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Avancées dans les myopathies distales
> GNE-opathies > Myopathie de Miyoshi > Myopathie de Nonaka > Myopathie de Laing > Myopathie distale de type Udd > Myopathie de Welander > Myopathie distale avec faiblesse des cordes vocales et du pharynx
Ce document présente l'état actuel des connaissances scientifiques sur
les myopathies distales, mis à jour à l'occasion des Journées des
Familles 2013 de l'AFM-Téléthon. Il est téléchargeable sur le site
internet de l'AFM-Téléthon : WEB www.afm-telethon.fr .
Pour en savoir plus sur les myopathies distales, vous pouvez consulter
les Zooms sur... les myopathies distales et les Repères Savoir et
Comprendre qui traitent de sujets scientifiques, médicaux,
psychologiques et sociaux. Destinés aux personnes atteintes de
maladies neuromusculaires et à leurs familles, ils sont disponibles sur
le site internet de l'AFM-Téléthon et auprès du Service régional de
votre région.
Ces documents ne peuvent en aucun cas se substituer à l'avis d'un médecin, même s'ils peuvent vous faciliter le dialogue avec l'équipe
soignante.
JUIN 2013
AVANCÉES DE LA RECHERCHE
Avancées dans les myopathies distales Juin 2012
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SOMMAIRE
Faits marquants .................................................................... 2
Que sont les myopathies distales ? ....................................... 3
A quoi les myopathies distales sont-elles dues? .................... 3
Où en est la recherche dans les myopathies distales ? .......... 7 Meilleure connaissance des causes génétiques des myopathies distales .. 7 Des bases de données pour mieux connaître les myopathies distales ..... 7 Développer des modèles animaux et cellulaires des myopathies distales . 8 Meilleure connaissance moléculaire des dysferlinopathies ..................... 9 Pistes thérapeutiques ....................................................................... 9
*
* *
Faits marquants
> L'anomalie génétique responsable de la myopathie distale
de Welander a été identifiée dans le gène TIA1.
> Dysferlinopathie (myopathie de Miyoshi)
- Une base de données internationale pour les
dysferlinopathies : www.dysferlinregistry.org/index/FR/
- Une étude de l’histoire naturelle de la dysferlinopathie est
en cours de recrutement de 150 personnes atteintes de
dysferlinopathie dans différents pays, y compris en France.
- Meilleure compréhension de la localisation de la dysferline
dans les cellules musculaires.
- Le déflazacort n’est pas efficace.
- La vitamine D3 augmente l’expression de la dysferline dans
les globules blancs des personnes ayant une mutation dans le gène
DYSF.
> GNE-opathie (myopathie de Nonaka, myopathie à
inclusions héréditaire, myopathie distale à vacuoles bordées,
myopathie épargnant le quadriceps)
- Les effets préventifs et curatifs de plusieurs composés qui
favorisent la production d'acide sialique ont été étudiés dans des
souris modèles de GNE-opathie.
- Un essai de phase I du ManNAc chez 22 personnes atteintes de
GNE-opathie est en cours de recrutement aux États-Unis.
- Un essai de phase II de l'acide sialique (Neu5Ac) à libération
prolongée 45 personnes atteintes de GNE-opathie est en cours de
recrutement aux États-Unis et en Israël.
Rédaction Myoinfo, Département d'information sur les maladies neuromusculaires de l'AFM-Téléthon, Evry Validation E. Salort-Campana Centre de Référence des Maladies Neuromusculaires et de la SLA, Marseille
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Que sont les myopathies distales ?
Les myopathies distales sont des maladies musculaires rares qui
touchent principalement les extrémités des membres (avant-bras et
mains, jambes et pieds).
Les manifestations de la maladie sont très variables, allant de
formes caractérisées par une simple fatigabilité jusqu’à des formes
entraînant la perte de la marche. D'autres symptômes peuvent être
associés selon le type de myopathie distale comme une faiblesse
des muscles des cordes vocales et/ou du pharynx.
A quoi les myopathies distales sont-elles dues?
Les myopathies distales sont des maladies d’origine génétique. Elles
sont dues à des anomalies de l'ADN (mutations). Ces anomalies
génétiques à l'origine des myopathies distales, conduisent au déficit
d'une protéine donnée ou à la formation d’une protéine anormale,
cette protéine assurant une fonction importante du muscle.
La myopathie distale de Welander, décrite en 1951, touche
particulièrement les populations suédoise et finlandaise. Une
anomalie génétique fondatrice à l’origine de cette maladie avait été
localisée, en 1998, sur le chromosome 2 (dans la région 2p13) mais
le gène impliqué est resté non-identifié jusqu'à cette année.
Deux équipes (une équipe suédoise et une collaboration finlandaise,
suédoise et anglaise) ont mis en évidence l'anomalie génétique
responsable de la myopathie distale de Welander dans le gène TIA1
(pour RNA binding protein T-cell intracellular antigen-1).
La protéine TIA1 est un composant clé des granules de stress, qui
sont des agrégats d'ARN et de protéines qui apparaissent lorsque
les cellules sont en état de stress. Le rôle de ces granules serait de
protéger l'ARN messager lorsque la cellule est soumise à un stress.
Les mutations dans le gène TIA1 entraineraient une perturbation de
la maturation de l’ARN et un stress cellulaire conduisant à la
myopathie distale de Welander.
La myopathie de Miyoshi (dysferlinopathie) est due à des
anomalies dans le gène DYSF, localisé sur le chromosome 2 et
codant la dysferline. La dysferline est une protéine localisée dans la
membrane de la fibre musculaire. Elle est impliquée dans la
réparation de la membrane de la fibre musculaire et dans un type
de transport à l'intérieur de la cellule. A l’état normal, lors d’une
lésion du muscle ou d’un effort intense, la membrane est fragilisée,
et il s'ensuit un processus de réparation membranaire. En l’absence
de dysferline, la membrane des cellules musculaires n’est plus
réparée (ou moins bien), entraînant de ce fait une dégénérescence
des fibres.
L'anoctaminopathie présente beaucoup de similarités avec la
myopathie de Miyoshi. Des anomalies génétiques récessives ont été
mises en évidence en 2010 dans le gène ANO5 codant l’anoctamine
5. L’anoctamine 5 est une protéine nouvellement décrite qui,
lorsqu’elle est anormale, peut entrainer des anomalies osseuses,
une forme de dysplasie (malformation des articulations) (mutation
autosomique dominante) et des myopathies héréditaires (mutations
autosomiques récessives). Plusieurs types de myopathies sont
associées : des dystrophies musculaires des ceintures de type 2L et
des myopathies distales. Tout comme les dysferlinopathies, ces
Une maladie est dite rare quand elle touche moins d'une personne sur 2 000. Les maladies rares font l'objet d'une politique de santé publique commune dans les domaines de la recherche, de l'information et de la prise en charge.
Les maladies (d'origine) génétiques sont des maladies dues à des anomalies de l'ADN, c'est-à-dire de l'information qui détermine le fonctionnement biologique de notre organisme. Cette information est présente dans nos cellules sous forme de chromosomes. Nous l'héritons de nos parents et nos enfants héritent de la nôtre. C'est pourquoi les maladies génétiques sont souvent familiales, c'est-à-dire qu'il peut y avoir plusieurs membres d'une même famille atteints par la maladie génétique.
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Les myofibrilles sont constituées d'une succession de sarcomères Les myofibrilles parcourent les cellules musculaires d'un bout à l'autre, dans le sens de la longueur. Elles sont divisées en petites unités contractiles, les sarcomères. Un sarcomère correspond à l'intervalle entre deux
disques Z. A l'intérieur d'un sarcomère, les filaments épais de myosine et les filaments fins d'actine sont répartis de manière alternée. Quand le muscle se contracte, ces filaments coulissent les uns avec les autres, la distance entre deux disques Z diminue. Le raccourcissement de tous les sarcomères fait que les cellules musculaires se contractent, entraînant la contraction de tout le muscle.
myofibrilles
sarcomère disque Z
disque Z
Plusieurs protéines du sarcomère sont impliquées dans les myopathies distales. La titine, la myosine et la nébuline sont impliquées dans le développement et la structure du sarcomère.
La myotiline, la desmine, l'alpha-B-cristalline et ZASP sont des protéines liées au disque Z, qui jouent un rôle dans l’assemblage des myofibrilles.
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muscle faisceau musculaire
cellule (ou fibre) musculaire
myofibrille
La dysferline est impliquée dans la réparation de la membrane de la fibre musculaire. La cavéoline 3 est une protéine constitutive de petites invaginations de la membrane des cellules musculaires, appelées cavéoles, qui sont probablement impliquées dans différents processus cellulaires liés à la membrane de la fibre musculaire. Elle jouerait aussi un rôle clé dans la fusion des myoblastes en myotubes
lors du processus de maturation des fibres musculaire.
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myopathies sont souvent asymétriques et son associées à des taux
de créatine phosphokinase (CPK) très élevés.
Le rôle exact de l'anoctamine 5 n’est pas encore connu, bien qu’elle
semble aussi jouer un rôle dans les mécanismes de réparation
membranaire.
Les GNE-opathies regroupe les myopathies dues à des anomalies
dans le gène GNE localisé sur le chromosome 9, c'est-à-dire la
myopathie de Nonaka, la myopathie distale à vacuoles
bordées et la myopathie héréditaire à inclusions avec
épargne des quadriceps. Le gène GNE code une enzyme
impliquée dans la synthèse de l’acide sialique. Associé à des
protéines ou à des lipides exprimés à la surface des cellules, l'acide
sialique intervient notamment dans les mécanismes d’interactions
entre cellules et la transmission des signaux entre les cellules.
La myopathie de Laing est due à des anomalies dans le gène
MYH7, localisé sur le chromosome 14 et codant la chaîne lourde de
la myosine. Elle se manifeste le plus souvent chez le jeune enfant.
La myopathie distale de type Udd est due à des anomalies dans
le gène TTN, localisé sur le chromosome 2 et codant la titine.
La myopathie distale avec déficit en nébuline est due à des
anomalies dans le gène NEB, localisé sur le chromosome 2 et
codant la nébuline.
La myopathie distale avec faiblesse des cordes vocales et du
pharynx a été rapportée dans deux familles américaine et bulgare.
Elle est due à des anomalies dans le gène MATR3, localisé sur le
chromosome 5 et codant la matrine 3. La matrine 3 est une
protéine du noyau jouant un rôle dans l'organisation et la structure
de ce dernier.
En 2011, une forme de myopathie distale liée à des mutations
du domaine N-terminal liant l’actine du gène FLNC (sur le
chromosome 7) dite ABD filamentopathie, atteignant
préférentiellement les muscles de la main, a été mise en évidence.
Ce gène code la filamine C, une protéine spécifique du muscle déjà
impliquée dans les myopathies myofibrillaires, atteignant plutôt les
muscles des ceintures.
Récemment, une nouvelle myopathie distale autosomique
dominante a été décrite dans une large famille allemande, associée
à une anomalie génétique dans le gène KLHL9.
Pour certaines myopathies distales, le gène en cause n'a pas encore
été identifié : c'est le cas en particulier de la myopathie distale de
type 3 (localisation de l’anomalie génétique sur le chromosome 8),
de la myopathie distale avec pieds creux et aréflexie (pas encore de
localisation génétique) et de la myopathie
oculopharyngodistale.
Une enzyme est une protéine qui permet, facilite ou accélère
spécifiquement telle ou telle réaction chimique dans notre
organisme (digestion cellulaire, contraction musculaire, synthèse de protéines,
réplication d'ADN...).
La créatine phosphokinase (CPK ou créatine kinase, CK)
est une enzyme musculaire qui joue un rôle dans la production d'énergie directement utilisable par les cellules. Abondamment
présente dans les cellules musculaires, elle est libérée
dans la circulation sanguine en cas d'atteinte musculaire. Son dosage dans le sang est utile
au diagnostic de certaines myopathies.
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Où en est la recherche dans les myopathies distales ?
Des progrès remarquables, portant sur la caractérisation des
manifestations, les origines génétiques et l'exploration de certaines
pistes thérapeutiques, ont été obtenus ces dix dernières années
dans les myopathies distales.
Les dysferlinopathies, dont fait partie la myopathie de Miyoshi, est
un sujet particulièrement d'actualité en myologie.
Un programme de recherche visant à l’identification des partenaires
moléculaires de la dysferline est en cours, de même que
l'exploration de plusieurs pistes thérapeutiques (thérapie génique,
mini-dysferline).
Lors du congrès Myology 2011, un symposium a été consacré à la
myopathie distale liée à des anomalies génétiques dans le gène
GNE et aux avancées prometteuses de la recherche dans cette
affection. Un autre symposium a été consacré d’une façon plus
générale aux myopathies distales, faisant notamment un point sur
leur classification.
Meilleure connaissance des causes génétiques des myopathies distales Avec les progrès de la génétique et des techniques de diagnostic
moléculaire, on connaît mieux les bases génétiques de cet ensemble
très hétérogène que sont les myopathies distales. Le concept de
myopathies distales, basé sur les manifestations de la maladie,
semble de plus en plus dépassé au profit d’une classification
moléculaire ou protéique : dysferlinopathie, desminopathie,
myotilinopathie…Le diagnostic moléculaire de ces maladies a été
amélioré par le développement d’algorithmes décisionnels basés sur
les données cliniques, l’imagerie musculaire et les résultats de la
biopsie musculaire.
Ces dernières années, plusieurs nouveaux gènes en cause dans les
myopathies distales ont été identifiés. C’est le cas du gène à
l’origine de la myopathie de Welander : le gène TIA1, découvert au
début de l'année 2013 (plus de 50 ans après la description de la
maladie par Welander !).
Des bases de données pour mieux connaître les myopathies distales Le développement de bases de données de patients permet
d’effectuer un recensement (exhaustif en cas de registre) des
personnes atteintes d'une même maladie, de préciser l’histoire
naturelle de celle-ci et d'établir des corrélations
génotype/phénotype.
La détermination de l’histoire naturelle de la maladie est un pré-
requis essentiel avant la mise en place de traitements ou d'essais
cliniques, en particulier dans des maladies peu évolutives comme
dans le cas des myopathies distales.
Des projets sont développés dans ce sens avec le réseau européen
d'excellence dans le domaine des maladies neuromusculaires :
Treat-NMD. Il a pour but de créer l'infrastructure qui garantit que
les recherches les plus prometteuses atteignent les patients le plus
rapidement possible. Depuis sa création en janvier 2007, Treat-
NMD s'est concentré sur le développement d'outils (registres de
Les registres de patients sont des recueils centralisés de données médicales concernant des personnes atteintes par une même maladie. Ces données sont fournies, avec l'autorisation de celles-ci dans le respect du secret professionnel, par les médecins qui les suivent. Les registres permettent de mieux connaitre l’évolution et la répartition de la maladie et d'en améliorer la prise en charge.
Ce que les médecins appellent l'histoire naturelle d'une maladie est la description des différentes manifestations d'une maladie et de leur évolution au cours du temps en l'absence de tout traitement (médicaments, kinésithérapie, chirurgie…).
Les études de corrélations génotype/phénotype recherchent l'existence de liens entre les caractéristiques génétiques, le génotype, et les caractéristiques s'exprimant de façon apparente, le phénotype (taille, couleur et forme des yeux, couleur des cheveux, manifestation d'une maladie...). On peut ainsi identifier une relation plus ou moins étroite entre la présence d'une anomalie génétique de tel ou tel type et celle de telles ou telles manifestations d'une maladie génétique.
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patients...) dont l'industrie, les cliniciens et les scientifiques ont
besoin pour amener de nouvelles approches thérapeutiques à la
clinique, et sur l'établissement des meilleures pratiques de soins des
personnes atteintes de maladie neuromusculaire dans le monde. WEB www.treat-nmd.eu/
La base de données pour les dysferlinopathies Une base de données internationale sur les dysferlinopathies,
soutenue par l’AFM-Téléthon, a été créée dans le but de collecter les
données de personnes ayant une mutation dans le gène DYSF.
L'objectif est de mieux comprendre les anomalies génétiques
responsables de la dysferlinopathie, de connaitre leur fréquence et
d’identifier les patients pour la recherche clinique.
La base de données internationale pour les dysferlinopathie en pratique
• La base de données internationale pour les dysferlinopathies a pour
but de collecter les informations des personnes présentant une
mutation dans le gène de la dysferline. Tout patient atteint de
dysferlinopathie souhaitant être recensé dans cette base est invité à
s’inscrire sur le site ci-dessous. Les données moléculaires le concernant
seront validées par son médecin. WEB www.dysferlinregistry.org/index/FR/
Étude internationale de l’évolution clinique des dysferlinopathies En septembre 2012, une étude internationale observationnelle
étudiant l’évolution clinique des dysferlinopathies (myopathie de
Miyoshi, myopathie des ceintures de type 2B) a commencé dans
plusieurs pays dont la France (Marseille, Paris,). Cette étude a pour
objectifs de mieux caractériser la progression de la dysferlinopathie,
d'identifier des marqueurs de la maladie, des outils de mesure et
des tests appropriés à analyser lors d’un futur essai clinique. Elle
comporte 6 visites, sur une durée de 3 ans.
Étude de l’histoire naturelle de la dysferlinopathie en cours
• Étude internationale observationnelle chez 150 personnes atteintes
de dysferlinopathie (Myopathie de Miyoshi, LGMD2B)
- Recrutement en cours.
- Investigateurs en France : E. Salort-Campana (CHU La Timone,
Marseille) et T. Stojkovic (Institut de Myologie, Paris) - Fin de l’étude
prévue en août 2016.
Développer des modèles animaux et cellulaires des myopathies distales Pour étudier les mécanismes moléculaires et cellulaires en jeu dans
les myopathies distales et tester de nouvelles pistes thérapeutiques,
les chercheurs développent des modèles animaux qui reproduisent
les anomalies génétiques et les manifestations de la maladie.
Plusieurs souris modèles de la GNE-opathie (myopathie distale de
Nonaka) ont été développées. Ces souris sont mutées pour le gène
GNE, provoquant des modifications dans le taux d’acide sialique et
des manifestations cliniques proches de celles observées chez
l’homme.
Il existe également des souris modèles de dysferlinopathie et de
myopathie distale avec déficit en cavéoline 3.
Une part importante de la recherche dans les myopathies distales
consisent à étudier les conséquences des anomalies génétiques sur
la structure et le fonctionnement des protéines correspondantes.
Un modèle animal est un animal qui reproduit les
caractéristiques de la maladie (à la fois sur le plan génétique
et sur le plan clinique) permettant l'étude des
mécanismes de la maladie ou l'essai de traitements
potentiels.
Un modèle cellulaire permet d'étudier les mécanismes
biologiques d'une maladie à partir de cellules cultivées en
laboratoire qui reproduisent les caractéristiques de cette
maladie. Ces cellules peuvent provenir de personnes
atteintes par la maladie. Un modèle cellulaire permet aussi
de tester les effets d'un traitement potentiel.
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Pour cela, les chercheurs utilisent des modèles cellulaires dans
lesquels ils font exprimer le gène porteur de l'anomalie, puis ils
analysent les propriétés de la protéine ainsi produite.
Meilleure connaissance moléculaire des dysferlinopathies Les mutations du gène DYSF, responsables notamment de la
myopathie de Miyoshi, aboutissent à la production d’une dysferline
mal repliée. Cette protéine dépliée, au lieu de s’intégrer à la
membrane cellulaire (comme la protéine bien repliée), va constituer
des agrégats dans un autre endroit de la cellule, le réticulum
endoplasmique en l'occurrence.
De récents travaux ont montré dans des cellules musculaires
atteintes de dysferlinopathie, que de petites molécules dérivées de
la dysferline sont capables de pénétrer dans le réticulum
endoplasmique, d’y interférer avec les agrégats de dysferline
dépliée et de permettre à la protéine anormale de se relocaliser
dans la membrane. En retrouvant sa position transmembranaire, la
protéine anormale redevient fonctionnelle.
Pistes thérapeutiques Plusieurs approches thérapeutiques sont envisagées dans les
myopathies distales.
Pour les myopathies distales autosomiques dominantes (Laing,
Udd…), où les protéines produites sont anormales et altèrent le
fonctionnement de la cellule, une des stratégies serait d'éliminer
l'ARN messager anormal ou la protéine défectueuse.
Pour les myopathies distales autosomiques récessives (Miyoshi,
Nonaka…), où les protéines sont manquantes, il serait envisageable
de faire de la thérapie génique pour apporter dans les cellules
musculaires un gène "thérapeutique" codant la protéine
correspondante.
Les corticoïdes inutiles voire toxiques dans les dysferlinopathies Les corticoïdes se sont montrés efficaces dans la myopathie de
Duchenne, probablement par leur action anti-inflammatoire.
Comme dans les dysferlinopathies, il y a une inflammation marquée
sur la biopsie musculaire, l'intérêt des corticoïdes s'est posé dans
ces maladies.
L’innocuité et l’efficacité du déflazacort ont été évaluées pendant 6
mois chez 25 personnes atteintes de dysferlinopathie. Les résultats
de cet essai clinique publiés en 2013 montrent que le déflazacort
n’a pas permis d’améliorer la force musculaire et l’a même
aggravée. Compte tenu de son inefficacité et des effets secondaires
observés dans cette étude, le déflazacort est déconseillé dans les
dysferlinopathies.
Améliorer les taux de dysferline par la vitamine D La dysferline est une protéine principalement exprimée dans les
cellules musculaires et certains globules blancs.
Des travaux récents ont montré que la vitamine D3 provoque une
augmentation, proportionnelle à la dose de vitamine D, de
l’expression de la dysferline dans des cultures de cellules
musculaires ou de globules blancs provenant de personnes
porteuses d’une anomalie dans le gène DYSF.
La prise orale de vitamine D3 pendant un an chez 21 personnes
ayant une mutation de la dysferline a entraîne une augmentation
significative de l'expression de la dysferline dans les globules blancs
de ces personnes par rapport à celle dans les globules blancs de
Le réticulum endoplasmique est le compartiment de la cellule où se déroule la fabrication des protéines et des lipides. Dans la cellule musculaire, il joue en plus un rôle essentiel lors de la contraction musculaire en libérant et en recaptant le calcium qu'il contient. Le réticulum endoplasmique de la cellule musculaire est aussi appelé réticulum sarcoplasmique.
La biopsie musculaire est un examen médical qui consiste à prélever, sous anesthésie locale, un petit fragment de tissu musculaire. Les fragments de tissu musculaire prélevés sont observés au microscope. Les différentes méthodes utilisées pour préparer le tissu permettent de déceler des anomalies de la morphologie et/ou la structure des fibres musculaires et/ou de mettre en évidence le déficit d'une protéine spécifique. >> Diagnostic des maladies
neuromusculaires, Repères Savoir & Comprendre, AFM, Janvier 2010.
Avancées dans les myopathies distales Juin 2012
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personnes atteintes de dysferlinopathie non traitées par vitamine
D3.
Remonter le niveau d'acide sialique dans les GNE-opathies Dans les GNE-opathies (myopathie de Nonaka, myopathie à corps
d'inclusion héréditaire, myopathie distale à vacuoles bordées,
myopathie épargnant le quadriceps), une enzyme impliquée dans la
synthèse de l'acide sialique est défectueuse et l'acide sialique est
produit en très petite quantité. Une piste thérapeutique consiste à
faire remonter le niveau d'acide sialique.
L'administration à des souris modèles de myopathie de Nonaka
d’acide sialique sous différentes formes (ManNac, NeuAc,
sialyllactose, …) pendant 40 semaines a amélioré leurs symptômes,
mais sans restauration des niveaux d’acide sialique dans le sang et
les organes des souris, ni d’effet dose-dépendant. Depuis, un
composé synthétique plus efficace a été identifié ; le tetra-O-
acetylated ManNAc (Ac4ManNAc) est capable d’augmenter la
synthèse d’acide sialique dans des modèles de souris atteintes de
myopathie à corps d’inclusion héréditaire, de façon dose-
dépendante.
Récemment, une équipe américaine a testé les effets préventifs et
curatifs de plusieurs composés qui favorisent la production d'acide
sialique dans des souris modèles de GNE-opathie.
L’administration orale de mannosamine (ManN) dans des modèles
de souris en gestation a eu un effet préventif sur leurs souriceaux
tant au niveau de la production d'acide sialique dans le rein que de
leur survie. En revanche, cela n’a pas été le cas de l’acide sialique
(Neu5Ac), du mannose (Man), du galactose (Gal) ou de la
glucosamine (GlcN).
L’équipe a aussi étudié les effets d’un traitement oral par le N-
acetylmannosamine (ManNAc), Neu5Ac ou Man sur la synthèse
d'acide sialique rénale et musculaire de souris modèles de GNE-
opathie adulte. Ces 3 traitements ont rétabli une production d'acide
sialique normale dans le rein et les muscles des souris, ce qui en
fait de bons candidats pour le traitement de GNE-opathie.
Deux essais cliniques chez l'Homme sont d’ailleurs en cours
pour tester les effets du ManNac (phase I) et du Neu5Ac (phase II).
Aux États-Unis, un essai de phase I du ManNac vise à évaluer
l'innocuité, la tolérance et le devenir dans l'organisme
(pharmacocinétique) de différentes doses de ManNac (dose unique
avec escalade de doses) chez 22 personnes atteintes de GNE-
opathie, âgées de 18 à 70 ans. Cet essai en cours de recrutement.
Aux États-Unis et en Israël se déroule un essai de phase II pour
déterminer la dose efficace et le devenir dans l'organisme de l'acide
sialique (Neu5Ac) à libération prolongée pendant 48 semaines chez
45 personnes (âgées de 18 à 65 ans) portant une mutation du gène
GNE et atteintes soit de myopathie à inclusions autosomique
récessive type 2 (hIBM2) ou de myopathie distale de type Nonaka.
Le recrutement est en cours et l’essai devrait se terminer fin 2013.
Une phase d’extension de cet essai est prévue pour observer les
effets de ce traitement à plus long terme.
>> Tout au long de l'année, suivez l'actualité de la recherche dans les maladies neuromusculaires sur WEB www.afm-telethon.fr > Actualités > Toute l'actualité.
Au cours d'un essai clinique de phase II, un médicament, dont
il a été montré au préalable qu'il était bien toléré (au cours
d'un essai de phase I) est administré à un groupe de
malades dans le but de déterminer l'efficacité
thérapeutique, les doses optimales et la sécurité du
traitement (Quel est le mode d’administration et la dose
maximale tolérée ?). La phase II peut être divisée en deux étapes : la phase IIa étudie le dosage et la phase IIb l'efficacité du traitement.
>> Essais cliniques et
maladies neuromusculaires, Repères Savoir & Comprendre,
AFM, Juillet 2010.
Au cours d'un essai clinique de phase I un médicament dont
l'intérêt thérapeutique a été montré sur des modèles
animaux et/ou cellulaires (essais précliniques) est
administré pour la première fois à un petit groupe de
volontaires sains, plus rarement à des malades, afin
d'évaluer leur tolérance à la substance en fonction de la
dose (Comment le futur traitement est-il absorbé et
éliminé ? Comment se fait sa répartition dans les organes ?
Est-il toxique et à quelles doses ? Existe-t-il des effets
secondaires ?). >> Essais cliniques et
maladies neuromusculaires, Repères Savoir & Comprendre,
AFM, Juillet 2010.
![Model AFM - S Series · 2018. 4. 24. · 예] AFM-SR-1000 X 450 . AFM-S Series Airflow Measuring Stations for Rectangular 1000(L)X450(H) Duct Size. AFM-SC- 600 . AFM-S Series Airflow](https://img.pdfslide.tips/doc/110x75/60146f16cb4905760706a3f1/model-afm-s-2018-4-24-afm-sr-1000-x-450-afm-s-series-airflow-measuring.jpg)
