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MUTAÇÃO E MECANISMOS DEMUTAÇÃO E MECANISMOS DEREPAROREPARO

Profª Ana Luisa Miranda Vilela

MECANISMOS DE ALTERAÇÃO DOMECANISMOS DE ALTERAÇÃO DOMATERIAL GENÉTICOMATERIAL GENÉTICO

RecombinaçãoRearranjos cromossômicos:

aberrações numéricasaberrações estruturais

Mutação gênicaElementos genéticos de transposição

Sentido restrito

Mutação = Mutação gênica

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MUTAÇÃOMUTAÇÃO

Qualquer alteração permanente nomaterial genético que não possa serexplicada por recombinação ou variaçãopré-existente.

Evento raro, casual e súbito que pode levar(ou não) a uma mudança no fenótipo.

Alelo selvagem Alelo nulo (perda de função)

Alelo fraco Alelo de ganho de função

MUTAÇÃOMUTAÇÃOMundançaMundança FuncionalFuncional

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MUTAÇÃOMUTAÇÃO

Fonte primária de variabilidade genética ede biodiversidade.

Matéria-prima para evolução.

Sem mutação todos os genes existiriam emuma única forma, os alelos não existiriam, os

organismos não poderiam evoluir e seadaptar a mudanças ambientais.

VariabilidadeVariabilidade Genética eGenética eBiodiversidadeBiodiversidade

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Variabilidade Genética eVariabilidade Genética eBiodiversidadeBiodiversidade

Variabilidade Genética eVariabilidade Genética eBiodiversidadeBiodiversidade

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Variabilidade Genética eVariabilidade Genética eBiodiversidadeBiodiversidade

Variabilidade Genética eVariabilidade Genética eBiodiversidadeBiodiversidade

Alopoliplóide:Alopoliplóide: indivíduo cujos progenitores são de espécies diferentes, resultando a poliploidia de umaduplicação cromossômica no híbrido.

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Um loco é dito polimórfico se a frequência do alelo mais comum for 99%.

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A maior parte do genoma não está relacionada a codificação e regulação gênica maioria dasmutações é neutra.

Mutações podem ocorrer tanto em tecidos somáticos quanto em tecido germinal, mas somente asmutações germinativas podem passar para a descendência.

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SOMÁTICA X GERMINATIVASOMÁTICA X GERMINATIVAMutação germinativa

HerdáveisTaxa de mutação maior emhomens do que em mulheresEm um gameta: um indivíduoda progênieToda a gônada: maior chancede perpetuação

Mutação somática

Não herdáveisExceção: propagação vegetativaem plantas

Origem da maioria doscânceresTaxa aumentada por mutaçõesno sistema de reparo

Mutaçãonas

célulasgonadais

Todas ascélulas

portando amutação

Pai/Mãe Filho

Só afeta as células-filhasda linhagem somática

mutada

MUTAÇÃOMUTAÇÃO SOMÁTICA OUSOMÁTICA OUGERMINTATIVA?GERMINTATIVA?

O alelo mutante surgiu na parede do ovário deuma flor.

As sementesseriam

mutantes?

Normalmente nós só podemos ver os efeitos de mutações somáticas que ocorreram noestágio embrionário.

Exceção: qualquer mutação somática que faça um grupo de células crescer mais rápidoou mais extensamente do que o selvagem.

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Mutações de ponto podem alterar a expressão gênica se ocorrerem em sítios deemenda éxon/intron, cap, poliadenilação (relacionados ao processamento doRNA) ou em regiões regulatórias (promotores e enhancers).

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MutaçãoMutação emem promotorpromotor

Pode:bloquear transcrição

aumentar taxa de transcrição

produzir constitutivamente

GX3’-…ACCGCCACTATTACCAACGTACATACAAAGAAGAGTC…-5’

Promotor

(a montante) (a jusante)+ 1 +9-10

gene (região codificadora)

Fitamolde

Substituição de baseSubstituição de base

Pode alterar ou não a seqüência deaminoácidos na proteína.

Tipos:mutação de sentido trocado

altera um aminoácido da proteína

mutação sem sentidogera precocemente um dos códons de parada

mutação silenciosanão altera a seqüência de aminoácidos na proteína

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Mutação de Sentido TrocadoMutação de Sentido Trocado

A substituição de uma base no DNA altera umaminoácido da proteína.

Mutação de Sentido TrocadoMutação de Sentido TrocadoAnemia falciforme resulta de uma simples substituição deum aminoácido na hemoglobina.

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HemoglobinaHemoglobina

4 proteínas globosas em torno de um grupoheme (átomo de ferro):

2 cadeias (141 aminoácidos)duas cadeias (146 aminoácidos)

CadeiaCadeia Normal daNormal da HemoglobinaHemoglobinaseisseis primeirosprimeiros aminoácidosaminoácidos

CTC

Valine Histidine ThrLeucine Glutamic acidProline

CAC

Valine Histidine ThrLeucine ValineProline

CadeiaCadeia dada HemoglobinaHemoglobina SSseisseis primeirosprimeiros aminoácidosaminoácidos

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Aleloselvagem

Alelomutante

Fenótiposelvagem

Fenótipomutante

AnemiaAnemia falciformefalciforme

Mutação Sem SentidoMutação Sem Sentido

A substituição de uma base no DNA geraprecocemente um dos códons de parada:

a tradução do RNAm cessa quando um códon deparada (UAA, UAG e UGA) é alcançado.

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Mutação SilenciosaMutação Silenciosa

A substituição de uma base no DNA não alteraa seqüência de aminoácidos na proteína.

Inserção e Deleção (Inserção e Deleção (InDelInDel))

Alteram a fase de leitura da proteína.

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InserçõesInserções

Síndrome do XSíndrome do X--frágilfrágil

Forma mais comum de retardomental herdado (1/1500 homens e1/2500 mulheres)Repetição de 3 bases, CGG:

indivíduo normal 6 a 54 repetiçõesalelo mais frequente 29 repetições

pessoas com a doença 200 a 1.300repetições

genitores e avós 50 a 200 repetições

Citologicamente sítio frágil queresulta em quebras.

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Ex.: Alelo O Sistema ABO

DeleçãoDeleçãoMudança na matriz de leituraMudança na matriz de leitura

Códon finalizador 30 trincas a frente proteína com 1/3 dotamanho normal.

Leu – Val – Val – Thr Pro...

A : GAG CAC CAC TGG GGA G...

O: GAG CAC CAC TGG GGA G...

O: GAG CAC CAT GGG GAG...

Leu – Val – Val – Pro – Leu ...

X

Ex. Fibrose cística

Ile – Ile – Phe – Gly Val...

Normal: TAG TAG AAA CCA CAA ...

F508: TAG TAG AAA CCA CAA...

Ile – Ile – Gly – Val ...

XXX

Deleção de um aminoácidoDeleção de um aminoácido

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Origem de inserções e deleçõesOrigem de inserções e deleções

Crossing-over desigual durante arecombinação.

Origem de inserções e deleçõesOrigem de inserções e deleções

“Derrapagem” durante a replicação deseqüências repetitivas.

Na próxima replicação da:Fita recém-criada inserção

Fita-mãe deleção

O evento de transposição pode causar deleções ou inserções. A maioria dos elementostransponíveis de um genoma eucariótico é defectiva (não-funcional) e perdeu acapacidade de transpor-se independentemente, embora ainda possam ser reconhecidoscomo substrato para a transposição por enzimas produzidas por transposons funcionais.

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Genoma: conjunto de todo o material genético que estabelece a identidade de umaespécie. Genoma de organismos celulares = DNA nuclear + DNA citoplasmático: genomanuclear, mitocondrial e genoma cloroplástico (vegetais). Genoma de vírus (DNA ou RNA).Valor C = tamanho do genoma haplóide.

Pseudogenes: já tiveram função de genes e, por mutação, perderam a função noprocesso evolutivo (seqüência semelhante à do gene com algum defeito).Repetições agrupadas (em Tandem): repetições no mesmo sentido. Ex.:AGTCAGTCAGTC...1- DNA satélite clássico: principalmente no centrômero sem transcriçãosegmentos grandes em repetição (171 pb).2- DNA mini-satélites: tamanho da repetição: aproximadamente 10 pb Exemplo:(TTAGGG)n principalmente nos telômeros.3- DNA microssatélite: 1 a 4 pb (pares de bases) repetitivos distribuição ao longo dogenoma herança mendeliana (alelos hipervariáveis). Repetições de mononucleotídeo:A ou T; dinucleotídeo: CA ou CT.

Seqüências dispersas: também chamadas seqüências interespaçadas. São seqüênciasrepetitivas que intercalam trechos de DNA de cópia única, presentes em todo o genoma(não são em tandem). Podem ser:1- SINES = “short interespersed elements”: curtas sequências intercalares não-codificadorasespalhadas pelo genoma. Podem saltar e se inserir em certos genes, funcionando comoelementos de transposição. Ex.: sequências Alu -aproximadamente 300 pb, 25.000 cópias, o quecorresponde a 7% do genoma (exclusivas de primatas).2- LINES = “long interespersed elements”. Maiores que os SINES (250-500 pb). Também podemse comportar como elementos de transposição, levando a doenças por ruptura gênica.Aproximadamente 6.000 nucleotídeos, 12.000 cópias; componentes repetitivos de introns.

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Mutações ocorrem numa taxa alta se elas são induzidas por mutágeno.

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‘hot spots’: dentro de um gene podem ocorrer ‘pontos quentes’ (‘hot spots’), que sãosítios que mutam muito mais que os outros. Podem ser por modificações em uma basenitrogenada (ex.: desaminação de bases) ou pela existência de sequências repetidaspróximas, no mesmo gene.

A taxa de mutação espontânea também pode variar entre diferentes ambientes: o caloraumenta a taxa metabólica e consequentemente contribui para o aumento da taxa demutação.

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MUTAÇÃO ESPONTÂNEAMUTAÇÃO ESPONTÂNEA

Erros durante a replicação do DNApareamentos não-usuais

tautômeros

Lesões espontâneasoxidação de bases:

8-hidroxi-2'-deoxiguanosina (8-OHdG) produz transversões G Thidroxilação de bases depurinação e depirimidinaçãoquebras no DNA

Elementos de transposição

Pareamentos nãoPareamentos não--usuaisusuais

Pareamentos errados são instáveis eprovocam dobras na molécula (alteraçãoespacial) percebidos e corrigidos.Pareamento normal

A incorporação de nucleotídeos errados se deve ao fato de as complementaridadespadrão entre as bases nitrogenadas (A com T e C com G) não serem as únicas possíveis.Com pequenas distorções na hélice do DNA podem ocorrer outros tipos deemparelhamentos, como entre G e T.

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Outra fonte de erros de incorporação é a ocorrência transitória de formas tautoméricasde bases, que acontece na frequência de 1 pra 10.000 ou 100.000 bases.

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Quando a base de um nucleotídeo assume espontaneamente sua forma tautomérica,ocorre um erro de incorporação.

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Fortes evidências apontam no sentido de que a ocorrência de bases oxidadas no DNA leva ao surgimentode mutações espontâneas ao longo da vida de um indivíduo, podendo contribuir para o desenvolvimentode tumores. A identidade dos oxidantes responsáveis pela oxidação de bases do DNA ainda é matéria deinvestigação. O radical hidroxila (HO•) é extremamente reativo, podendo se adicionar a bases do DNA ouabstrair átomos de hidrogênio das mesmas e originar muitos dos produtos observados no genoma. Éprovável que o radical HO• desempenhe um papel na oxidação endógena do DNA, mas a sua formaçãodeve ser imediatamente adjacente à molécula de ácido nucléico para que os danos sejam gerados. Nestecaso o peróxido de hidrogênio (H2O2) seria a espécie que se difundiria até o DNA, onde reagiria com íonsmetálicos gerando o oxidante.

Outro oxidante que pode gerar muitos dos produtos de oxidação observados no DNA é o peroxinitrito(ONOO-), o qual pode se difundir intracelularmente e ser capturado por algumas células via canaisaniônicos. Uma série de complexos mecanismos levam à formação de diferentes espécies reativas denitrogênio e oxigênio a partir do peroxinitrito, que devem ser responsáveis pelos danos observados. Opadrão de produtos gerados pela oxidação do DNA por peroxinitrito é complexo e reflete a diversidade debases oxidadas detectadas nos tecidos. Uma observação importante é a de que o peroxinitrito é bastantereativo com 8-oxodG (pelo menos 1000 vezes mais em relação à reatividade com 2'-desoxiguanosina) e, àmedida que o nível dessa base oxidada aumenta, ela pode competir com as bases não modificadas noDNA pela reação com peroxinitrito, levando à formação de outros produtos. Tal fato faz com que 8-oxodGnão seja sempre um bom marcador para danos em DNA induzidos por estresse oxidativo. Óxido nítrico(•NO) e ânion radical superóxido (O2

•-) são produzidos simultaneamente nos macrófagos e, portanto,níveis elevados de peroxinitrito (•NO + O2

•- ONOO-) serão produzidos em células inflamatórias ativadas.Condições patofisiológicas de infecções crônicas e inflamações são conhecidos fatores de risco para várioscânceres humanos e uma possível ligação entre inflamação e a indução de mutações é a habilidade de operoxinitrito oxidar o DNA. Recentemente foi demonstrada uma associação entre a ocorrência detransversões G T no gene p53 de câncer colorretal humano e o nível de expressão da forma induzível daóxido nítrico sintase.

Bibliografia: Loureiro, A.P.M.; Di Mascio, P.; Medeiros, M.H.G. Formação de adutos exocíclicos com basesde DNA: implicações em mutagênese e carcinogênese. Quím. Nova 25(5): 777-793, 2002.

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O produto de oxidação do DNA mais extensivamente estudado, devido àfacilidade com que pode ser detectado, é a 8-oxodG. Suas propriedadesbiológicas foram amplamente investigadas, tendo sido verificado que é umalesão mutagênica em bactérias e células de mamífero, levando principalmente atransversões G T. Transversões G T são muito encontradas em genessupressores de tumor e proto-oncogenes mutados. Outros estudos demutagênese sítio-específica mostraram que 8-oxo-adenina, timina glicol, 5-hidroxiuracila, uracila glicol e 5-hidroxi-desoxicitidina também são lesõesmutagênicas.

Bibliografia: Loureiro, A.P.M.; Di Mascio, P.; Medeiros, M.H.G. Formação deadutos exocíclicos com bases de DNA: implicações em mutagênese ecarcinogênese. Quím. Nova 25(5): 777-793, 2002.

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O metabolismo dos xenobióticos envolve dois tipos de reações bioquímicas, conhecidoscomo reações de fase I e de fase II. Em geral, as reações ocorrem sequencialmente. Asreações de fase I são catabólicas e, com frequência, os produtos são quimicamente maisreativos e, portanto, algumas vezes mais tóxicos ou carcinogênicos do que a substânciaoriginal (fase I expõe ou adiciona grupo funcional). As reações de fase II são sintéticas(anabólicas) e envolvem a conjugação, que habitualmente resulta em produtos inativos(embora haja exceções). Em geral, ambas as etapas diminuem a lipossolubilidade, comconsequente aumento da eliminação renal do fármaco (os medicamentos sãoconvertidos em metabólitos mais solúveis em água, facilitando sua excreção).GST: glutationa S-transferaseNAT: N-acetil transferaseST: sulfotransferase

Nem sempre os fármacos são inativados; alguns metabólitos apresentam atividadeaumentada (por exemplo, codeína em morfina) ou propriedades tóxicas (entre elas,parathion em paraoxon), incluindo a mutagenicidade, a teratogenicidade e acarcinogenicidade.

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MUTAÇÃOMUTAÇÃOProcesso reversível?Processo reversível?

Mutação reversa restaura o fenótipo original.

Pode ser de dois tipos:Retromutação uma segunda mutação no mesmo sítiorestaurando a seqüência original.

Mutação supressora segunda mutação em local distintodo genoma que compensa os efeitos da primeira mutação.

Retromutação

Mutação supressora

a+ aa a+

a+ aD D+

MUTAÇÃO REVERSAMUTAÇÃO REVERSA

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MUTAÇÕES INDUZIDASMUTAÇÕES INDUZIDAS

Podem ser causadas por:análogos de base estrutura semelhante àsbases normais:

incorporados durante replicação.

Ex.: 5-Bromouracil (BrdU)

MUTAÇÕES INDUZIDASMUTAÇÕES INDUZIDASPodem ser causadas por:

agentes desaminantes:adicionam grupos OH às bases, promovendo desaminaçãopareamento errôneo.Ex.: ácido nitroso e bissulfito sódico

Um dos mais vulneráveis sítios de alquilação é a base guanina, que é particularmente sujeita a

metilação do oxigênio-6 do átomo de carbono. O produto O(6)-metilguanina normalmente se pareiaerradamente com a Timina, mudando o par de base GC TA quando o DNA é replicado.

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1- A transferência de energia do fóton de radiação provoca a deleção de todo o nucleosídeo e a formaçãode uma quebra de fita simples.

2 - A radiação provoca o rompimento do “esqueleto básico” do DNA (ligação fosfato ou desoxirribose)quebra de fita simples ou dupla.

3- A radiação provoca a quebra da base nitrogenada ou a sua deleção (depurinação: lesão maisfrequente).

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Os sistemas de tolerância enfrentam as dificuldades que surgem quando a replicação normal é bloqueadaem um sítio danificado. Eles viabilizam que a sequência danificada do molde seja copiada, povavelmentecom uma frequência de erros relativamente alta. Eles são especialmente importantes em células deeucariotos superiores.

Os sistemas de resgate compreendem um outro tipo de sistema de tolerância. Quando um danopermanece em uma molécula-filha e a replicação foi forçada a ultrapassar o sítio, um sistema de resgateutiliza a recombinação para obter outra cópia da sequência de uma fonte não-danificada. Estes sistemasde “reparo por recombinação” estão bem caracterizados em bactérias.

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A fotorreativação envolve enzimas denominadas fotoliases, as quais contêm cromóforos que capturamfótons de luz azul e utilizam essa energia na remoção destes fotoprodutos. Uma característicaextremamente interessante dessas enzimas é que elas apresentam especificidade para a lesão a serreparada, sendo classificadas em CPD-fotoliases e 6-4PP-fotoliases. Embora esse processo seja altamenteconservado evolutivamente, essas enzimas estão ausentes em mamíferos placentários, incluindo ohomem. Nesses organismos, a remoção de lesões induzidas por UV é feita pelo reparo por excisão denucleotídeos.

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Uma característica importante dessa reação é que cada grupamento metila

removido consome uma enzima O6-metilguanina-metiltransferase, a qual não pode ser recuperada paranova utilização.

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Existem vários caminhos para que o reparo por excisão atue removendo a base ou segmento de DNA.Todos eles levam ao mesmo produto intermediário: uma quebra na fita simples ou um gap no DNA queproporciona o aparecimento de uma 3’-OH terminal, onde a polimerase pode iniciar a síntese de umanova seqüência. Mutantes para a DNA polimerase I são muito deficientes para realizarem o reparo porexcisão.

Um exemplo comum de reparo por excisão de base é o que acontece na correção da desaminação dacitosina à uracila. O sistema de reparação reconhece a uracila como uma base estranha ao DNA.Primeiramente, a uracila-DNA-glicosilase hidrolisa a ligação entre a uracila e a molécula de desoxirribose.Nesse estágio, a cadeia de DNA está intacta, mas a base é perdida. A enzima AP endonuclease reconhece,então, essa fenda e cliva a cadeia em regiões adjacentes à base perdida. A DNA-polimerase inserenovamente uma citosina, de acordo com a orientação fornecida pela fita complementar não-danificada,que contém uma guanina. Finalmente, a integridade da fita corrigida é restaurada pela DNA-ligase.Existem outras glicosilases que reconhecem e removem hipoxantina, 3-metil-adenina e purinas com anelimidazol aberto por radiação ionizante ou pH elevado.

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Ocorre quando a remoção da base defeituosa é feita pela incisão endonucleolítica nos dois lados da lesão, com liberação dos nucleotídeos, seguidapelo preenchimento da região por ação da DNA-polimerase. Em todos os organismos onde já foi estudado, o processo de reparo por excisão denucleotídeos (REN) consiste em cinco etapas:1. Reconhecimento da lesão por um complexo multienzimático.2. Incisão da fita anormal em ambos os lados da lesão a alguma distânciaDesta.3. Excisão do segmento contendo a lesão.4. Síntese de um novo segmento de DNA utilizando a fita não-danificada como molde, por ação da DNA-polimerase.5. Ligação/restauração da molécula de DNA por ação da enzima DNA-ligase.A extensão média do fragmento de DNA removido é de 12 nucleotídeos.

Este sistema, que tem sido estudado com maior ênfase em bactérias, repara vários tipos de lesões, incluindo dímeros de ciclobutil pirimidina edímeros 6-4 de piridimidina induzidos pela radiação ultravioleta (luz UV). As enzimas chave formam um complexo chamado de endonuclease deexcisão ABC (produto dos genes UvrA, UvrB e UvrC). Ao se ligar no DNA no sítio da lesão causada pelo agente físico o complexo ABC cliva a fitacontendo a lesão duas vezes, em cada lado da mesma. A lesão é removida do DNA como parte de um resíduo de 12 a 13 oligonucleotíos. Os detalhesda reação são os seguintes: UvrA é a enzima de reconhecimento da lesão. Ela forma um complexo com UvrB, se liga no sítio da lesão, desenrola o DNAcausando uma modificação comformacional em UvrB que facilita a sua adesão no sítio da lesão. UvrA se dissocia do complexo UvrB-DNA, que formaum sítio específico para a ligação da enzima UvrC. Com a ligação de UvrC, UvrB faz uma incisão 3' que causa uma mudança comformacional nocomplexo, facilitando UvrC a fazer uma incisão 5". A remoção da lesão requer a ação da helicase, Helicase II (UvrD), que retira o oligomero excisado eUvrC e o "gap" que resulta disto é reparado pela ação de uma polimerase (DNA polimerase I) que retira UvrB e a DNA ligase.

O modelo proposto para o sistema de REN em mamíferos é o seguinte:1. As proteínas XPB, XPD e XPA estão envolvidas na detecção da lesão, sendo que as duas primeiras percorrem a hélice e a segunda reconhece a lesão.2. Após encontrar a lesão, o DNA do local do dano é desnaturado (helicase) e as endonucleases XPF e XPG fazem a dupla incisão na cadeia.3. O oligonucleotídeo contendo a lesão é removido e ocorre ressíntese do DNA utilizando a fita não-danificada como molde.5. Ligação da extremidade 5’ da região recém-sintetizada à seqüência original, pela DNA-ligase.

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Reparo deReparo de malpareamentosmalpareamentos

Base naturalmente nãoencontrada no DNA distorçãoestrutural na molécula.

remoção e restauração do tiposelvagem.

As sequências GATC são alvos para ametilação após a replicação. Durante operíodo que antecede a metilação, a fitanão-metila é o alvo para a remoção debases malpareadas.

Reparo por recombinaçãoReparo por recombinação

1- Sistema de TolerânciaNão remove a lesão, maspossibilita a continuidade dareplicação.Ocorrência:

durante a replicação do DNA,quando uma forquilha dereplicação encontra umalesão;anterior ao reparo por excisão.

Parada da replicação na lesãoreparo por recombinação.

Especialmente importantespara eucariotos superiores.

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Reparo por recombinaçãoReparo por recombinação

2- Sistema de ResgateAproveita o duplex-filho normal

troca de fita simples:lacuna oposta ao sítio danificado épreenchida sequestrando a fitasimples homóloga do duplex normal.

Processo comum em bactérias eleveduras.

Reparo porReparo por recombinaçãorecombinação homólogahomóloga

Resulta na troca dematerial genético entredois genes homólogos.

Quebras nas duas fitas de uma mesma molécula de DNA ocorrem nas células emdiversas circunstâncias e constituem uma das principais ameaças à integridadedo genoma. Se não forem reparadas, podem causar a morte celular e, emorganismos multicelulares, podem causar o câncer. Uma grande variedade deagentes exógenos, incluindo a radiação ionizante e um número considerável dequimioterápicos (como a bleomicina), causam essas quebras, bem como agentesendógenos, a exemplo dos radicais livres. O principal mecanismo de reparaçãodessas quebras duplas, que ocorre comumente em mamíferos, é chamado deunião de extremidades não-homólogas. Neste mecanismo, as extremidades deuma molécula de DNA, apesar de terem perdido alguns nucleotídeos pordegradação espontânea, são justapostas para recombinar. O mesmo complexoenzimático realiza o processo de ligação entre as duas extremidades. Destaforma, a seqüência original de DNA acaba sendo alterada.

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ALGUNS DISTÚRBIOS DE REPARO EMALGUNS DISTÚRBIOS DE REPARO EMHUMANOSHUMANOS

Distúrbio Frequência Defeito

Cancer de cólon Herediário 1/200 Reparo pormalpareamento deficiente

Xeroderma Pigmentosum 1-2/100.000 Reparo por excisão denucleotídeos deficiente

Síndrome de Bloom 100 casos desde 1950 DNA ligase inativa/sensível ao calorReplicação lenta

Anemia de Fanconi 1/22.000 em algumaspopulações

Reparo por excisãodeficiente

Tricotiodistrofia 112 casos reportados até2008

Reparo por excisãodeficiente

Síndrome de Werner 3/1.000.000 Helicase deficiente

XerodermaXeroderma PigmentosumPigmentosum

Alta susceptibilidade a câncer de pele eextrema sensibilidade à luz solarAparecimento de bolhas e manchas na pelemesmo em períodos curtos de exposição aosol.Envelhecimento prematuro nas áreasexpostas ao sol.Cegueira causada por lesões nos olhos oudecorrentes de cirurgias próximas à regiãoocular.Surgimento de complicações neurológicas,incluindo: retardo mental,comprometimento do desenvolvimento,perda de audição com progressão à surdez.

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TricotiodistrofiaTricotiodistrofia (TTD)(TTD)Proteínas envolvidas DNA helicase; Fator geral detranscrição IIH; Proteína de reparo ERCC-2.Cabelos frágeis, quebradiços e esparsos; unhasquebradiças, com estrias horizontais; levementedistróficas:

redução da quantidade de cistina nas proteínas dos cabelose unhas.

Pele ictiótica.Fotossensibilidade (pele e olhos); catarata.Aparência envelhecida.Retardo mental; microcefalia; estatura baixa; baixo pesono nascimento.Ausência de tecido mamário; hipogonadismo.Infecções recorrentes e outros.

LINKS INTERESSANTESLINKS INTERESSANTES

http://www.ib.unicamp.br/caeb/Eduardo%20Becker/art%2017.pdf

http://www.educacaopublica.rj.gov.br/oficinas/ed_ciencias/genetica/verde/Mecanismos_de_Reparo_de_DNA.pdf

http://www.icb.ufmg.br/big/genegrad/genetica/genetica/reparo.htm

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=cooper&part=A796

Animação em Flash: http://www.ufrgs.br/leo/danos3.swf