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Métabolisme, la piste oubliée ?
Yann CORMERAIS Equipe Pouyssegur « Hypoxie tumorale et Métabolisme»
Département de Biologie médicale Centre Scientifique de Monaco
Phosphorylation oxydative 36 ATP / Glucose
Métabolisme et effet Warburg
Fermentation lactique 4 ATP / Glucose
OxPhos
ATP
ADP
ATP
ADP
Glucose
ATP
ADP
ATP
ADP
OxPhos
Glyco
lyse
Gly
coly
se
Lactate
Glucose
Pyruvate Pyruvate
Cellule normale différenciée Cellule en prolifération (cancer)
Phosphorylation oxydative 36 ATP / Glucose
Fermentation lactique 4 ATP / Glucose
OxPhos
ATP
ADP
ATP
ADP
Glucose
ATP
ADP
ATP
ADP
OxPhos
Glyco
lyse
Gly
coly
se
Lactate
Glucose
Mutations oncogéniques
Pyruvate Pyruvate
Cellule normale différenciée Cellule en prolifération (cancer)
Métabolisme et effet Warburg
Fermentation lactique 4 ATP / Glucose
ATP
ADP
ATP
ADP
OxPhos
Glyco
lyse
Lactate
Glucose
Flux plus rapide = même production d’ATP
NADPH Acides aminés
Nucléotides Lipides
Favorise la production de biomasse
Permet une prolifération rapide
Dépendance accrue aux nutriments
Production de « déchets » à évacuer
Acides aminés
Nouvelles cible thérapeutiques
Pyruvate
Reprogrammation métabolique Avantages / Inconvénients
ATP
ADP
ATP
ADP
OxPhos
Glyco
lyse
Lactate
Glucose
NADPH Acides aminés
Nucléotides Lipides
Acides aminés
Pyruvate
LAT1
Acides aminés essentiels
Glutamine mTORC1
Synthèse protéique Proliferation
Surexprimé dans de nombreux types de cancers Colon, poumon, sein, rein, prostate, cerveaux …
Facteur de mauvais pronostique
Lactate
Cormerais et al. 2016 under review
Colaboration avec Dr Endou (J-Pharma) Inhibiteur de LAT1
Test clinique : Phase 1
Dépendance aux nutriments
(L-Type Amino acid Transporter 1)
ATP
ADP
ATP
ADP
OxPhos
Glyco
lyse
Lactate
Glucose
NADPH Acides aminés
Nucléotides Lipides
Acides aminés
Pyruvate
LAT1
Acides aminés essentiels
Glutamine mTORC1
Synthèse protéique Proliferation
Lactate
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
0 5 10 15 20
Vo
lum
e t
um
ora
l (m
m3
)
Jours post-injection
WTWT
Cormerais et al. 2016 under review
Dépendance aux nutriments
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
0 5 10 15 20
Vo
lum
e t
um
ora
l (m
m3
)
Jours post-injection
WT
LAT1 -/-LAT1
WT
Cormerais et al. 2016 under review
ATP
ADP
ATP
ADP
OxPhos
Glyco
lyse
Lactate
Glucose
NADPH Acides aminés
Nucléotides Lipides
Acides aminés
Pyruvate
LAT1
Acides aminés essentiels
Glutamine mTORC1
Synthèse protéique Proliferation
Lactate
Colon Poumon
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
0 5 10 15 20
Vo
lum
e t
um
ora
l (m
m3
)
Jours post-injection
WTWT
Dépendance aux nutriments
ASCT2 xCT
Cystine
Glutamate
Excitotoxicité et métastase
Chimioresistance
Glyco
lyse
Lactate
ATP
ADP
ATP
ADP
OxPhos
Glucose
Pyruvate
Lactate
MCT4
MCT1
H+
H+
NADPH Acides aminés
Nucléotides Lipides
Marchiq et al. Cancer Res. 2015
Surexprimés dans de nombreux types de cancers Colon, poumon, rein, sein, prostate, cerveaux …
MCT4 : Facteur de mauvais pronostique
Colaboration avec AstraZeneca Inhibiteur de MCT1 et MCT4
Test clinique : Phase 1
Evacuation des « déchets »
Monocarboxylate Transporter
Glyco
lyse
Lactate
ATP
ADP
ATP
ADP
OxPhos
Glucose
Pyruvate
Lactate
MCT4
MCT1
H+
H+
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
0 5 10 15 20 25
Vo
lum
e t
um
ora
l (m
m3
)
Jours post-injection
WT
NADPH Acides aminés
Nucléotides Lipides
Marchiq et al. Cancer Res. 2015
Evacuation des « déchets ».
Glyco
lyse
Lactate
ATP
ADP
ATP
ADP
OxPhos
Glucose
Pyruvate
Lactate
MCT4
MCT1
H+
H+
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
0 5 10 15 20 25
Vo
lum
e d
e la
tu
me
ur
(mm
3)
Jours post-injection
WT
MCT1
NADPH Acides aminés
Nucléotides Lipides
Marchiq et al. Cancer Res. 2015
Evacuation des « déchets »
Glyco
lyse
Lactate
ATP
ADP
ATP
ADP
OxPhos
Glucose
Pyruvate
Lactate
MCT4
MCT1
H+
H+
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
0 5 10 15 20 25
Vo
lum
e d
e la
tu
me
ur
(mm
3)
Jours post-injection
WT
MCT1
MCT4
NADPH Acides aminés
Nucléotides Lipides
Marchiq et al. Cancer Res. 2015
Evacuation des « déchets »
Glyco
lyse
Lactate
ATP
ADP
ATP
ADP
OxPhos
Glucose
Pyruvate
Lactate
MCT4
MCT1
H+
H+
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
0 5 10 15 20 25
Vo
lum
e d
e la
tu
me
ur
(mm
3)
Jours post-injection
WT
MCT1
MCT4
MCT1 + MCT4 ATP
ADP
ATP
ADP
NADPH Acides aminés
Nucléotides Lipides
Metformine/Phenformine
Colon Poumon
Glioblastome
Marchiq et al. Cancer Res. 2015
Evacuation des « déchets »
Métabolisme et microenvironnement
The Emerging Hallmarks of Cancer Metabolism, NN. Pavlova and CB. Thompson, Cell Metab. 2016
Système Immunitaire
Département de Biologie Médicale Hypoxie Tumorale et Métabolisme
Jacques Pouyssegur Scott Parks
Milica Vucetic Yann Cormerais
Pierre André Massard Jerôme Durivault
Angiogenèse tumorale
Gilles Pagès Sandy Giuliano Renaud Grepin Vincent Picco Valérie Vial
Département de Biologie Marine
Département de Biologie Polaire
