoir un effet additif ou synergique et rduire la tension artrielle un point tel que lanimal ne peut pas sen rtablir. Appareil cardiovasculaire Les effets de ladministration i.v. de tigcycline sur lappareil cardiovasculaire ont t valus chez le rat et le chien. Des rats ont reu 0, 5 ou 25 mg/kg de tigcycline en une seule perfusion i.v. de 1 heure. La tigcycline na pas t associe des effets sur la tension artrielle moyenne, la frquence cardiaque ou lactivit motrice gnrale spontane. Des chiens ont reu de la tigcycline en une seule perfusion i.v. de 30 minutes, raison de 0, 2, 5 et 12 mg/kg selon un plan doses croissantes. La tension artrielle (systolique, diastolique et moyenne), la frquence cardiaque, llectrocardiogramme (ECG) et lactivit motrice gnrale spontane ont t enregistrs par tlmtrie toutes les 30 minutes pendant 24 heures avant et aprs ladministration. Quelle que soit la dose, la tigcycline na pas t associe des effets sur lECG, y compris le segment QT. 12 mg/kg, une augmentation temporaire de la frquence cardiaque et de lactivit motrice spontane, et une hausse temporaire de la tension artrielle moyenne suivie dune baisse de la tension artrielle ont t observes. Ces effets cardiovasculaires chez le chien rsultaient probablement de la libration dhistamine provoque par ladministration i.v. de cette forte dose de tigcycline (12 mg/kg), puisque des manifestations cliniques compatibles avec une raction lhistamine ont t couramment observes chez les rats et les chiens des tudes de toxicologie quand de fortes doses i.v. taient examines. Autres systmes ou appareils Diverses tudes de pharmacologie ont t effectues in vitro et in vivo pour dterminer les effets pharmacologiques de la tigcycline en ce qui concerne : lactivit gnrale et le comportement, le systme nerveux autonome, les muscles lisses et lappareil digestif chez la souris; la temprature corporelle chez la souris et le rat; lquilibre hydro-lectrolytique chez le rat; la rsistance bronchique, la frquence cardiaque et la tension artrielle chez le cobaye; les appareils respiratoire et cardiovasculaire chez le lapin; la contractilit dilons isols de cobaye et la libration dhistamine par des leucocytes humains isols. En gnral, la tigcycline administre en perfusion i.v. na pas produit deffets pharmacologiques indsirables lors de ces tudes, aux doses cliniquement pertinentes. Les rsultats de ces tudes concordaient avec ceux des tudes dtailles de toxicologie et de pharmaco-innocuit qui ont t menes avec la tigcycline et qui sont dcrites ailleurs dans ce document. Le monochlorhydrate de tigcycline a t soumis aux preuves de Novascreen pour tablir un aperu gnral des effets secondaires. Les rsultats de 34 dosages biologiques tant lintrieur

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    des limites initiales, aucune activit importante na t constate aux concentrations de 1,0-9, 1,0-7 et 1,0-5 M. Pharmacologie humaine in vivo Pharmacocintique Tableau 15. tudes biopharmaceutiques et de pharmacologie clinique tude Dose

    (sujets analyss) Sujets recruts/ analyss (sexe/race)

    Rsultats et conclusions

    tude double insu, contrle par placebo, sur des doses uniques croissantes de tigcycline pour dterminer son innocuit, sa tolrabilit et sa pharmacocintique (3074A1-100-EU, CSR-35495)

    Perfusions de 1 h 12,5 mg (n = 6) 25 mg (n = 6) 50 mg (n =6) 75 mg (n = 6) 100 mg (n = 6) 200 mg (n = 6) 200 mg dans la nourriture (n = 6) 200 mg + antimtique (n = 6) 300 mg (n = 6) Perfusions de 4 h 200 mg (n = 6) 300 mg (n = 6)

    90/90 (90 H/89 B, 1 Au)

    La tigcycline a prsent des proprits pharmacocintiques linaires aux doses tudies (12,5 300 mg). Elle tait bien distribue dans les tissus, son Vq (7 14 L/kg) tant grand, et elle tait limine lentement, sa t1/2 ( 40 h) tant longue. Moins de 13 % de la dose de tigcycline a t excrte dans lurine sous forme inchange. La nourriture na pas modifi la pharmacocintique de la tigcycline administre par voie i.v. La dose maximale tolre chez les sujets sains tait de 100 mg si elle tait administre jeun et de 200 mg si elle tait administre aprs un repas.

    tude double insu, contrle par placebo, sur des doses uniques croissantes de tigcycline pour dterminer son innocuit, sa tolrabilit et sa pharmacocintique chez des sujets chinois (3074A1-106-CN, CSR-54367)

    Perfusion de 0,5 h 25 mg (n = 8) 50 mg (n = 8) 75 mg (n = 8) 100 mg (n = 8)

    48/48 (48 H/48 As)

    La tigcycline a prsent des proprits pharmacocintiques linaires aux doses tudies (25 100 mg) de mme quun grand Vq, une faible clairance totale et une t1/2 relativement longue. Le profil pharmacocintique observ chez des Chinois dans cette tude tait similaire celui observ antrieurement chez des hommes non chinois. Ladministration i.v. dune seule dose de 25 150 mg tait gnralement sre et bien tolre chez des hommes chinois en bonne sant.

    tude double insu, contrle par placebo, sur des doses uniques croissantes de tigcycline pour dterminer son innocuit, sa tolrabilit et sa pharmacocintique chez des sujets japonais (3074A1-107-JA, CSR-54680)

    Perfusions de 1 h 25 mg (n = 8) 50 mg (n = 8) 100 mg (n = 8) 150 mg (n = 8)

    40/40 (40 H/40 As)

    En raison de lacunes de la mthode de dosage, la t1/2 et le Vq de la tigcycline ont sembl augmenter et la clairance a sembl diminuer mesure que la dose augmentait. De 14 % 17 % environ de la dose a t rcupre dans lurine sous forme inchange. Le profil pharmacocintique observ chez des Japonais dans cette tude tait similaire celui observ auparavant chez des hommes non japonais.

    tude double insu, Perfusions de 1 h 32/32 La tigcycline a prsent des proprits

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    Tableau 15. tudes biopharmaceutiques et de pharmacologie clinique tude Dose

    (sujets analyss) Sujets recruts/ analyss (sexe/race)

    Rsultats et conclusions

    contrle par placebo, sur des doses multiples croissantes de tigcycline pour dterminer son innocuit, sa tolrabilit et sa pharmacocintique (3074A1-101-US, CSR-39534)

    25 mg q12h (n = 6) 50 mg q12h (n = 6) 75 mg q12h (n = 6) 100 mg q12h (n = 6)

    (32 H/11 N, 4 LA, 17 B)

    pharmacocintiques linaires aux doses tudies (25 mg q12h 100 mg q12h). Elle avait une longue t1/2 et un grand Vq, ce qui traduit une distribution tissulaire tendue. La dose maximale tolre administre rptition des sujets sains tait de 50 mg q12h.

    tude ouverte, sans rpartition alatoire, sur des doses multiples pour dterminer le bilan massique et le sort mtabolique de la 14C-tigcycline (3074A1-104-US, CSR-52364)

    Perfusions de 0,5 h 100 mg + 50 mg q12h (n = 12) suivis de 50 mg de 14C-tigcycline (n = 6)

    12/12 (12 H/2 N, 10 B)

    La tigcycline est la principale substance relie au mdicament qui a t retrouve dans le srum, lurine et les fces. Daprs la radioactivit rcupre dans les fces et lurine, la majeure partie (59 %) de la dose est limine par voie biliaire et fcale et une fraction moins importante (33 %) est excrte dans lurine. La principale voie dlimination est lexcrtion biliaire de la tigcycline inchange. Les voies dlimination secondaires sont lexcrtion rnale de la tigcycline inchange, la glucuronoconjugaison et la transformation en N-actyl-9-aminominocycline, et ces voies secondaires reprsentent chacune 15 % de llimination de la tigcycline.

    tude ouverte, sans rpartition alatoire, sur des doses multiples pour valuer la pharmacocintique de la tigcycline dans le liquide du revtement pithlial (LRE) et les cellules alvolaires (CA) aprs un lavage bronchoalvolaire (3074A1-112-US, CSR-53846)

    Perfusions de 0,5 h 100 mg + 50 mg q12h (n = 33)

    34/34 (9 F, 25 H/ 3 As, 4 N, 27 B)

    La tigcycline sest distribue lentement dans les CA (tmax = 2 h) et plus lentement dans le LRE (tmax = 6 h). Elle a bien pntr dans les CA et le LRE. LASC tait 1,3 fois plus leve dans le LRE que dans le srum, et 77,5 fois plus leve dans les CA que dans le srum. En tout temps, les concentrations de tigcycline dans les CA taient au moins 20 fois plus leves que les CMI90 des agents pathognes frquents des pneumonies.

    tude ouverte, sans rpartition alatoire, sur des doses multiples pour valuer la pharmacocintique de la tigcycline dans le liquide dampoules provoques par la cantharidine (3074A1-113-US, CSR-53610)

    Perfusions de 0,5 h 100 mg + 50 mg q12h (n = 10)

    10/10 (10 H/1 N, 2 Au, 7 B)

    La tigcycline sest distribue lentement dans le liquide des ampoules (tmax = 2,8 h). LASC du liquide des ampoules atteignait 74 % de celle du srum, ce qui indique une bonne pntration de la tigcycline dans la peau.

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    Tableau 15. tudes biopharmaceutiques et de pharmacologie clinique tude Dose

    (sujets analyss) Sujets recruts/ analyss (sexe/race)

    Rsultats et conclusions

    tude ouverte, sans rpartition alatoire, sur des