MRSA 的诊断及临床治疗

MRSA 的诊断及临床治疗

王明贵复旦大学华山医院抗生素研究所

卫生部抗生素临床药理重点实验室

复旦大学附属华山医院感染科

2

OUTLINE

MRSA 引起的常见感染

MRSA 的药物敏感性及变迁

MRSA 感染的抗菌治疗

MRSA引起的常见感染

MRSA 为医院获得性感染的常见致病菌 MRSA 引起的常见感染：

皮肤软组织感染肺炎骨髓炎、关节炎中枢神经系统感染心内膜炎

4

MRSA is one of the major pathogens of HAP in Asia

Charmla R. Am J Infect Control 2008; 36:s93-100

5

S. aureus is the most common pathogen of HAP (n=656)

Per

cent

age(

%)

S aureus

MRSA

P aeruginosa

E coli

K pneumoniae

Enterococcus spp

E. faecalis

Candida spp

C. albicans

CoNS

Acinetobacter spp

A. baumannii

Enterobacter spp

E. cloacae

S. marcescens

S. maltophilia

C. freundii

Others

Kim JM. Am J Infect Control 2000;28:454-8.

91% of S. aureus were MRSA91% of S. aureus were MRSA

6

MRSA is the third most common pathogen of HAP in China

A multi-center survey conducted in 12 hospitals in China from 2008 to 2010 to know the incidence and

causative pathogens of HAP.

A multi-center survey conducted in 12 hospitals in China from 2008 to 2010 to know the incidence and

causative pathogens of HAP.

Liu YN, unpublished data by personal communicationLiu YN, unpublished data by personal communication

29.2%

20.9%

12.9%

9.7%

5.8%4.5%

3.3%2.2% 1.8% 1.7% 1.7%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

Per

cent

age(

%)

A. baumannii

P. aeruginosa

S. aureus

K. pneumoniae

C. albicans

S. maltophilia

E. coli

E. cloacae

C. Tropical CoNS

The incidence of HAP varies from 0.9-4.1% in different hospitals in China

A. fumigatus

7

OUTLINE




Prevalence of MRSA and MRCNS in Shanghai region since 1999

40

50

60

70

80

90

1999

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

2009

2010

Year

Rate

(%)

MRSAMRCNS

MSSA(2954 株 ) 与 MRSA(3033 株 )的耐药率（ %）

0 0 0 2.9 1.4 1.1 1.80 0 0

90.686.7

71.9

29.6

57.2

8388.2

75.567.5

85.3

100

0

90.7

48.7

25.5

14.312.57.6

16.6

2.6

20.1

100

0

20

40

60

80

100

120

抗菌药物

耐药

率（

％）

MSSA

MRSA

CHINET 2011

10

Nine VRSA (Vancomycin resistant S.

aureus) reported in the US

Nine cases from USA

Seven from Michigan (first reported in 2002)

One from Pennsylvania

One from New York

Positive for the vanA gene

Median vancomycin MIC: 512 mg/L

All patients had prior MRSA colonization or infection

All had severe underlying factors

AAC 2009;53: 4580-7

11

Five VRSA reported in Asia

India: 3 strains

2 strains: vancomyicn MIC 32 or 64 mg/L, vanA negative

in addition, found 6 VISA strains

(Tiwari HK, BMC Infect Dis 2006; 6: 156)

One VRSA vancomycin MIC≥64 mg/L, vanA positive

(Saha B, et al. J Med Microbiol 2008; 57, 72–79)

Iran: 2 strains

One isolate had a vancomycin MIC of 64 mg/L

Other one had a vancomycin MIC of 512 mg/L and vanA positive

( Aligholi M, et al. Med Princ Pract 2008; 17(5): 432)

12

目前 hVISA 在中国的发生情况Sun W, AAC 2009; 53(9): 3642-9

1012 株 MRSA 于 2002-7 年（主要为 05-07 ）分离自 14 个城市检测方法：含药平皿及 MET 初筛，菌群分析策略 - 曲线下面积

方法确认

n hVISA ％血培养 200 13.1 ％ (26/199)

VISA 1 ( 万古 MIC 4mg/L)

非血培养 812 15.7 ％（ 128/812 ）

2007 年分离自 14 个城市 315 株 MRSA ， hVISA 9.5

％ (30/315) ( 陈宏斌，中华检验医学杂志 2009; 32(11): 1223-7)

13

Correlation between vancomycin Etest MIC and heteroresistance for MRSA

The proportion of hVISA isolates increases with increasing vancomycin MICs within the susceptible range

Per

cen

tag

e o

f hV

ISA

(%

)

N=74 N=355 N=50 N=10

Howden BP, CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS. 2010;23:99Vancomycin MIC

Vancomycin MIC

hVISAhVISA

hVISAhVISA

hVISAhVISA

14

hVISA 对临床治疗的影响

以色列 16 例 hVISA 感染患者，均以恰当的万古霉素给药方案治疗（谷浓度均 >5

mg/L ） 7 例存在持续血流感染（血培养持续阳性 5

天以上）， 12 例（ 75 ％）死亡，其中 8

例与 hVISA 的感染直接相关。结论： hVISA 感染的预后差

Maor Y, J Clin Microbiol, 2007, 45:1511–4

How to detect

VISA and hVISA ?

16Clinical Infectious Diseases 2007; 44:1536–42

• VISA was identified as "S“ by disc diffusion

17mm zone “S”

MIC– 8ug/ml “I”

Disc diffusion and E-TestDisc diffusion and E-Test

E-Test: MIC 2, but disc diffusion: for “S”

E-Test: MIC 2, but disc diffusion: for “S”

E-Test: MIC =2, but disc diffusion: for “S”

E-Test: MIC =2, but disc diffusion: for “S”

E-Test: MIC>2, but disc diffusion: for “S”

E-Test: MIC>2, but disc diffusion: for “S”


17mm zone “S”


17mm zone “S”


17mm zone “S”


17mm zone “S”


VISA strains (vanco MIC 4-8 ) hVISA (vanco MIC 1-

2 ) CAN NOT be detected by disk diffusion method

VISA strains (vanco MIC 4-8 ) hVISA (vanco MIC 1-

2 ) CAN NOT be detected by disk diffusion method

17

MIC testing is recommended by CLSI to determine vancomycin susceptibility

for MRSA since 2009

* BHI+6μg/ml vancomycin* BHI+6μg/ml vancomycin

** ** send to reference labsend to reference lab

18

Comparison of laboratory detection methods of hVISA

Method Sensitivity Specificity

Vancomycin broth MIC 11% 100%

BHIA + BHIA6V 48 h, 4.5–12% 48 h, 68–100%

MHA + MHA5T 48 h, 65–79% 48 h, 35–95%

MHA + MHA5T 48 h, 98% 48 h, 53%

BHIA +Vancomycin 5μg/ml ， 10μl of a 0.5 McFarlandstandard suspension 48 h, 1–20% 48 h, 59–99%

Simplified PAP* 48 h, 71% 48 h, 88%

Macromethod Etest (MET) 48 h, 69–98.5% 48 h, 89–94%

Etest GRD24 h, 70–77%

48 h, 93–94%

24 h, 98–100%

48 h, 82–95%

Benjamin P. CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS. 2010; 23:99-139.

hVISA can not be detected by routine methods

Population analysis profile (PAP) is “gold standard”, but it is labor-intensive and impractical for clinical lab.

Testing for hVISA is not routinely recommended

Population analysis profile (PAP) is “gold standard”, but it is labor-intensive and impractical for clinical lab.

Testing for hVISA is not routinely recommended

QUESTION: Is vancomycin MIC tested in the clinical microbiology department of your hospital?

MIC may not be tested in some institutions

because of the high price of E-test strips

and/or the labor-intensive dilution method

20

OUTLINE




不同不同 MRSAMRSA 感染的药物选择感染的药物选择感染类型感染类型药物药物 commentscomments

蜂窝织炎蜂窝织炎克林霉素，克林霉素， TMP-SMZTMP-SMZ ，，多西环素，米诺环素，多西环素，米诺环素，利奈唑胺利奈唑胺

口服，目标菌为口服，目标菌为 CA-CA-MRSAMRSA ；；

cSSTIcSSTI 万古霉素，利奈唑胺，万古霉素，利奈唑胺，达托霉素，替拉万星，达托霉素，替拉万星，克林霉素克林霉素

静脉、口服或静脉静脉、口服或静脉 -- 口口服序贯；服序贯；推荐药物特别多；推荐药物特别多；

BSIBSI 与与自身瓣膜自身瓣膜 IEIE

万古霉素，达托霉素万古霉素，达托霉素达托霉素达托霉素 8-10mg/kg8-10mg/kg ，，不限于右心不限于右心 IEIE

未提及利奈唑胺；未提及利奈唑胺；

人工瓣膜人工瓣膜 IEIE 万古霉素万古霉素 ++ 庆大霉素庆大霉素 ++ 利福利福平平

肾功能损害？以磷霉素肾功能损害？以磷霉素替代庆大霉素？替代庆大霉素？

Liu C, Clin Infect Dis 2011; 52(3):285Liu C, Clin Infect Dis 2011; 52(3):285

不同不同 MRSAMRSA 感染的药物选择感染的药物选择感染类型感染类型药物药物 commentscomments

肺炎肺炎万古霉素，利奈唑胺，万古霉素，利奈唑胺，克林霉素克林霉素

静脉、口服或静脉静脉、口服或静脉 -- 口服口服序贯；序贯；达托霉素不适用达托霉素不适用

骨髓炎骨髓炎万古霉素，达托霉素，万古霉素，达托霉素，利奈唑胺，利奈唑胺， SMZ-TMP SMZ-TMP ，，克林霉素克林霉素

静脉、口服或静脉静脉、口服或静脉 -- 口服口服序贯序贯 ;;

++ 利福平；利福平；达托霉素、利奈唑胺超适达托霉素、利奈唑胺超适应证；应证；

植入物相关骨髓植入物相关骨髓炎、关节炎炎、关节炎

同上，同上，继以继以 FQFQ 、四环素、四环素类、类、 SMZ-TMPSMZ-TMP 、克林、克林霉素、利福平联合用药抑霉素、利福平联合用药抑制；制；


不同不同 MRSAMRSA 感染的药物选择感染的药物选择

感染类型感染类型药物药物 commentscomments

脑膜炎，脑脓肿脑膜炎，脑脓肿等等 CNSCNS 感染感染

万古霉素，利奈唑胺，万古霉素，利奈唑胺，SMZ-TMPSMZ-TMP

静脉、口服或静脉静脉、口服或静脉 -- 口口服序贯；服序贯；++ 利福平；利福平；利奈唑胺超适应证；利奈唑胺超适应证；

万古霉素被推荐用于几乎所有万古霉素被推荐用于几乎所有 MRSAMRSA 感染感染利奈唑胺被推荐用于肺炎、利奈唑胺被推荐用于肺炎、 CNSCNS 、骨关节感染、、骨关节感染、 cSSTIcSSTI

达托霉素仅推荐用于达托霉素仅推荐用于 SSTISSTI 、、 BSIBSI 、、 IE IE 、骨关节感染，不用于肺炎、骨关节感染，不用于肺炎奎奴普丁奎奴普丁 // 达福普汀仅作为持续达福普汀仅作为持续 BSIBSI 选用药物选用药物替加环素几乎无位置替加环素几乎无位置


万古霉素万古霉素 (vancomycin)(vancomycin)

治疗治疗 MRSAMRSA 感染的支柱（感染的支柱（ Vancomycin has Vancomycin has

been the mainstay of parenteral therapy for been the mainstay of parenteral therapy for

MRSA infections)MRSA infections) ；；慢效杀菌，耐药，慢效杀菌，耐药， MICMIC漂移；漂移；在肺部、骨骼、在肺部、骨骼、 CSFCSF 浓度低；浓度低；妊娠用药妊娠用药 CC 类；类；对对 MSSAMSSA 疗效不如疗效不如 ββ 内酰胺类药物内酰胺类药物

AUC24/MIC是决定去甲万古霉素治疗革兰阳性菌感染疗效的主要指标

Zhang J, Eur J Clin Microbial Infect Dis 2008; 27: 275

Staphylococcal infection Enterococcal Infection

Cured

(n=25)

Uncured

(n=11)

P Cure

(n=17)

Uncured

(n=4)

P

AUC24

(mg.h.L-1)

294±129 167 ±59 0.003 391 ±200 213 ±51 0.009

AUC24/MIC 567 ±299 227 ±80 0.000 785 ±478 180 ±50 0.004

葡萄球菌感染 AUC24/MIC >580, 肠球菌感染 >638 ，预测 95 ％患者可达临床有效

万古霉素治疗药物监测万古霉素治疗药物监测（（ TDMTDM ））

监测血清监测血清谷浓度谷浓度监测给药剂量最准确、实用；监测给药剂量最准确、实用；应在达到稳态后采集标本（第应在达到稳态后采集标本（第 4-54-5次给药前）；次给药前）；并非所有患者需要血药浓度监测；并非所有患者需要血药浓度监测；监测谷浓度对象：监测谷浓度对象：

肾功能损害；肾功能损害；肥胖；肥胖；表观分布容积波动；表观分布容积波动；

27

Trough serum vancomycin concentrations always be maintained at >10 mg/L to avoid the development of resistance (BIII)

To improve clinical outcomes of hospital-acquired pneumonia caused by S. aureus, trough serum vancomycin concentrations of 15–20 mg/L are recommended (Note: much higher than former concentration of 5-10 mg/L) (BIII)

To achieve rapid attainment of this target concentration for seriously ill patients, a loading dose of 25–30 mg/kg )(1.5-1.8 g)(based on actual body weight) can be considered. (BIII

Trough serum vancomycin concentrations in that range should achieve an AUC/MIC of >400 for most patients if the MIC is <1 mg/L.

Rybak MJ. Clin Infect Dis 2009; 49:325-7

Therapeutic vancomycin dose adjustment and drug monitoring

Therapeutic vancomycin dose adjustment and drug monitoring

QUESTION: Is serum vancomycin concentration tested in your institution?

Therapeutic Drug Monitoring might not be

implemented in some Asian countries and

relatively low doses of vancomycin might be

used in clinical practice

利奈唑胺 (Linezolid)

噁唑烷酮类，抑制细菌蛋白质合成噁唑烷酮类，抑制细菌蛋白质合成 FDAFDA批准适应证：批准适应证： MRSAMRSA 所致所致 HAPHAP 、皮肤软组织感、皮肤软组织感

染染口服生物利用度口服生物利用度 100%100%

与其他药物无交叉耐药与其他药物无交叉耐药妊娠用药分类妊娠用药分类 CC

不良反应：骨髓抑制，周围神经、神经损害等不良反应：骨髓抑制，周围神经、神经损害等

利奈唑胺对革兰阳性菌具良好抗菌作用

致病菌菌株数 MIC90(μg/ml) MIC范围 (μg/ml)敏感率

(%)

金黄色葡萄球菌 3240 2 0.5-4 100

MRSA 1092 2 0.5-4 100

MSSA 2148 2 0.5-4 100

凝固酶阴性葡萄球菌 748 2 0.5-4 99.6

肠球菌 864 2 0.25->8 99.3

VRE 86 2 0.5->8 97.7

肺炎链球菌 655 1 ≤0.12-2 100

草绿色链球菌 216 1 ≤0.06-2 100

β-溶血性链球菌 398 1 0.25-2 100

Jones RN et al. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease . 2009;65:404–413.

2008年对 24个国家 64个医学中心收集的 6121 株 G+球菌进行的耐药监测结果

组织浓度组织 / 血清 (%)

61%~40%~20%Peritoneal dialysis fluid

94%~40%~30%Muscle

104%77%Inflammatory blister fluid

415%1311%–17%ELF

70%~10%0%–18%CSF

60%~50%–60%7%–13%Bone

Linezolid Teicoplanin Vancomycin Tissue

1. Graziani 1988; 2. Matzke 1986; 3. Albanese 2000; 4. Georges 1997; 5. Lamer 1993; 6. Daschner 1987; 7. Blevins 1984; 8. Wilson 2000; 9. Stahl 1987; 10. Wise 1986; 11. Frank 1997; 12. Lovering 2002; 13. SmPC; 14. Gee 2001; 15. Gendjar 2001.

Linezolid

达托霉素（ Daptomycin ）

独特杀菌机制（细胞膜去极化，破坏细菌细胞膜独特杀菌机制（细胞膜去极化，破坏细菌细胞膜离子梯度）；离子梯度）；

FDAFDA批准治疗血流感染（右心批准治疗血流感染（右心 IEIE ）、复杂性皮）、复杂性皮肤软组织感染；肤软组织感染；

妊娠用药分类妊娠用药分类 BB ；；被肺泡表面活性物质灭活，不用于肺炎被肺泡表面活性物质灭活，不用于肺炎；；与万古霉素交叉耐药？与万古霉素交叉耐药？ CPKCPK 升高、嗜酸性细胞肺炎；升高、嗜酸性细胞肺炎；

克林霉素（ Clindamycin)

FDAFDA批准治疗葡萄球菌感染；批准治疗葡萄球菌感染；皮肤软组织、骨骼等组织浓度高（不包括皮肤软组织、骨骼等组织浓度高（不包括 CSFCSF ）；）；成功治疗儿童侵袭性成功治疗儿童侵袭性 CA-MRSACA-MRSA 感染感染（骨髓炎、关（骨髓炎、关

节炎、肺炎等）；节炎、肺炎等）；妊娠用药分类妊娠用药分类 BB ；；抑菌剂，不用于血管内感染（抑菌剂，不用于血管内感染（ BSIBSI 、、 IEIE ）；）；诱导耐药，诱导耐药， HA-MRSAHA-MRSA 敏感性？敏感性？腹泻多见；腹泻多见；

34

MRSA pneumonia antimicrobial therapy regimens

recommended by IDSA guideline 2011


Treatment Adult dose Pediatric dose Class

Vancomycin 15-20mg/kg, IV q8-12h

15mg/kg, IV q6h AII

Linezolid 600 mg PO/IV BID

10mg/kg, PO/IV q8h, not exceed 600 mg

AII

Clindamycin 600 mg PO/IV TID

10-13mg/kg, PO/IV q6-8h, not exceed 40 mg/kg/d

BIII/AII

Therapy duration: 7-21 daysTherapy duration: 7-21 days

35

High resistance rate of clindamycin against

CA-MRSA in Mainland China

984 strains of S. aureus

from impetigo children,

2003-07

1.1% were CA-MRSA

Liu Y, Br J Dermatol 2009; 161(6):1347 Liu Y, Br J Dermatol 2009; 161(6):1347

Antimicrobial

Resistance rate (%)

CA-MRSA

(n=11)

MSSA

(n=973)

Clindamycin 91 69

Erythromycin 91 86

Tetracycline 62 36

Chloramphenicol 18 13

Clindamycin is NOT suitable for the treatment of MRSA infections in some regions where resistance rate to this drug is high

Clindamycin is NOT suitable for the treatment of MRSA infections in some regions where resistance rate to this drug is high

利福平利福平 (Rifampin)(Rifampin)

对葡萄球菌呈杀菌作用；对葡萄球菌呈杀菌作用；胞内浓度高，透过生物膜；胞内浓度高，透过生物膜；耐药发生快，不单独应用；耐药发生快，不单独应用；用于治疗用于治疗 MRSAMRSA 感染的地位、给药感染的地位、给药

方案尚待更多研究；方案尚待更多研究；

SMZ-TMP (TMP-SMX)SMZ-TMP (TMP-SMX)

CA-MRSACA-MRSA 对其敏感率为对其敏感率为 90%90% ～～ 100%100% ；；门诊治疗门诊治疗 SSTISSTI 的重要选择；的重要选择；治疗骨、关节感染有效（主要为治疗骨、关节感染有效（主要为 MSSA)MSSA) ；；少数证据支持治疗少数证据支持治疗 BSIBSI 、、 IEIE等侵袭性感染；等侵袭性感染； FDAFDA 未批准用于葡萄球菌感染；未批准用于葡萄球菌感染；妊娠用药妊娠用药 C/DC/D 类；类；不用于小于不用于小于 22 个月婴儿；个月婴儿；慎用于老年人，尤其慢性肾功能不全或同时服用肾素慎用于老年人，尤其慢性肾功能不全或同时服用肾素 -- 血管紧张素血管紧张素

抑制剂患者（高钾血症）；抑制剂患者（高钾血症）；

四环素类四环素类 (Teracycline)(Teracycline)

属妊娠用药属妊娠用药 DD 类，不用于类，不用于 88岁以下儿童岁以下儿童多西环素（多西环素（ doxycylinedoxycyline ））

FDAFDA 批准用于葡萄球菌感染；批准用于葡萄球菌感染；治疗治疗 MRSAMRSA 经验有限；经验有限；治疗治疗 SSTISSTI 有效；有效；治疗其他侵袭性感染资料缺乏；治疗其他侵袭性感染资料缺乏；

米诺环素（米诺环素（ MinocyclineMinocycline ）；）；对部分多西环素耐药对部分多西环素耐药 CA-MRSA [tet(k)CA-MRSA [tet(k) 基因基因 ]] 仍有效；仍有效；

替加环素（替加环素（ tigecyclinetigecycline ））

对对 MRSAMRSA 、、 VREVRE 、不动杆菌属均具、不动杆菌属均具良好抗菌活性良好抗菌活性

FDAFDA批准用于批准用于 cSSTIcSSTI ，， CAPCAP 和腹腔感和腹腔感染染

组织浓度、血浓度低组织浓度、血浓度低

替拉万星替拉万星 (Telavancin)(Telavancin)

脂糖肽类药物，抑制细胞壁合成，细胞膜去脂糖肽类药物，抑制细胞壁合成，细胞膜去极化；极化；

对对 MRSAMRSA 、、 VISAVISA 、、 VRSAVRSA呈杀菌作用；呈杀菌作用； FDAFDA批准用于批准用于 cSSTIcSSTI ；；肾功能损害多于万古霉素；肾功能损害多于万古霉素；妊娠用药妊娠用药 CC 类类国内尚未上市国内尚未上市

例 1 老年人MRSA肺炎的抗菌治疗 M 78y

医院获得性肺炎（ T38.5˚C, 咳嗽、黄痰，血 Wbc 13×109,

P89% ）， 3次痰培养为 MRSA

DM 史 30 年，脑梗史 5 年治疗：万古霉素 0.5 ivgtt q12h ， 5 天无效问题：

为何抗菌治疗无效？抗菌治疗方案调整：

万古霉素加量至 0.5 q8h?

利奈唑胺 0.6 ivgtt q12h?

例 1 讨论无效原因：

病原因素： MRSA 非真正致病菌？有 DM基础疾病、 3次痰培养阳性－－需要考虑是

致病菌药物因素：

MRSA 对万古霉素敏感性下降？万古霉素在肺组织中未达到有效浓度？

最后确定改用利奈唑胺，体温下降

例 2、肾功能减退者MRSA感染

M, 59y

右下肢皮肤感染、破溃 10 天，渗出物培养： MRSA 2次糖尿病史 28 年，血 Cr 145 µmol/L

问题：如何选抗菌药？利奈唑胺 0.6 ivgtt q12h

其他选择的问题：万古霉素及 SMZco ：不良反应问题磷霉素：抗菌活性问题利福平：耐药问题

SUMMARY

MRSA是临床常见的病原菌，可引起全身各类感染 MRSA 对常用抗菌药的耐药性高，对糖肽类万古霉

素的敏感性近年来有下降趋势 MRSA 的治疗：

万古霉素仍为主要推荐药物新药：利奈唑胺、达托霉素、替加环素老药： SMZco 、利福平、克林霉素、四环素

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MRSA 的诊断及临床治疗