MUTAGÊNESE E CARCINOGÊNESE

Liliane Werle

Mutagênese

• Mutação:– alteração do material genético transmitida a

descendência– Evento raro e ao acaso– somáticas: mutações passam as células-

filhas– germinativas: transmissão aos descendentes– Taxa de mutação:

• assexuados: n de mutacoes por celula• Sexuados: n de mutacoes por gameta

Mutação

• Classificação: – letais, morfológicas, deletérias, mutação

bioquímica, e outras denominadas condicionais

• Consequência do funcionamento normal/ interação com o meio:– quando deletérias: mecanismos de reparo:

eliminação– vantagens adaptativas são conservadas:

seleção natural

Mutação

• Tipos:– Microlesões: afetam apenas 1 par de bases

(“pontuais”)– Macrolesões: envolvem grandes extensões

do DNA (translocações, deleções, inserções, duplicações, inversões) - em geral associadas a carcinogênese.

Mutações pontuais

• Substituições– Transição

• Substituição de uma purina por outra, ou uma pirimidina por outra

– Transversão• Purina por pirimidina ou vice-versa

Mutações pontuais– Despurinações: quebra de ligação N-

glicosídica (A e G) com a desoxirribose• causa: variações térmicas

– Desaminações: • adenina = hipoxantina; citosina = uracila

Mutações pontuais– Tautomerismo

• Isomeria química• ceto-enolico (timina e guanina) • amino-iminico (adenina e citosina)• Pareamento incorreto

Mutações• Mutação espontânea

• Mutação induzida– Agentes químicos

• Análogos de base: semelhança estrutural• Ação sobre as bases

– Agentes alquilantes: espécies muito reativas, adicionam grupos alquila em várias posições do DNA;

» Consequências: pareamento incorreto ou perda de bases

– Agentes intercalantes: promovem distorções do DNA, adição ou eliminação de bases (modificam a sequência de leitura)

Mutação induzida

• Agentes físicos– Radiação ionizante

• formação de espécies reativas: ejeção de elétrons – mutações pontuais

– Radiação UV • transições eletrônicas - modificações químicas

Efeitos da mutação

• Substituições:– Com troca de sentido (mis-sense):

• troca o aminoácido: modificação da proteína sintetizada

– Sem sentido (non-sense): • sinalizador de finalização – fragmentos peptídeos

não funcionais

– Silenciosa: • sinônimo: mesmo aminoácido codificado

• Adições ou perdas: mudam o quadro de leitura

Macrolesões do DNA

• Amplificação: – multiplicação de um segmento de DNA

• Duplicação ou inversão: – segmentos de DNA mais ou menos longos,

modificação do genoma

• Translocações: – entre cromossomos

Reparo do DNA

• Reversão direta:– processo enzimático onde o dano é remediado em

um único passo.• Reparo por excisão de base:

– varias enzimas – distorção da hélice– Retirada da base modificada– Preenchimento e ligação da fita corrigida– A fita nao danificada é molde

• Recombinação homóloga: – quando ocorre quebra da dupla fita – homologia das

extremidades – cromossomo irmão• Síntese translesão: relaxam mecanismos de

fidelidade

Carcinogênese

Carcinogênese

• Processo multifatorial (exógenos e endógenos);• Em geral, são necessárias várias mutações para

seu desenvolvimento e progressão• Alterações podem ser genéticas (mutação) ou

epigenética (alteração da expressão gênica)• Agentes

– Químicos, radiações e vírus

Carcinogênese

• Fases:1 – Iniciação:

• induzida por mutação química/física: ação genotóxica

• agentes biológicos (vírus)• célula com mutação permanece “dormente” por

tempo variável

Carcinogênese

• Fases:2 – Promoção

• duração variável• fatores epigenéticos (ativação da expressão

gênica e da atividade mitótica) • envolve indução da proliferação celular

desordenada• aumenta número de células com mutação • início do dano tecidual • substâncias promotoras: alcalóides do indol,

ciclamato, sacarina, etc.

Carcinogênese

• Fases:3 – Progressão tumoral

• baixa estabilidade genética• mutações adicionais e seleção• perda da diferenciação celular (morfologia e

função)• malignidade

Carcinogênese

• Mutações que levam ao câncer podem ocorrer em:– Sequências de DNA potencialmente

oncogênicas– proto-oncogenes (codificam proteínas que

estimulam o ciclo celular; mutação dominante).

– genes supressores de tumores (codificam proteínas que controlam o ciclo celular; mutação recessiva).

Carcinogênese

• Avaliação do potencial mutagênico de agentes químicos– Testes in vivo: espécies mais usadas: roedores– dificuldades/limitações:

• a. testes muito demorados (exposição - consequências)• b. custo• c. informações nem sempre válidas para humanos• d. equivalência entre doses de testes e níveis de exposição

humana

Refências bibliográficas

• DE ROBERTIS, E. M. F.; HIB, J. Bases da biologia celular e molecular, 3 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001.

• OGA, S. et al. Fundamentos de toxicologia, 3 ed. São Paulo: Atheneu, 2008.