MUC1 (EMA) : une molécule clé de la carcinogenèse ?

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Mise au point

Accepté pour publication le 20 juin 2006

Tirés à part : X. Leroy, voir adresse (1) en début d’article. e-mail : [email protected]

MUC1 (EMA) : une molécule clé de la carcinogenèse ?

Xavier Leroy(1, 2, 3), Marie-Pierre Buisine(2, 3, 4), Emmanuelle Leteurtre(1, 2, 3), Sebastien Aubert(1, 2, 3), David Buob(1, 2, 3), Nicole Porchet(2, 3, 4), Marie-Christine Copin(1, 2, 3)

(1) Service d’Anatomie Pathologique, Pôle Eurasanté, Bâtiment Biologie-Pathologie, CHRU, 59037 Lille.(2) Unité INSERM U560, 1 Place de Verdun, Lille.(3) Faculté de Médecine, Université Lille II.(4) Service de Biochimie et Biologie Moléculaire, CHRU Lille.

Leroy X, Buisine MP, Leteurtre E, Aubert S, Buob D, Porchet et al. MUC1 (EMA) : une molécule clé de lacarcinogenèse ? Ann Pathol 2006 ; 26 : 257-66

SummaryMUC1 (EMA): A key molecule of carcinogenesis?

MUC1 is a large trans-membrane highly glycosylatedmucin which is expressed at the apical pole of normalcells in glandular epithelia. MUC1 is implicated inmany physiological mechanisms such as adhesion,development and differentiation. Also, MUC1 is fre-quently deregulated and over-expressed with a mem-brane circumferential and/or cytoplasmic expression.The intracellular tail of MUC1 is phosphorylated and

can interact with many signalling proteins and tran-scriptional factors. Indeed, MUC1 can interact withβ-catenin competitively for E-cadherin, thus destabi-lizing intercellular junctions and favouring metastaticdissemination. In carcinomas, the overexpressionand membrane delocalization of MUC1 is associatedwith a worse prognosis and a shorter survival inbreast, colon, kidney, prostate or gastro-intestinalcancers. MUC1 appears to be a novel therapeutictarget for immunotherapy or anti-tumour vaccines. ✦

Key words: MUC1, mucins, carcinoma, prognosis.

Résumé

MUC1 est une mucine transmembranairehautement glycosylée qui est exprimée aupôle apical des cellules de nombreux épithé-liums glandulaires normaux. MUC1 intervientdans les phénomènes de morphogenèse,d’adhérence, et de différenciation cellulaire.MUC1 est également impliquée au cours dela carcinogenèse avec souvent une surex-pression dans les tissus cancéreux et uneperte de la polarité apicale avec expressionmembranaire circonférentielle et/ou cyto-plasmique. La partie intracellulaire de MUC1possède des sites de phosphorylation etinteragit avec de nombreux facteurs de

transcription et de signalisation. MUC1 inte-ragit avec la β-caténine de manière compéti-tive vis à vis de la E-cadhérine, ce quidéstabilise les jonctions intercellulaires etfavorise la dissémination métastatique. Enpathologie tumorale, la surexpression deMUC1 associée à la délocalisation du mar-quage immunohistochimique est liée à unmauvais pronostic et à une survie plus courtedes patients atteints de cancers du sein, durein, de la prostate et du tube digestif. MUC1apparaît également comme une cible théra-peutique innovante dans le domaine del’immunothérapie et de la vaccinothérapiedes cancers. ✦

Mots-clés : MUC1, mucines, carcinome, pronostic.

Structure de MUC1

Les mucines sont des molécules hau-tement glycosylées et sont les consti-tuants principaux du mucus. Cesmucines sont caractérisées par la pré-sence de domaines répétés en tandem

(tandem-repeats) riches en sérines,thréonines. Les mucines sont classéesen deux familles : les mucines sécrétées(MUC2, MUC5AC, MUC5B et MUC6)et les mucines membranaires (MUC1,MUC3, MUC4, MUC11/12, MUC17) [1,2]. MUC1 est également connue sousde nombreuses autres dénominations,

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comme PUM (Polymorphic Urinary Mucin),PEM (Polymorphic Epithelial Mucin), épisia-line ou antigène épithélial de membrane(EMA) plus familier des pathologistes. C’estune volumineuse O-glycoprotéine (250-500 kDa) présente au pôle apical de nom-breuses cellules épithéliales [1-3]. Le gèneMUC1 est localisé sur le chromosome 1 enq21 et contient sept exons [4, 5]. Sa taille variede 4 à 7 kb, l’exon 2 étant caractérisé par unmotif répétitif dont le nombre de répétitionsvarie selon les individus. Dans la régionpromotrice, il existe de nombreux sitespotentiels de fixation pour des facteurs detranscription et des éléments de réponse auxoestrogènes et à la progestérone [6]. Ainsidans le promoteur de MUC1, on retrouveune boîte E, site de fixation du facteur detranscription snail qui réprime MUC1. 2 sitesSp1 (GC boxes) impliqués dans l’activationtranscriptionnelle de MUC1 ainsi que denombreux autres sites de fixation pour STAT(signal transducter and activator of transcrip-tion) ou kB sont également présents [7].MUC1 code une apomucine constituée d’unvolumineux domaine extracellulaire conte-nant des répétitions en tandem d’un motif de20 acides aminés dont le nombre varie de 20à plus de 125 [5]. Cette région extracellulaireriche en résidus sérine, thréonine est forte-ment glycosylée. La partie intracytoplasmi-que est courte et contient des sites dephosphorylation. Plusieurs variants transcrip-tionnels issus d’épissage alternatif ont étéidentifiés (MUC1/Y, MUC1/X, MUC1/Z) [8]. Ilexiste notamment une forme sécrétée dansle milieu extracellulaire qui provient soitd’événements d’épissage alternatif (MUC1/SEC) soit d’un clivage protéolytique [3].

Territoires d’expression et fonctions biologiques normales

Territoires normaux d’expression

MUC1 est diffusément exprimée dans la plu-part des épithéliums canalaires et glandulai-res (pancréas, poumon, estomac, sein, tractusgénito-urinaire) sous forme d’un marquageimmunohistochimique membranaire du pôleapical de la cellule épithéliale (figure 1). Elleest également exprimée dans des celluleslymphoïdes comme les plasmocytes [9-11].

Adhérence et migration cellulaire

MUC1 a un domaine extracellulaire impor-tant de 200 à 500 nm de long au-delà de la

membrane plasmique, dépassant largementle glycocalyx [12].La conformation rigide associée à la chargenégative du domaine extracellulaire à l’apexentraîne la formation d’une barrière répul-sive autour des cellules, donc un rôle d’anti-adhérence [13]. Les structures du domaineextracellulaire chargées négativement contri-bueraient au maintien de l’ouverture deslumières glandulaires [14, 15]. La longueurdu domaine extracellulaire inhiberait lesinteractions cellule-cellule et cellule-matricepar encombrement stérique. Elle limiteraitégalement l’accès des ligands aux récep-teurs de surface gênant ainsi les communi-cations intercellulaires. MUC1 aurait un rôleégalement protecteur vis-à-vis des réactionsinflammatoires et immunes en limitant lareconnaissance d’antigènes de surface [15].Le domaine intra-cytoplasmique de MUC1interagit avec de nombreuses protéinesimpliquées dans l’adhérence cellulaire et lasignalisation comme β-caténine, GSK3β, src,PKCδ [16]. L’interaction de MUC1 avec la β-caténine entraîne une compétition vis-à-visde l’interaction β-caténine/E-cadhérine auniveau des jonctions adhérentes, favorisantainsi la rupture des jonctions. MUC1 intera-git également au niveau de sa partie extra-cellulaire avec les molécules d’adhérence etnotamment avec ICAM-1 [17].

Morphogenèse et différenciation cellulaire

MUC1 pourrait jouer un rôle au cours dudéveloppement dans la morphogenèse et lamise en place des épithéliums. En effet,l’expression de MUC1 est précoce au cours

FIG. 1. — Immunomarquage anti-MUC1 au pôle apical des cellules mammaires normales.

FIG. 1. — Immunostaining with MUC1 antibody is located at the apical pole of normal mammary cells.


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du développement dès 8 semaines d’amé-norrhée [18, 19]. Au cours de la morphoge-nèse des parenchymes glandulaires (sein,poumon, rein), MUC1 pourrait jouer un rôledans la différenciation en maintenant lapolarité cellulaire et en intervenant dans lareconnaissance cellulaire. MUC1 favorise-rait en outre la formation de structurestubulaires et branchées [14]. MUC1 par sespropriétés d’anti-adhérence pourrait égale-ment favoriser la mobilité et la migration deprécurseurs cellulaires.

Implication de MUC1 dans la carcinogenèse épithéliale

Dans les cancers épithéliaux, MUC1 est fré-quemment surexprimée avec une perte dela polarité d’expression. L’apparition d’unmarquage membranaire circonférentiel et/ou cytoplasmique est attribuée à des ano-malies de la glycosylation qui perturbent letrafic intra-cellulaire et l’adressage à la mem-brane apicale. Dans la carcinogenèse épi-théliale, MUC1 pourrait jouer un rôle dansla dissémination tumorale et le processusmétastatique. Une dérégulation du niveaud’expression avec une délocalisation circon-férentielle en surface des cellules tumoralesempêcherait, par encombrement stérique,la reconnaissance de surface des cellulestumorales par les cellules immunes [17, 20,21]. Dans le processus métastatique, ellepourrait jouer un rôle important par désta-bilisation des interactions cellule-cellule(fonction anti-adhérence) et cellule-matriceextracellulaire [22, 23]. La partie extracellu-laire de MUC1 interagit avec des moléculesd’adhésion comme ICAM-1 et les sélectinesexprimées par les cellules endothéliales[24]. La fixation d’ICAM-1 sur la partie extra-cellulaire de MUC1 génère un flux calciqueintracellulaire qui pourrait intervenir dansdes modifications du cytosquelette et lamigration cellulaire [17].La partie intra-cytoplasmique de MUC1contient plusieurs sites de phosphorylationqui contrôlent la fixation de molécules designalisation comme la β-caténine, le GSK 3,la PKCδ, Src ou l’epidermal growth factor.MUC1 interagit avec la β−caténine par saportion intracellulaire riche en sérine, iden-tique aux sites de fixation retrouvés sur la E-cadhérine et le gène suppresseur de tumeurAPC. Le domaine intra-cytoplasmique deMUC1 se lie à la β-caténine ce qui entraîneune délocalisation de cette dernière [16]. Orla β-caténine est impliquée dans la formationdes jonctions cellulaires par interaction

compétitive avec la E-cadhérine. La liaison àMUC1 favoriserait la progression tumoralepar rupture des jonctions intercellulaires.La β-caténine agit également sur la voie Wntimportante dans la carcinogenèse [22, 25,26]. La voie Wnt cible de nombreux génesimpliqués dans la régulation du cycle cellu-laire et de la progression tumorale via lesfacteurs de transcriptions TCF (T-cell Factor)et LEF (Lymphoid enhancer-binding factor).Dans les carcinomes, notamment coliques,les mutations d’APC (adenomatous polypo-sis coli) et de la β-caténine conduisent à uneactivation transcriptionnelle de la β-caténineavec accumulation intranucléaire et rôle deco-activateur de TCF/LEF [27]. MUC1 interagitégalement avec d’autres molécules commel’oncoprotéine P53 en se fixant sur ledomaine régulateur de P53 [28]. Par ailleurs, ila été également montré que MUC1 joue unrôle important dans la résistance aux agentsanti-cancéreux par inhibition de la réponseapoptotique des cellules tumorales à cesagents [29].

MUC1 : marqueur diagnostique et pronostique ?

Anticorps dirigés contre MUC1

De nombreux travaux ont mis en évidencel’intérêt diagnostique et/ou pronostique deMUC1 dans les cancers épithéliaux. Cepen-dant, la diversité des anticorps utilisés etl’hétérogénéité dans l’appréciation qualita-tive des immunomarquages rendent difficilela comparaison de ces diverses études. Enoutre, la plupart des anticorps utilisés sontdirigés contre la séquence peptidique dudomaine répétitif variable qui est fortementglycosylée. L’anticorps anti-antigène épithé-lial de membrane reconnaît MUC1 indépen-damment du niveau de glycosylation (anticorpsmonoclonal E29). Parmi les autres anticorpscommerciaux utilisés dirigés contre MUC1,on identifie : SM3 reconnaissant les formeshypoglycosylées de MUC1, DF3 qui recon-naît toutes les formes de MUC1 sauf les for-mes hyperglycosylées, VU-4H5 reconnaîtles résidus thréonine non glycosylés dudomaine répétitif ; BC3, B27.29 sont dirigéségalement contre le domaine répétitif [30].Notre équipe utilise un anticorps mono-clonal M8, reconnaissant des séquencesspécifiques du domaine répétitif, qui a étédéveloppé dans le cadre d’un consortiumeuropéen, par le Dr D Swallow (Imperial


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Cancer Research, Londres). Cet anticorps n’estcependant pas commercialisé. D’autres anti-corps sont dirigés contre un épitope carbo-hydrate (anticorps MA 695, CCE 831). Lesdifférents anticorps dirigés contre le domainerépétitif ont une spécificité assez compara-ble mais une sensibilité différente comptetenu du niveau de glycosylation.

Tumeurs gynécologiques

MUC1 est exprimée dans la majorité desadénocarcinomes mammaires. Rahn et al.ont montré qu’un marquage membranairecirconférentiel et/ou cytoplasmique d’ungrand nombre de cellules tumorales (> 50 %)est associé à un risque d’évolution métasta-tique accru et à un pronostic défavorable(figure 2) [31]. La constatation d’un mar-quage exclusivement apical identique àcelui des cellules normales traduit un traficintra-cellulaire normal aboutissant à unadressage à la membrane apicale [32]. Destravaux récents, par immunohistochimie surtissue-arrays, ont montré que MUC1 fait par-tie d’un groupe de marqueurs traduisantune signature moléculaire particulière auxcancers inflammatoires du sein dont le pro-nostic est particulièrement sombre [33, 34].Dans les carcinomes ovariens, MUC1 esttrès fréquemment surexprimée [35]. Lu et al.ont montré par étude sur puces à ADN quel’expression de MUC1 associée à d’autresmolécules dont VEGF et CA125, constituaitun marqueur d’intérêt pour le diagnostic ducancer de l’ovaire [36].Dans l’endomètre, MUC1 est fréquemmentexprimée dans les hyperplasies endométria-les ainsi que les adénocarcinomes et préfé-

rentiellement dans les adénocarcinomesendométrioïdes [37]. L’absence d’expressionde MUC1 dans une tumeur endométrialeserait associée à un pronostic favorable.Dans les carcinomes micropapillaires dusein, de l’ovaire et de l’endomètre commede la vessie, le marquage observé avecMUC1 est localisé au pôle basal des cellu-les tumorales à l’interface avec le stroma(figure 3). Ce territoire particulier d’expres-sion pourrait traduire le rôle de MUC1 dansles phénomènes d’invasion tumorale et dedissémination métastatique en favorisant ledétachement cellulaire et la disséminationmétastatique dans ces tumeurs souventagressives [38].

Tumeurs pleuro-pulmonaires

MUC1, par hybridation in situ, est faible-ment exprimée dans les carcinomes épider-moïdes in situ et invasif [39, 40]. L’expressionest plus intense dans les adénocarcinomesqu’ils soient bronchiolo-alvéolaires ou non[41, 42]. Tsutsumida et al. ont montré quelorsque le rapport d’expression, MUC1/pro-téine du surfactant A, était élevé, le pronos-tic des adénocarcinomes pulmonaires depetite taille était plus défavorable [43].En pathologie mésotheliale, MUC1 étudiéesous l’appellation EMA, pourrait avoir unintérêt dans le diagnostic différentiel entreune lésion mésothéliale réactionnelle et unmésothéliome malin, MUC1 étant expriméepréférentiellement dans les mésothéliomes[44]. En revanche, il ne permet pas de distin-guer mésothéliome malin et extension d’unadénocarcinome à la plèvre.

FIG. 2. — Marquage intense membranaire et cytoplasmique avec l’anticorps anti-MUC1 d’un adénocarcinome canalaire invasif du sein.

FIG. 2. — Strong membrane and cytoplasmic immunostaining with antibody to MUC1 in a invasive breast adenocarcinoma.

FIG. 3. — Immunomarquage anti-MUC1 localisé au pôle basal des cellules tumorales d’un carcinome micro-papillaire de la vessie.

FIG. 3. — Immunostaining for MUC1 is located at the basal pole of tumor cells of micropapillary carcinoma of the bladder


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Tumeurs du tube digestif

Dans les cancers du côlon, il a été montré queMUC1 est co-exprimée avec la β-caténinenucléaire au niveau du front d’invasion desadénocarcinomes coliques. Dans cette loca-lisation, son expression est associée à unediminution de la survie globale (figure 4) [45].MUC1, dans cette étude, apparaît comme unfacteur pronostique indépendant.MUC1 est peu exprimée dans les adénomesgastriques mais plus fréquemment dans lesadénocarcinomes. Lee et coll ont observéque les adénocarcinomes gastriques avecun phénotype MUC1-/P53- ont un pronosticmeilleur que les cancers MUC1+/P53+ [46].MUC1 est exprimé dans 11 à 50 % des adé-nocarcinomes du cardia, de l’œsophage etde l’estomac mais l’étude combinée del’expression de MUC1 et des cytokératines 7et 20 ne permet pas de différencier ces dif-férentes origines [47, 48]. En revanche, lespatients atteints d’adénocarcinome oeso-gastrique exprimant MUC1 ont un stadeTNM plus avancé au diagnostic [48].

Tumeurs excréto-biliaires et excréto-pancréatiques

L’équipe de Monges et al. a rapporté l’inté-rêt diagnostique de MUC1 pour distingueradénocarcinome pancréatique et pancréa-tite chronique. Selon ces auteurs, dans lesadénocarcinomes pancréatiques, il existefréquemment un marquage membranaireet cytoplasmique des cellules tumorales(figure 5), alors que le marquage est mem-branaire apical dans les lésions de pancréa-tite chronique et les canaux pancréatiquesnormaux [49]. L’expression de MUC1 pour-

rait être également un bon marqueur enfaveur de l’invasion dans les tumeurs papil-laires mucineuses intra-canalaires [50-53].Selon Adsay et coll, les tumeurs papillairesintracanalaires mucineuses de type excréto-bilio-pancréatiques sont MUC1 positives alorsque celles de phénotype intestinal expri-ment MUC2 [54].Dans les cholangiocarcinomes, le marquagecytoplasmique avec un anticorps anti-MUC1est associé à la progression métastatiqueganglionnaire et au mauvais pronostic defaçon indépendante [50].

Tumeurs urologiques

MUC1 a été caractérisée initialement dansl’urine sous le terme PUM (polymorphic uri-nary mucin) [4]. MUC1 est exprimée dans lamajorité des cancers à cellules claires durein (figure 6). Dans ce type histologique,l’expression membranaire circonférentielleet cytoplasmique par les cellules tumorales

FIG. 4. — Marquage cytoplasmique et membranaire intense de MUC1 au niveau du front d’invasion d’un adénocarcinome colique.

FIG. 4. — Strong cytoplasmic and membrane immunostaining with MUC1 at the invasion front of colonic adenocarcinoma.

FIG. 5. — Immunomarquage intense avec MUC1 au sein d’un foyer de cystadénocarcinome pancréatique.

FIG. 5. — Strong expression of MUC1 in a pancreatic cystadeno-carcinoma.

FIG. 6. — Immunomarquage circonférentiel membranaire et cyto-plasmique avec MUC1 dans un carcinome rénal à cellules claires métastatique.

FIG. 6. — Circumferential membrane and cytoplasmic immuno-staining with MUC1 in a metastatic renal clear cell carcinoma.


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est associée, comme dans les cancers dusein, aux tumeurs de haut grade nucléaire,au risque métastatique et à une diminutionde la survie [55, 56].MUC1 permet de différencier les carcino-mes tubulo-papillaires de type 1 et 2. En effet,MUC1 comme la cytokératine 7 est préfé-rentiellement exprimée dans les carcinomestubulo-papillaires de type 1 sous la formed’un marquage polarisé apical alors quel’expression est rare dans le type 2 [57, 58].MUC1 est en revanche diffusément expriméedans les carcinomes à cellules chromopho-bes sous la forme d’un marquage membra-naire et cytoplasmique [57].MUC1 est présente dans la majorité des adé-nocarcinomes prostatiques. Le marquage estpolarisé apical dans les adénocarcinomesbien différenciés de faible grade de Gleason.En revanche, le marquage est volontierscytoplasmique dans les cancers de hautgrade [59]. Dans une étude isolée, l’expres-sion de MUC1 était corrélée positivement àl’angiogenèse intra-tumorale [60]. Lapointeet al. ont montré par étude sur puces à ADNque l’expression de MUC1 pouvait prédirela récidive tumorale indépendamment duscore de Gleason, du stade TNM et du tauxde PSA préopératoire [61].Dans les cancers urothéliaux, MUC1 estexprimé au niveau des cellules basales destumeurs papillaires de bas grade alors quel’expression est plus diffuse dans les carci-nomes papillaires de haut grade [62].

Tumeurs endocriniennes

Dans les carcinomes papillaires de la thy-roïde, sur une série de 11 cas, l’expressioncytoplasmique de MUC1 était associée pré-férentiellement aux carcinomes avec exten-sion extra-thyroïdienne et/ou métastasesganglionnaires [63]. Une étude par hybrida-tion génomique comparative et immunohis-tochimie a montré que la surexpression deMUC1 était observée de manière significa-tive dans les adénocarcinomes papillairesagressifs [64].

Tumeurs ORL

L’expression de MUC1, dans les carcinomesépidermoïdes de la sphère ORL, est variableselon les études et ne semble pas avoird’incidence pronostique nette [65-67].MUC1 est exprimée de façon variable dansla majorité des tumeurs des glandes salivai-

res. Un travail a montré que l’expression deMUC1 dans plus de 30 % des cellules tumo-rales d’un adénome pléomorphe était unfacteur pronostique indépendant significati-vement associé au risque de récidive [68].Une étude récente a également montré queMUC1 est exprimée dans les carcinomesmuco-épidermoïdes des glandes salivaireset est un facteur de mauvais pronostic [69].

Tumeurs hématopoïétiques

Les proliférations plasmocytaires (myélo-mes, plasmocytomes) expriment souventMUC1 [11]. D’autre part, Il a été montré que15 % des lymphomes de phénotype B,lymphomes diffus à grandes cellules etlymphomes folliculaires, présentent desréarrangements ou une amplification de larégion 1q21 impliquant le gène MUC1 avecpour conséquence une expression protéi-que anormale [70]. MUC1 est égalementexprimée dans les lymphomes anaplasiquesà grandes cellules ALK+ [30]. À l’inverse desadénocarcinomes, MUC1 dans les lympho-mes est normalement glycosylé et ne sem-ble pas avoir d’intérêt pronostique.

MUC1 cible thérapeutique d’intérêt

La molécule MUC1 exprimée par les cellulestumorales épithéliales est généralementbeaucoup moins glycosylée que dans lescellules normales, ce qui démasque des épi-topes peptidiques dans les cellules cancé-reuses habituellement inaccessibles dansles cellules normales, qui peuvent êtrereconnus par des anticorps monoclonaux.Des essais thérapeutiques, de phase I à III,ciblant MUC1 sont en cours d’évaluationutilisant soit des anticorps monoclonauxsoit une stratégie de vaccinothérapie (vac-cins à ADN, vaccin peptidique, protéines defusion) dans les cancers du sein, de l’ovaire,du pancréas, du poumon ou de la prostate[71-76]. Ainsi une étude de phase III a mon-tré dans les cancers du poumon avancés,des réponses partielles ou une stabilisationde la tumeur [71]. Dans une étude concer-nant le cancer de prostate, une diminutiondu taux de PSA a pu être observée dansquelques cas [71]. MUC1 pourrait être asso-ciée à d’autres cibles moléculaires au seinde vecteurs si son intérêt thérapeutique seconfirme, afin de potentialiser ses effets.


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Conclusion

La découverte récente des mécanismes molé-culaires d’action de MUC1 vient confirmerles différentes fonctions biologiques sus-pectées depuis de nombreuses années.MUC1 est un acteur important dans les voiesde carcinogenèse notamment au cours duprocessus métastatique, par ses interactionsavec la β-caténine et la E-cadhérine qui dés-tabilisent les contacts intercellulaires. Lesétudes clinico-pathologiques ont égalementpermis de démontrer dans la plupart descarcinomes, une surexpression de MUC1avec une modification de l’expression sousforme d’un marquage membranaire circon-férentiel et/ou cytoplasmique qui est asso-cié à un mauvais pronostic et à une survieplus courte. Grâce à ces travaux, MUC1 estdevenu une cible thérapeutique innovantedont l’intérêt devrait se confirmer dans lesannées à venir. ■

RemerciementsCet article est dédié à la mémoire du Dr Jean-PierreAubert (directeur de l’unité INSERM U560). Nousremercions le Dr Dallas Swallow (Imperial CancerResearch, Londres) pour l’anticorps M8-MUC1 et leDr Geneviève Monges (Centre anti-cancéreux Paoli-Calmettes, Marseille) pour la figure 5. ■

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MUC1 (EMA) : une molécule clé de la carcinogenèse ?