Myopathies inflammatoires

Myopathies inflammatoiresJ. Serratrice, D. Figarella-Branger, N. Schleinitz, J.-F. Pellissier, G. Serratrice

Les myopathies inflammatoires (MI) sont un groupe htrogne dentits ayant en commun uneinflammation musculaire. Trois groupes se distinguent. Le premier groupe est constitu des MI primitivescomportant les dermatomyosites caractrises par des signes cutans, musculaires et viscraux et uneimmunit humorale, ainsi que les polymyosites sans atteinte cutane mais dmembres en plusieursvarits, lies une immunit cellulaire et souvent associes des maladies auto-immunes. Lestraitements de la dysimmunit ont transform leur pronostic. On y distingue deux varits originales quesont la myosite macrophages et les myosites ossifiantes. Le deuxime groupe inclut certainesmyopathies primitives saccompagnant de lsions inflammatoires, mais de signification diffrente. Lamyosite inclusions doit tre spare des dermatopolymyosites. Enfin, le troisime groupe inclut denombreuses myopathies inflammatoires secondaires virales, parasitaires ou forme banale. Depuis leurindividualisation, les varits de myopathies inflammatoires primitives nont pas fait lobjet duneclassification dfinitive. Cela tient en partie ce que les patients sont pris en compte par des spcialistesde disciplines trs diffrentes (neurologistes, rhumatologues, internistes notamment). Ainsi, lesneurologistes et les pathologistes privilgient les donnes morphologiques musculaires tandis que lesrhumatologues prennent en compte lectivement les anticorps sriques. Cela modifie notamment leconcept de myosites de chevauchement. 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.

Mots cls : Myopathies inflammatoires ; Dermatomyosites ; Polymyosites ; Atrophie prifasciculaire ;Invasion partielle des fibres ; Myosites macrophages ; Myosites infectieuses ; Syndrome de chevauchement

Plan

Introduction 1

Myopathies inflammatoires primitives 3pidmiologie 3Facteurs gntiques 3tude clinique 3Laboratoire 8Anatomie pathologique 9Physiopathologie 11Traitement 12Place des myofasciites macrophages 15Myosites ossifiantes 15

Inflammation et myopathies diverses 16Statut de la myosite inclusions : maladie dgnrativeet/ou dysimmune 16Lsions inflammatoires de la dysferlinopathie 16Myopathie facio-scapulo-humrale avec inflammation 17Myopathie de Duchenne 17Autres myopathies 17

Myopathies inflammatoires secondaires 17Myosites virales 17Myosites parasitaires 17Myosites infectieuses germes banals 18

Conclusion 19

Introduction (Fig. 1, 2)Les myopathies inflammatoires sont un groupe htrogne de

maladies qui runit des pathologies de nature diverse ayant encommun une inflammation musculaire. Celle-ci est tanttprimitive, relevant dun mcanisme dysimmun humoral oucellulaire, tantt dcouverte comme une anomalie morphologi-que isole correspondant aux maladies neuromusculaires avecinflammation histologique, mais ne justifiant habituellementpas une thrapie immunologique. Enfin, linflammation estparfois secondaire une cause spcifique, virale, bactrienne ouparasitaire.

Ainsi, ce chapitre se spare en trois groupes fondamentale-ment diffrents : les myopathies inflammatoires primitives domines par les

dermatomyosites (DM) et les polymyosites (PM), groupes lesplus importants. Malgr des points communs, ces formes nesont pas analogues. Contrairement des conceptions ancien-nes tablissant une sorte de spectre allant des DM aux PM,ces deux varits sont distinguer aussi bien du point de vuesmiologique que physiopathologique, chacune dentre ellescomportant des sous-groupes (DM associes aux cancers ; DMde lenfant ; PM devenues beaucoup moins frquentes,rarement pures et confines aux muscles ou plus souventassocies des maladies dysimmunes ; PM osinophiliques etgranulomateuses ; PM focales de place nosologique imprciseet myofasciite macrophages dont le statut est encoreindtermin ; enfin myosites de chevauchement dont lafrquence sest considrablement accrue) ;

les maladies neuromusculaires avec inflammation sur lesquelleslinflammation na pas de valeur tiologique. Parmi elles, les

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1Neurologie

myosites inclusions, dans leur varit sporadique, ontlongtemps t considres comme la troisime forme demyopathie inflammatoire primitive. Ce point de vue nest pasjustifi et ces formes ont leur place dans les maladies muscu-laires dgnratives. Il en est de mme pour les dystrophiesmusculaires primitives accompagnes de signes inflammatoi-res sur la biopsie musculaire : notamment la myopathie

facio-scapulo-humrale, la maladie de Duchenne, le dficit endysferline. Enfin, des atteintes banalement neurologiques,comme le syndrome postpoliomylitique, comportent, avecune certaine frquence, des signes dinflammation musculairehistologiques, mais non biologiques ;

les myopathies inflammatoires secondaires enfin sont plus rareset chacune a sa spcificit selon lagent causal.

Tableau de myosite inflammatoire

Antisynthtases JO1Anticentromre et SDAnti-SRP

Syndrome de chevauchement

RashAnticorpsanti-Mi2

DM

Absenced'anticorps

PM

Recherche de cancer

volution possibleHaut risque de

DMRisque faible

Chevauchement, PM

ChroniqueDM, PM, antisynthtases,

anti-SRPPrednisone + mthothrexate

MonophasiqueChevauchement, anti-SD

Prednisone au dbut

Signes cliniqueset anticorps de chevauchement

Figure 2. Arbre dcisionnel. Myosite inflammatoire (bases clinicosrologiques, daprs Troyanov et al.). SRP : signal recognition particles ; SD : sclrodermie.DM : dermatomyosite ; PM : polymyosite.

Faiblesse musculaireproximale diffuse, myalgies

NcroseRgnration

MyopathiencrosanteAnticorpsanti-SRP

rythrdmefaciotronculaire

Sans inflammation

Inflammationmicrovasculaire B, CD4+Atrophie prifasciculaireHLA1 prifasciculaire

Invasion partielleCD8+HLA1 diffus

DM PM

Recherche demalignitChevauchement

Vacuoles bordesInclusions 18 nm

Myosite inclusions

Figure 1. Arbre dcisionnel. Myopathies inflammatoires primitives. SRP : signal recognition particles. DM : dermatomyosite ; PM : polymyosite.

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2 Neurologie

Myopathies inflammatoiresprimitives

Il sagit donc des DM et des PM dont certains critrescommuns cernent une dfinition densemble. Ces critres sont : cliniques : ensemble de manifestations pathologiques, de

diagnostic souvent vident mais parfois difficile sinonimpossible, domin par un dficit musculaire progressifproximal et symtrique atteignant souvent les muscles de lanuque, accompagn ou non de myalgies et de dysphagie avecparfois signes cutans. Dans ce cas, on parle traditionnelle-ment de dermatopolymyosites ou mieux de dermatomyosites(DM), alors que labsence de signes cutans dfinit lespolymyosites (PM) ;

anatomiques : lsions musculaires faites de ncrose et dergnration avec ou sans traces dinflammation, avec ousans atrophie prifasciculaire, cette dernire tant pathogno-monique en particulier des DM ;

biologiques : lvation inconstante de la vitesse de sdimen-tation et des enzymes musculaires sriques, cratine kinase(CK) principalement ;

lectromyographiques : trac dit myogne avec ou sansactivits spontanes, lassociation de ces deux lments tanttrs vocatrice ;

immunologiques : signes de dysimmunit humorale dans lesDM et de dysimmunit cellulaire dans les PM, anticorpspropres aux myosites de chevauchement ;

lis la corticosensibilit frquente, mais inconstante dans lesdeux varits.La smiologie diffre chez ladulte et chez lenfant. Une

tiologie prcise est rarement retrouve et la cause de la maladieest inconnue. Des associations pathologiques dysimmunitairessont frquentes. Le mcanisme, dordre vraisemblablementimmunologique, est souponn mais non dfinitivementprouv.

Des tentatives rcentes de classification fonds sur la physio-pathognie et linvestigation histopathologique [1] proposent descritres analytiques dinclusion et dexclusion (Tableau 1).

Ainsi se dgagent des critres propres chaque varit(Tableau 2).

pidmiologieLes DM et les PM surviennent tout ge, de lenfance au

3e ge. Chez lenfant, les DM prdominent entre 5 et 14 ans ;chez ladulte, DM et PM sobservent lectivement dans la 5e etla 6e dcennie [2, 3]. Une prdominance fminine esthabituelle [4-6].

Lincidence annuelle se situe entre 0,1 et 0,93 pour 100 000habitants [7]. En Europe, PM et DM seraient beaucoup plusfrquentes dans le Nord [8].

Facteurs gntiquesDes cas de DM ou de PM idiopathiques sobservent dans des

fratries ou chez des parents et des enfants [9].On connat surtout la frquence de maladies auto-immunes

dans les familles de myopathies inflammatoires [10] en particu-lier chez les femmes avec une recrudescence avec lge. Ces faitsseraient en faveur dune prdisposition gntique polygniquesouvent invoque dans les maladies auto-immunes.

Des relations troites avec les antignes HLA B8 sontconnues [11]. Une association HLA DQA1 0501 est prsente dansla DM juvnile. Chez ladulte, les haplotypes HLA DRB1 03,DQA1 051, DQB1 02 sont connus. Une incidence de 48 % dephnotype DR3 sur une srie de 94 patients en liaison avec HLAB28 est signale [12]. Dautres tudes mentionnent dautresassociations (HLA B7, B14), lectine liant les mannoses.

Dans le syndrome des antisynthtases, en prsence danti-corps anti-JO1 on dcrit une association HLA B8, DR3, DRW52,DQA1-0501.

Mais lensemble de ces donnes reste fragmentaire.

tude cliniqueDermatomyosite aigu

Le prototype des grandes DM aigus accompagnes de signesgnraux intenses comprend fivre, asthnie et amaigrissement.

Points fortsLa dermatomyosite aigu associe : des signes cutans : rythrdme faciotronculaire,paupires liliaces, papules de Gottron, hypermiepriunguale ; un syndrome musculaire : faiblesse proximale diffusenon slective avec ou sans myalgies, avec ou sansdysphagie ; des lsions musculaires de nature angiopathique(immunit humorale) ; inflammation des petits vaisseaux,thromboses, infarctus ; une atrophie prifasciculaire pathognomoniquepositive pour les complexes HLA de classe I. Leslymphocytes B et CD4+ sont prsents en majorit.Un cancer associ est rechercher systmatiquement.Une corticosensibilit est frquente, mais non constante.

Tableau 1.Critres dinclusion et dexclusion.

Critres cliniques

Critres dinclusion :

dbut aprs 18 ans, chez lenfant, DM uniquement. Dbut subaigu ouinsidieux

faiblesse musculaire, symtrique et non slective prdominanceproximale, prdominance sur les flchisseurs de la nuque

rash typique de la DM

Critres dexclusion :

tableau clinique de myosite inclusions : asymtrique, distale

myopathie oculaire, faiblesse des extenseurs de la nuque, dysarthrie

myopathie toxique, endocrinienne, amylose, myopathie familiale,amyotrophie spinale

Critre biologiques

CK srique lev

Critres lectromyographiques


activits spontanes (fibrillations, dcharges rptitives complexes)

potentiels brefs, de faible amplitude, polyphasiques


dcharges myotoniques. Potentiels de longue dure et de grandeamplitude. Dcrment. En outre, aspect dmateux dumuscle surlimagerie musculaire, anticorps spcifiques de myosites.

Critres biopsiques


infiltrats endomysiaux (lymphocytes T) entourant et envahissant lesfibres non ncrotiques

infiltrats de cellules CD8+ endomysiaux, expression diffuse de HLA de classe I

atrophie prifasciculaire

dpts de complexes dattaque membranaire sur les petits vaisseaux,rarfaction capillaire, inclusions endothliales rticulotubulaires enmicroscopie lectronique, rpartition prifasciculaire de HLA de classe I


infiltrats privasculaires et primysiaux. Infiltrats dissmins decellules CD8+. Nombreuses fibres ncrotiques avec peu de cellulesinflammatoires, absence dinclusions endothliales. Vacuoles bordes,fibres rouges en haillons de type myosite inclusions. Dptssarcolemmiques de complexes dattaque membranaire sur lesarcolemme, des fibres non ncrotiques, en faveur de dystrophiemusculaire.

DM : dermatomyosite ; CK : cratine kinase ;HLA :human leucocyte antigen.

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3Neurologie

Elle a t initialement dcrite par Wagner [13, 14] puis parUnverricht [15, 16], puis sa description sest complte par delarges sries provenant de disciplines diffrentes : mdecineinterne, neurologie, rhumatologie, dermatologie, anatomiepathologique, immunologie notamment, ce qui est loriginede certaines confusions.

Syndrome cutanCommun aux DM de ladulte et de lenfant, il est surtout fait

dun rythrdme, cest--dire de lassociation drythme etddme. Lrythme (Fig. 3) ros ou violac, hliotrope, contours nets ou irrguliers, parfois accompagn dune lgredesquamation ou de fines tlangiectasies, est photosensible chezladulte et faciotronculaire, et prdomine sur les parties dcou-vertes : face, orbites, paupires (o il se localise parfois secon-dairement lorsque ldme disparat, donnant un aspect liliacaux paupires) (Fig. 4).

Il est prsent au front, la face antrieure du cou et despaules, mais stend galement aux faces dextension desmembres : coudes, mains, doigts, genoux, malloles internes.Les papules de Gottron, prsentes dans un tiers des cas, formentdes plaques rythmateuses ou violaces, lgrement surlevessur la face dorsale des articulations interphalangiennes etmtacarpophalangiennes, rarement situes aux coudes et auxgenoux, persistant parfois aprs rmission. Un signe trsvocateur est lhyperhmie priunguale (Fig. 5), parfois associe une douleur provoque par la pression antropostrieure delongle (signe de la manucure). Ldme cutan, prdominant

la face et 1a partie antrieure et suprieure du thorax, donne la peau un aspect porcelain et succulent. Il contribue effacer les contours musculaires et masquer une ventuelle

Tableau 2.Critres propres aux dermatomyosites (DM) et aux polymyosites (PM).

PM

Dfinie :

tous les critres cliniques sauf rash

CK leve

critre biopsique n 1

Probable :

tous critres cliniques sauf rash

CK leve

critre biopsique n 2

DM

Dfinie :

tous les critres cliniques

critres biopsiques n 1, 2, 3

Probable :

tous les critres cliniques

critre biopsique n 1, 2, 3, 4

CK leve

Critres EMG

DM amyopathique

rash caractristique

biopsie cutane : rduction de la densit capillaire, dpt de complexemembranaire sur les petits vaisseaux de la jonction dermopidermique

pas de faiblesse musculaire, CK et EMG normaux

pas danomalie musculaire biopsique

DM possible sans signe cutan

critres cliniques sans rash

CK leve

critres biologiques et histopathologiques

Myosite non spcifique

critres cliniques complets sauf rash

CK leve

critres biologiques et histopathologiques

Myopathie ncrosante auto-immune

critres cliniques sauf rash

CK leve

critres biologiques

critres biopsiques incluant la ncrose sans cellules inflammatoires.

CK : cratine kinase ; EMG : lectromyogramme.

Figure 3. rythrdme du visage.

Figure 4. Paupire libiace.

Figure 5. Liser priungual. Signe de Gottron.


4 Neurologie

amyotrophie crant alors un aspect pseudomyxdmateux. IIstend parfois aux muqueuses, notamment buccales, donnantun aspect simplement verniss ou de vritables rosionsdouloureuses.

II est des cas o lrythrdme est limit de discrtesplaques drythme de la face (en particulier chez lenfant), ouau contraire un dme daspect sclrodermiforme. Diversesvariantes sont dcrites par les dermatologistes, les plus connuessont : les pokilo-DM comportant un aspect bigarr de la peau, la

fois rythmateuse, tlangiectasique et pigmentaire avec deszones datrophie, qui sassocient souvent une myosclrose ;

les PM aigus dmateuses au cours desquelles ldme,prdominant, porte la fois sur la peau et sur les muscles,qui paraissent hypertrophis et saccompagne de fivres et designes gnraux ;

les PM hmorragiques svres, en raison de purpura et desuffusions sanguines la fois cutanes et musculaires ;

les DM nodulaires ou bulleuses ; les DM spinulosiques par atteinte des muscles arrecteurs du

poil.Des lsions cutanes de vascularite nodulaire sont parfois

prsentes. La capillaroscopie montre des largissements desboucles capillaires et des zones avasculaires.

Enfin prend place parmi les signes cutans le syndrome deRaynaud, prsent dans 10 15 % des cas. II prcde parfois denombreuses annes linstallation de la maladie. Il est de gravitmodre, la phase vasomotrice tant rarement dpasse, etaboutit au maximum un aspect sclrodermiforme des doigts.

Des formes purement cutanes sont dcrites par les dermato-logistes comme des DM amyopathiques [17, 18]. Cependant, deslsions microvasculaires, des dpts de celles-ci et des dptscapillaires sont prcocement prsents dans le muscle [19]. Enoutre, ltat de certains de ces patients est susceptible dvoluervers la malignit.

Syndrome musculaireLa faiblesse musculaire sinstalle en gnral en quelques

semaines. Cependant, le dbut est parfois aigu ou, linverse,insidieux.

Les caractres en sont bien connus (Tableau 3).

Dermatomyosites de lenfantElles rpondent des caractres spcifiques [20-23] : signes

cutans parfois fugaces, ulcrations cutanes [24], atteintemusculaire proximale, rtractions tendineuses, gravit delvolution, corticorsistance, atteintes multisystmiques (nonseulement cutanomusculaires, mais aussi viscrales avec enparticulier des perforations digestives sous-tendues par unevascularite inflammatoire), absence de noplasie associe etvolution tardive vers une calcinose. Cette forme correspond une DM aigu grave, maladie multisystmique dont les lsionsessentielles sont vasculaires.

Latteinte viscrale est cardiovasculaire dans les formes svresavec arythmie, souffles, modification de T et ST, mais elle estsurtout digestive.

Latrophie prifasciculaire pathognomonique des DM estfrquente avec surtout des perforations.

Lassociation une noplasie est rare chez lenfant bien quedes cas de lymphome [25], de leucmie aigu [26], de dysgermi-nomes [27] soient connus.

Lvolution se fait vers la mort par troubles respiratoires dans7 % des cas [28]. La gurison nest souvent pas obtenue rapide-ment et, malgr des rmissions apparentes, des rechutes longterme ne sont pas rares. La ncessit dune corticothrapie posologie leve est imprative, les faibles doses tant nfastes.

Dans environ la moiti des cas [29] surviennent des calcifica-tions qui aboutissent la constitution dune calcinoseuniverselle (Fig. 6). Celle-ci apparat en moyenne 16 moisaprs le dbut de la DM. Les calcifications sigent soit auvoisinage des articulations (surtout des coudes et des genoux,sous forme de dpts crayeux souvent ulcrs produisant desdbris calciques), soit au sein des muscles. Ceux-ci sont fermeset indurs la palpation. Radiologiquement, les calcificationssont tendues une portion ou lensemble dun muscle longet donnent une image ovalaire allonge en os de seiche .Lorigine de cette volution calcifiante est mal connue. On ainvoqu une alcalinisation locale, une lvation des phosphata-ses alcalines, une augmentation des apports phosphocalciquesin situ, la vascularite inflammatoire propre lenfant. Maisaucun de ces facteurs nest prouv. De surcrot, si la calcinoseuniverselle est particulire lenfant, des cas analogues voluentplus rarement chez ladulte en dehors de tout phnomne devascularite.

Les formes prolonges de lenfant avec calcifications sontassocies lallle 308 A du tumor necrosis factor alpha (TNF-a)et une production excessive de ce dernier [30].

Polymyosites et leur dmembrement. Formes apparentes

Les PM sont exceptionnelles chez lenfant. Chez ladulte, ellessont caractrises par la survenue dun syndrome musculaireidentique celui des DM en labsence danomalies cutanes.Cependant, bien que les PM aient auparavant t considrescomme frquentes (en particulier en se fondant sur les critresde Bohan et Peter [6] : faiblesse musculaire proximale subaigu ;anomalies biopsiques [ncrose, rgnration, atrophie prifasci-culaire, inflammation, exsudats] ; activit leve de la cratinekinase ; modifications lectromyographiques ; anomaliescutanes), ces critres qui assimilent une PM une DM sansanomalies cutanes ne peuvent tre retenus compte tenu desdiffrences fondamentales prcdemment exprimes.

De plus, la frquence attribue aux myosites de chevauche-ment prenant en compte les lvations des anticorps [31]

diminue dautant le nombre des PM pures . Ds lors, la PM

Tableau 3.Syndrome musculaire des dermatomyosites.

Dficit moteur proximal symtrique et non slectif avec faiblesse desextenseurs de la nuque

Myalgies souvent associes

Amyotrophie rare et tardive avec myosclrose

Dysphagie par myosite cricopharynge : un tiers des cas

Parfois tableau pseudomyasthnique

Figure 6. Calcinose universelle.

Points fortsDescription de la dermatomyosite de lenfant Signes cutans semblables la forme adulte

Atteinte musculaire proximale, faiblesse des muscles dela nuque, rtractions tendineuses Signes viscraux : perforations digestives

Raret de cancers associsCorticorsistance, volution souvent grave, calcinose

tardive


5Neurologie

authentique apparat trs rare : 2 % des cas dune sriercente [32] et sans doute la forme la moins commune desmyopathies inflammatoires.

Proches des PM se situent diverses formes dont les placesnosologiques sont encore mal tablies.

Polymyosite avec fibres cytochrome-oxydase ngativesCertaines PM sont caractrises par un nombre important de

fibres cytochrome-oxydase ngatives avec dltions multiplesassocies une ncrose, une rgnration, des infiltrats inflam-matoires et une invasion partielle des fibres par des lymphocy-tes CD8+. Ces patients souvent gs ont une faiblesse et uneamyotrophie lective des quadriceps. Ils rpondent mal auximmunosuppresseurs [33]. Proches des myosites inclusions aucours desquelles les anomalies mitochondriales sont frquentes,elles en diffrent par labsence de vacuoles bordes. Lge peuttre galement un facteur de souffrance mitochondriale, la placede cette PM restant indtermine.

Des polymyosites sans inflammation aux myopathiesncrosantes auto-immunes

Le concept de polymyosites sans inflammation tend actuelle-ment seffacer devant celui de myopathie ncrosante auto-immune (MNAI) [1, 34]. Ces formes dont la nosologie estincertaine rpondent certains critres (Tableau 4).

Une forme de MNAI est la myopathie grave avec anticorpsanti-SRP (signal recognition particles) dont le tableau est voca-teur [35]. Elle est analyse avec les syndromes de chevau-chement.

Polymyosite osinophilesElle entre dans le cadre du syndrome hyperosinophilique qui

comporte quelques cas de vritables PM [36-38]. Traduite par desmyalgies et un dficit proximal, la PM est plus rarementassocie des manifestations systmiques pulmonaires, cardia-ques ou cutanes de syndrome hyperosinophilique et sonpronostic est moins favorable malgr les corticostrodes. Letaux de cratine kinase est lev. Des foyers dosinophiles

sigent dans les parois vasculaires et dans le tissu interstitiel [39].Une mutation du gne codant la calpane3, CAPN3, a t miseen vidence dans des cas dbut prcoce, de transmissionautosomique rcessive avec CK leve et osinophiles sanguinsinconstants [40].

On rapproche parfois de ces formes la primyosite osinophi-lique rechutes [41] dont les lsions portent sur le primysium.

Syndrome myalgie-osinophilie du tryptophaneLe tryptophane, acide amin largement utilis sans prescrip-

tion dans divers troubles fonctionnels, a t reconnu depuis unevingtaine dannes [42-44], lorigine dun syndrome de fatiguefbrile avec rashs, myalgies et hyperosinophilie (excdant1 000/mm3).

Un mcanisme dysimmun est sans doute lorigine destroubles en raison de la prsence de lymphocytes T et demacrophages avec prpondrance de CD8+ et raret de Blymphocytes [45].

Le syndrome de lhuile espagnole observ entre 1981 et1983 a t trs proche du syndrome myalgie-osinophilie. Undriv de laniline proche du contaminant du tryptophane(galement driv de laniline) tait en faveur dune tiologiecommune [46].

Myosites sarcodosiquesLatteinte musculaire est de degr variable au cours de la

sarcodose. Elle est souvent asymptomatique et des nodules sontparfois palpables dans les muscles ou encore des granulomesdcouverts loccasion dune biopsie [47]. Une myosite chroni-que chez la femme mnopause se manifeste par une faiblessemusculaire proximale avec parfois douleurs et crampes etpseudohypertrophie des muscles atteints. Des nodules sontpalpables dans les masses musculaires. Une forme myalgiqueaigu sobserve surtout chez le sujet jeune, parfois rvlatriceavec taux de CK souvent normal et lectromyogramme (EMG)de type inflammatoire. Parfois, lamyotrophie est secondaire une dnervation. Llectromyogramme est tantt de typemyopathique, tantt en faveur dune dnervation. La biopsiemusculaire (voir infra) montre un granulome dans le tissuconnectif, dans le primysium et lendomysium spcialementprivasculaire. Les ncroses sont rares. Le nodule comporte descellules pithliodes et des cellules gantes la priphrie. Lescellules inflammatoires sont des macrophages et des lymphocy-tes CD4+[48] avec une rpartition diffuse ou focale des antignesHLA de classe I. Des rmissions spontanes sont frquentes. Lescorticostrodes et les anti-inflammatoires non strodiens sontefficaces.

La dcouverte dun granulome tuberculode sur une biopsiemusculaire ncessite avant tout la recherche dune sarco-dose [48] avec en particulier scanner thoracoabdominal, scinti-graphie au gallium, enzyme de conversion de langiotensine carla sarcodose est la cause la plus frquente [49, 50].

Polymyosites localisesLes PM localises, encore dites PM focales ou PM segmentai-

res [51], sont dfinies comme des lsions inflammatoires de typepolymyositique, localises aux muscles dun membre, ungroupe de muscles, plus rarement un seul muscle, dvolutionchronique, susceptibles dans certains cas de se transformer enPM diffuse (Tableau 5) (Fig. 7) [52-56].

Atteintes viscrales des dermatomyositeset des polymyosites de ladulte

Leur frquence est variable. Certaines comme les atteintescardiopulmonaires sont des facteurs de gravit. Dautres, plus

Tableau 4.Myopathie ncrosante auto-immune.

Dbut tout ge, de lenfance la snscence

Insidieux ou rapidement progressif

Dficit moteur proximal tendu aux flchisseurs du cou sans signescutans

Taux de CK trs lev, EMGmyopathique avec activits spontanes

Ncrose musculaire importante avec peu dinflammation

Sensibilit aux traitements immunomodulateurs

CK : cratine kinase ; EMG : lectromyogramme.

Points fortsLa polymyosite La polymyosite nest pas une DM sans signes cutans.Elle relve dune dysimmunit cellulaire. Les fibres ncrotiques sont disperses. Une invasionpartielle des fibres non ncrotiques par des lymphocytes TCD8+ est habituelle (comme dans les myosites inclusions). La rpartition de HLA de classe I est diffuse. Lassociation des cancers est sans doute moinsfrquente que dans les DM. De nombreux sous-groupes coexistent : PM avec fibrescytochrome-oxydase ngatives, PM sans inflammation,proches des myopathies ncrosantes, PM osinophiles,PM granulomateuses, PM focales. Des syndromes de chevauchement sont frquents aprstude clinicosrologique.

Tableau 5.Polymyosites (PM) localises.

PM symtriques : quadricipitales, jambires

PM asymtriques : monomliques, crurales, localises lindex

PM pseudotumorales sclro-inflammatoires

Myosite des masticateurs osinophiles [52]

Myosite orbitaire avec exophtalmie [53, 54] sensible aux corticodes etaux immunoglobulines [55]

Myosite focale des kystes poplits avec pseudophlbites [56]


6 Neurologie

frquentes, comme les signes articulaires, sont parfois loriginederreurs de diagnostic (Tableau 6) [57-62].

Dermatomyosite et polymyosite associesaux cancers

Cette association est connue depuis 1935 [63], mais est sujette controverses. La survenue de cancer est habituellementconsidre comme frquente (6 45 % des cas) au cours desDM et plus rare au cours des PM avec des chiffres allant de 0 28 % des cas [64]. La frquence est identique dans les deux sexes.Lincidence aprs 40 ans reste prdominante pour les DM parrapport aux PM [6] ou reste nulle pour certains [65]. Dans unerevue de la littrature (dont les chiffres de frquence sont assezvariables) est indique une incidence de malignit dans les DMcinq sept fois suprieure celle de la population gnrale [66].

La mise en vidence du cancer prcde ou suit la dcouvertedune DM ou dune PM. Souvent, le dveloppement est simul-tan. La frquence de lassociation augmente avec lge. Labla-tion de la tumeur amliore souvent la smiologie musculaire quirapparat en cas de rcidive. Certaines tumeurs, ovariennes ougastriques, sont plus frquentes. La mort est en gnral lie lamalignit.

Un certain nombre derreurs entachent la frquence delassociation : la priode de suivi, la raret des contrlesncropsiques, linclusion de formes de lenfance. Quelquesgrandes sries tendent diminuer les erreurs. Selon certains, ilny a aucune preuve statistique de frquence accrue de cancersdans les DM et les PM. Dans une srie [67], sur 115 cas de DMet de PM, 25,2 % sont porteurs de cancer, contre 17,4 % chez115 tmoins, ce qui na pas de signification statistique. Certainsauteurs [68] concluent labsence de preuve dune frquence

leve de cancer dans les DM et les PM par rapport auxcas-tmoins.

Une importante tude en Sude [69] a t porte sur 788 cas.Parmi 396 PM, 9 % avaient un cancer. Parmi 392 DM, 15 %avaient un cancer. Un risque de cancer apparaissait dans les DMsurtout aprs 49 ans.

On admet dans lensemble que la priode de risque demalignit est de deux ans pendant laquelle il est ncessaire derechercher systmatiquement un cancer notamment bronchi-que, digestif ou ovarien.

Syndromes de chevauchementLa notion de syndrome de chevauchement (overlap syndrome)

tend actuellement stendre en fonction de la place attribue la prsence danticorps (Tableau 7). Ce syndrome taitantrieurement considr comme lassociation de deux mala-dies : la dermato-polymyosite (DPM) et une connectivite, lasclrodermie (SD) tant la plus frquente. Une myosite avecfaiblesse musculaire proximale, CK leve, ncrose musculairefibrose primysiale, activits spontanes sur lEMG [70] sobservedans 5 17 % des cas de SD et dans le syndrome CREST(calcinose, syndrome de Raynaud, atteinte sophagienne,sclrodactylie, tlangiectasie) [71], les marqueurs de la SD tantdune part les anticorps spcifiques (anticentromre, topo I, Thet acide ribonuclique [ARN] polymrase I/III) dautre part, lesanticorps associs la SD (Pm-Scl, U1 RNP, U2 RNP, U3 RNP, U5RNP et Ku).

Dautres associations syndromiques sont le lupus rythma-teux dissmin avec parfois des myosites aussi bien PM queDM [72], les critres des deux maladies coexistant. Une faiblesseproximale des membres infrieurs, une dysphagie, des atteintesarticulaires et pulmonaires sont prsentes. Des anticorps anti-RNP (notamment anti-Sm, anti-U1 anti-RNP) sont prsents demme que des anticorps antinuclaires et anti-acide dsoxyribo-nuclique (ADN) natifs et dautres anticorps antinuclaires (anti-SSA et anti-SSb).

Le syndrome de Gougerot-Sjgren est parfois associ uneDM [73] ou une PM [74] et mme une PM ncrosante [75].Linflammation musculaire nest pas constante [76]. Les anticorpsanti-IgG, anti-IgM et antinuclaires sont prsents, les anticorpsanti-SS A dans la moiti des cas, ainsi que les anticorps anti-ARN et les facteurs rhumatodes.

Au cours de la polyarthrite rhumatode, une atrophie desfibres de type II est frquente. Une faiblesse musculaire proxi-male est plus rare avec lvation du taux de CK et de la vitessede sdimentation [77].

La connectivite mixte ou syndrome de Sharp [78] runit defaon plutt squentielle des lments cliniques du lupusrythmateux dissmin, de la sclrodermie et des DM, voluantchez lenfant ou chez ladulte, associs des titres levsdanticorps anti-nuclo-riboprotines (RNP) [79]. Les principauxlments cliniques sont un dme des mains, une synovite,une myosite svre, un syndrome de Raynaud et une acroscl-rose, une atteinte pulmonaire, des troubles de la motilitsophagienne [80]. La myosite elle-mme comporte des myal-gies, une fatigue, un dficit proximal symtrique.

La frquence des syndromes de chevauchement en tantquassociation syndromique, auparavant de lordre de 25 %,atteint 60 70 % lorsque la prsence danticorps sriques levsest prise en compte. Cette frquence augmente aux dpens decelle de la PM qui sabaisse environ 15 % ou moins. Une telle

Figure 7. Myosite focale de lavant-bras droit.

Tableau 6.Atteintes viscrales des dermatomyosites (DM) et des polymyosites (PM)de ladulte.

Atteintes cardiaques [57, 58]

Anomalies de ST, blocs de branche, parfois ncessit de pacemaker [59]

Anomalies prcoces la scintigraphie [60]

Arythmie, tachycardie ventriculaire

pisodes arythmiques au Holter

Atteintes pulmonaires

Pneumopathie interstitielle infraclinique lautopsie [61]

Pneumopathuie interstitielle diffuse (10 % des cas) [62] parfois svre

Pneumopathie de dglutition

Insuffisance ventilatoire

Atteintes digestives, neurologiques (arflexie de la neuromyosite deSenator), viscrales diverses (rnales, endocriniennes)

Atteintes articulaires

Arthralgies ou arthrites parfois trompeuses

Tableau 7.Syndrome de chevauchement.

Association de deux maladies : sclrodermie, lupus, Gougerot-Sjren,polyarthrite rhumatode, connectivite mixte

Tableaux de myosites associes divers signes cliniques avecautoanticorps :

outre les anticorps associs la sclrodermie :

myosite antisynthtases, arthrite non rosive, syndrome de Raynaud

myosite avec anticorps anti-SRP : myopathie rapide, pneumopathiesgravissimes, CK++, ncrose musculaire sans inflammation,microangiopathie. volution souvent fatale

CK : cratine kinase ; SRP : signal recognition particles.


7Neurologie

classification a des implications dans la rponse la corticoth-rapie et dans lvolution monophasique ou chronique aprstraitement. Lapproche srologique distinguant des myosites anticorps spcifiques des myosites anticorps associs a t unpremier pas [81]. Une classification clinicosrologique nouvelleportant sur 100 cas [31] spare les PM pures (9 cas), des DMpures (19 cas), des myosites de chevauchement (68 cas), desmyosites paranoplasiques (4 cas). Elle aurait une significationpronostique, les PM rfractaires aux corticodes ayant unevolution chronique, les DM initialement sensibles aux corti-codes devenant galement chroniques. Au contraire, lesmyosites de chevauchement sont sensibles aux corticodes, leurvolution tant fonction des anticorps : volution chronique encas dantisynthtase, anti-SRP ou nucloporine, volutionmonophasique en cas danti-U1 RNP, Pm Scl ou Ku.

Le diagnostic de myosite de chevauchement ainsi conu [31]exige du point de vue clinique, outre un dficit moteur proxi-mal et symtrique avec CK lev, EMG myopathique, inflam-mation avec ncrose et rgnration sur la biopsie musculaire,la prsence dau moins un des signes cliniques suivants :polyarthrite, syndrome de Raynaud, sclrodactylie, infiltrationSD, calcinose, diminution de la motilit du bas sophage ou delintestin grle, pneumopathie interstitielle, lupus discode,anticorps anti-ADN natifs et hypocomplmentmie, au moinsquatre critres de lupus, syndrome des antiphospholipides.

Le diagnostic ncessite galement la prsence dau moins undes anticorps anti-SD (indiqus prcdemment), antisynthtasesou anti-SRP.

Myosite anticorps antisynthtases

Pour la myosite anticorps antisynthtases (JO1, OJ, EJ, K5,PL7, PL12) et surtout la myosite anti-JO1 prsente dans 15 30 % des PM et des DM, lanticorps JO1 dirig contre lhistidyl-ARN synthtase est dtect dans 18 % des cas [82]. Les sympt-mes dbutent souvent au printemps. Ils comportent desmyalgies et une faiblesse musculaire, une atteinte pulmonaireinterstitielle, des troubles cutans avec un syndrome de Ray-naud, une fivre, une arthrite non rosive srongative de lamain. La faiblesse musculaire est amliore par les immunosup-presseurs. La mortalit est importante en raison de latteintesystmique. Les lsions musculaires sont marques par uneinflammation prdominante par les macrophages surtout dansle primysium dont le tissu connectif est augment et o laphosphatase alcaline est abondante. Les capillaires sont nor-maux. Un des caractres principaux est la prolifration du tissuconnectif associe la ncrose prifasciculaire des fibresmusculaires voisines. Les anticorps anti-JO1 sont considrscomme prsents dans les DM et surtout les PM. Dans des sriesrcentes [32], comportant 20 % de patients avec anticorps anti-JO1, aucun navait de PM, neuf avaient une DM et neuf unemyosite aspcifique. Lanticorps peut galement tre prsentdans des pneumopathies interstitielles isoles.

Myosite svre avec anticorps anti-SRPElle a un tableau vocateur [35]. Le dbut se fait en gnral

lautomne entre aot et janvier. Une faiblesse motrice proximalese dveloppe trs rapidement, devenant maximale en 5 moischez des sujets noirs avec haplotype HLA DR3 DRW52 etDQA10031. Elle associe des myalgies et des troubles cardia-ques des atteintes pulmonaires gravissimes. Le taux de CK estextrmement lev. LEMG comporte des activits spontanes.La biopsie musculaire montre une ncrose importante avecrgnration. Linflammation est mineure ou absente. Le tissuconnectif endomysial est augment, les capillaires sont largis etrduits en nombre. Une microangiopathie saccompagne dedpts de complexes membranaires C5 B9 dans lendothlium.Il y a peu dexpression HLA, et pas de signes ischmiques (niinfarctus, ni atrophie prifasciculaire, ni infiltrat CD8+). Lescorticodes et les immunosuppresseurs amliorent partiellementla faiblesse musculaire. Lvolution est souvent fatale. Cetteforme parat une myopathie auto-immune mdiationhumorale.

Place des myosites aspcifiquesUn pourcentage de myosites authentiques ne sont ni des DM

ni des PM ni des myosites de chevauchement si lon applique

les analyses histoenzymologiques et immunologiques actuelles.En revanche, si les critres de Bohan et Peter avaient tappliqus, ces formes correspondraient au diagnostic de PM dfinie fond sur la simple absence de signes cutans. Dansune srie [32] runissant 165 cas, 65 taient classs myositesaspcifiques. Les critres proposs pour les myosites aspcifi-ques [1] taient : atteinte musculaire commune lexception durash, CK leve, anomalie EMG, infiltrat inflammatoire privas-culaire ou primysial, ou infiltrat dissmin des lymphocytesCD8+.

La biopsie musculaire montrait donc une inflammationprimysiale et privasculaire vocatrice dune microangiopathieprimaire, mais sans infiltrats endomysiaux de type PM nidatrophie prifasciculaire de type DM. Ces formes taientprsentes surtout chez des sujets plus jeunes, souvent de sexefminin et avec des anticorps anti-J01 dans 26 % des cas. Desconnectivites initiales ou tardives taient associes chez26 patients, un cancer tait associ dans trois cas. Au total, unemyosite aspcifique peut tre isole, ou prcder une connecti-vite et plus rarement une affection maligne.

Associations diverses maladies auto-immunesLes atteintes musculaires inflammatoires des vasculites en

sont un exemple (Tableau 8) [83-88].

LaboratoireSang

Le dosage des enzymes sriques est la mthode la plus fiablepour estimer limportance de la ncrose musculaire et delaltration membranaire. Cette lvation est loin dtre cons-tante en particulier chez lenfant. Llvation de la CK est le testle plus fidle dactivit du processus ncrosant.

La vitesse de sdimentation des hmaties est normale dans lamoiti des cas et na pas de valeur, car elle reste sans corrlationavec le degr de faiblesse musculaire.

Llvation de la myoglobuline srique est un index de lalsion de la fibre.

Sont galement signaler, bien que peu tudis en pratique,le dosage urinaire de noptrine et dacide quinoliniquetmoins de lactivit de la maladie, llvation de la superoxidedismutase du manganse, lhyaluronidase, produite par lesfibroblastes, leve dans les DM en cas de cancer associ ou defibrose pulmonaire, le CD30 soluble exprim par les lymphocy-tes CD4+ activs.

AutoanticorpsLlvation de certains autoanticorps peut contribuer au

diagnostic de certaines varits de PM pouvant leur donner lasignification dun syndrome de chevauchement infracliniquecomme indiqu prcdemment.

Au cours des DM, lanticorps anti-Mi 2 est un marqueurspcifique, mais trs inconstant dans les formes avec rashs,corticosensibles, rarement associes des cancers.

Au cours des myosites, les anticorps non spcifiques (facteursantinuclaires, anti-RNP, anti-SSA, anti-PM-Scl) sont les plusfrquents. Les anticorps spcifiques de myosites de chevauche-ment dj vus sont les antisynthtases et les anti-SRP.

lectromyographieLes modifications sont identiques dans les diverses varits.

Llment le plus vocateur est un trac dirritabilit lectrique

Tableau 8.Association des maladies auto-immunes.

Priartrite noueuse [83]

Granulomatose de Churg et Strauss

Granulomatose deWegener

Vasculites dhypersensibilit

Maladie de Behet[94,85)

PM de la maladie du greffon contre lhte [84-86]

PM associes une myasthnie et un thymome

PM associes des thyrodites, dficit en C2, maladie deWaldenstrm

PM :polymyosites.


8 Neurologie

associ un trac myopathique, avec des potentiels de durediminue souvent polyphasiques. Tardivement, le nombre desfibres est rduit et le recrutement diminue. Les potentielsdunit motrice sont brefs et courts, mais galement trspolyphasiques.

Lirritabilit lectrique anormale se traduit par une augmen-tation de lactivit dinsertion, des potentiels de fibrillation etdes trains de grands potentiels positifs. Parfois sobservent desdcharges rptitives complexes ou des dcharges myotoniques.Plusieurs facteurs expliquent lirritabilit lectrique : les fibresisoles par la ncrose, les fibres en rgnration, une lsionfocale membranaire. Lactivit lectrique anormale est un testdvolutivit de la maladie. Les tracs samliorent paralllement ltat clinique et llvation des enzymes.

Imagerie musculaireElle a surtout un intrt de diagnostic permettant dliminer

les dystrophies musculaires au cours desquelles les muscles sonthabituellement vides de substance avec un contour conserv etune slectivit datteinte. Le scanner X montre ici un muscle devolume peu prs normal avec parfois un aspect lgrementrticul. La rsonance magntique nuclaire montre parfois uneintensit du signal intramusculaire augment, un dmeprimusculaire, une inflammation graisseuse sous-cutane [89].

Anatomie pathologiqueDomines par les rsultats de la biopsie musculaire indispen-

sables au diagnostic, les lsions systmiques sont galement considrer. En outre, si certains lments sont communs auxmyopathies inflammatoires, dautres sont spcifiques aux DMou aux PM.

Les altrations sont plus importantes et sigent dans lesmuscles proximaux. La ncrose est habituelle. Au dbut, lesstriations disparaissent, la fibre shomognise et devientgonfle. Les macrophages et quelques lymphocytes T envahis-sent la fibre aprs quelle sest ncrose [90, 91]. Des myoblastesentourent les fibres ncrotiques. La ncrose est segmentaire etnenvahit pas toute la fibre. Elle est plus frquente dans les PMque dans les DM, mais peut tre absente. Ces formes sansinflammation sont connues de longue date [92]. Le cytoplasmeapparat basophile lhmatine osine. Les noyaux sont grosavec de nombreux nucloles. Le diamtre des fibres diminueavec lvolution. Le tissu connectif prolifre. Linflammation estfaite de lymphocytes, de plasmocytes et dhistiocytes. Ladistribution est, selon les cas, primysiale, privasculaire ouenvahit les fibres non ncrotiques ou encore stend au tissuadipeux pimysial.

Caractres propres aux dermatomyositesIdentiques dans les formes de ladulte et de lenfant, les

lsions prdominent sur les vaisseaux (cutans, gastro-intesti-naux, musculaires, interstitiels).

AngiopathieUne angiopathie prcoce est caractristique : cellules inflam-

matoires privasculaires, artriolaires et veinulaires puis hyper-plasie et occlusion des vaisseaux par thrombi suivie dinfarctus.Lhyperplasie endothliale visible en microscopie optique [93] estsans doute la cible initiale.

En immunofluorescence, des dpts dimmunoglobulines Get M et de fraction C3 du complment saccumulent dans lesveinules et les parois artriolaires [94]. En immunohistochimie,avec un anticorps dirig contre le complexe dattaque membra-naire C5b-9 (MAC), une accumulation est observe dans lespetits vaisseaux intramusculaires [95]. Il existe une corrlationsignificative entre ces dpts et les fibres ischmies. Ceslments suggrent un mcanisme effecteur de limmunithumorale et un rle primaire et prcoce de latteinte vasculairede la DM [96]. Le processus immunitaire affectant la microcircu-lation aboutit une prolifration ractionnelle des cellulesendothliales et la rduction des capillaires [97]. Ces modifica-tions capillaires sont lorigine de latrophie prifasciculaire,quasi pathognomique en labsence de vascularite ou dinfiltratinflammatoire. Cette dpltion capillaire focale prcoce des DMpeut tre mise en vidence en cryostat par un marqueur, la

lectine [98]. Lexpression des molcules dadhsion intercellulai-res des endothliums est augmente [99], de mme que le TNF aet son rcepteur TNF-R75 [100] en rgion prifasciculaire.

Des infarctus sont frquents dans les DM infantiles. Ilsdonnent une extension des lsions prifasciculaires vers lecentre des fascicules. Dautres fois, ils sont isols au centre dufascicule. De petites artrioles obtures par des thrombi defibrine sont visibles leur priphrie (Fig. 8).

Latrophie prifasciculaire, (observe initialement en1912) [101] est trs vocatrice de DM. Toutefois, elle peut ne pasaffecter tous les fascicules et tre prsente dans des maladiesdiffrentes (lupus, connectivite mixte), mais jamais dans la PM.

Figure 8. Dermatomyosite.A, B, C. Atrophie prifasciculaire pathognomonique de la dermatomyo-site aigu (hmatine-osine [HE]). Cette atrophie prifasciculaire nestpas slective dun type donn de fibres (B, HE), et adnosine triphospha-tase (ATPase) PH 3,4 (C).D. Expression prifasciculaire de lantigne HLA de classe I (anticorpsanti-HLA de classe I).E. Dpts de complexe dattaque membranaire au sein des capillaires(anticorps anti-C5b-9).F. Infiltrat inflammatoire mononucl privasculaire (HE).G. Inclusion tubulorticulaire dans une cellule endothliale dun capillaire(microscopie lectronique).H. Prdominance de lymphocytes B (anticorps anti-CD20) par rapportaux lymphocytes T auxiliaires (anticorps anti-CD4).I. Dans un infiltrat inflammatoire privasculaire.


9Neurologie

Elle porte sur les deux types de fibres. Elle est la consquencede la ncrose et de la rgnration insuffisante. Elle prdominedans les zones proches des tissus connectifs, formant une sortede capuchon prifasciculaire. Latrophie prifasciculaire estpositive pour le complexe HLA de classe I [102] et pour lesprotines heat-shock de 65 KDA [103] et a b crystallines de mmeque le signal de transcription STAT1, la cathepsine, la cal-pane [104, 105].

Une activation de composants du systme immunitaire innserait spcifique la DM [104]. Une hyperexpression de gnesinduits par linterfron a et b serait prsente. La source dinter-fron a serait un anticorps antimyxovirus (MxA) prsent dansles rgions datrophie prifasciculaire. Les cellules dendritiquesplasmacytodes, puissante source dinterfron a, sigent dans largion prifasciculaire.

Dans la DM, limmunoractivit de HLA classe I sobservedans les fibres en priphrie des fascicules quil y ait ou nonune atrophie prifasciculaire [106]. Les fibres rgnrativesexpriment aussi HLA de classe 1 et les fibres de latrophieprifasciculaire partagent plusieurs caractristiques antigniquesavec les fibres musculaires en rgnration comme lexpressiondes isoformes de la molcule dadhsion neuronale (NCAM) etdes molcules de myosine dveloppementale [107]. Ces rsultatssuggrent que les fibres de latrophie prifasciculaire reprsen-tent une forme particulire de rgnration.

Dans la DM, un chimrisme maternel a t impliqu aprstudes par polymerase chain reaction (PCR) [108]. Des cellulesmaternelles sont retrouves parmi les cellules mononuclessanguines circulantes, ainsi que dans le contingent inflamma-toire intramusculaire. Ce microchimrisme pourrait induire unemaladie de type greffon contre hte et se manifester commeune maladie auto-immune. Il pourrait expliquer les formes lesplus prcoces de DM infantile.

Inflammation et type cellulaire

Le phnotypage des cellules inflammatoires a t largementtudi [109] ; dans la DM, la rponse effectrice essentiellementhumorale se traduit par une majorit de lymphocytes B dans lesinfiltrats primysiaux. Les cellules CD4+ sont plus nombreusesque les CD8+. Les macrophages reprsentent environ un tiersdes cellules inflammatoires et les cellules natural-killer sont plusrares.

Ultrastructure

Langiopathie est caractrise par des lsions endothliales surla plupart des vaisseaux intramusculaires. Des inclusions sontvisibles sur les cellules endothliales et accessoirement sur lesmacrophages. Ncrose et rgnration capillaires sont habituel-les, ainsi que corps membranaires, vacuoles autophagiques. Lalame basale des capillaires est souvent en rplication. Les lsionsultrastructurales sont en fait trs varies et beaucoup dentreelles sont rversibles.

Lsions cutanes

Dans les zones drythrdme, ldme du derme est associ un paississement de lpiderme, une augmentation desvaisseaux dermiques, des collections privasculaires de lympho-cytes, de plasmocytes et dhistiocytes. Une fibrose est prsentedans les formes chroniques dans les zones indures. Les cellulesinflammatoires sont essentiellement des CD4+ et des macropha-ges, mais pas des cellules B. Lexpression de ICAM1 est augmen-te de mme que limmunoractivit pour les molculesdadhsion vasculaire (VCAM1). Dans les formes trs chroni-ques, la dilatation des capillaires superficiels est importante.Lsions dartrite et de phlbite sont prsentes en cas dulcra-tions cutanes. Des foyers inflammatoires sont prsents dans letissu graisseux.

PolymyositesAu cours des PM, linflammation se situe dans lendomysium,

lintrieur des fascicules. Les fibres ncrotiques ne sont pas enpetits groupes mais disperses et isoles, non obligatoirementproches des infiltrats inflammatoires. Il ny a pas datrophieprifasciculaire. Les fibres atrophiques sont le plus souvent detype II. La rgnration est calque sur la ncrose. Il ny a pasdatteinte vasculaire (Fig. 9).

Linvasion partielle des fibres musculaires non ncrotiques pardes cellules inflammatoires mononucles est trs importante,mais nest pas spcifique car elle est habituelle dans la myosite inclusion. Les marqueurs immunohistochimiques montrentque ces cellules invasives correspondent des lymphocytesactivs cytotoxiques T CD8+ et des macrophages [91]. Unefibrose importante sobserve dans des formes chroniques.Lexpression de lantigne HLA de classe I a une rpartitionnettement plus diffuse que dans la DM. Cette expressionanormale de HLA de classe I est un prrequis pour linteractionimmunologique entre les fibres musculaires et les lymphocytesT CD8+. Les diffrents stades de cette myotoxicit ont tobservs en microscopie lectronique et par techniquesdimmunocytochimie [109]. Lexpression de lantigne HLA declasse I est un bon lment diagnostique si les infiltratsinflammatoires sont absents [106] de par leur rpartition focale.Elle est un bon marqueur dans les formes purement ncrotiquesde PM avec rhabdomyolyse.

Comme dans la DM, la fibrose interstitielle est associe uneaugmentation locale du transforming growth factor b1 (TGFb1) etde lexpression endothliale dinterleukine 1 a (IL1a).

Figure 9. Polymyosite.A. Forme aigu de polymyosite avec de trs nombreuses fibres musculai-res prsentant une invasion partielle (hmatine-osine [HE]).B. Forme chronique, ncrose, inflammation endomysiale et dbut defibrose (HE).C. Dtail de linvasion partielle (HE).D. Expression diffuse de lantigne HLA de classe I (anticorps anti-HLA declasse I).E. Prdominance de lymphocytes CD8+ dans linvasion partielle (anticorpsanti-CD8+).F. Absence de lymphocyte B (anticorps anti-CD19+).G. Forme rhabdomyolytique de polymyosite montrant quelques fibresrgnratives et une expression diffuse de lantigne HLA de classe I.H. Anticorps anti-HLA de classe I.


10 Neurologie

PhysiopathologieLa rponse dysimmune des DM dpend dune mdiation

humorale dont la cible la plus prcoce est sans doute lamicrocirculation. Celle des PM est au contraire lie unemdiation cellulaire cytotoxique exerce directement sur la fibremusculaire.

Immunit humorale des dermatomyositesLes anticorps circulants de classe immunoglobuline M (IgM)

ou IgG et la fraction C3 du complment se combinent desantignes de surface, ce qui a plusieurs consquences [110] : fixation et activation du complment conduisant la forma-

tion dun complexe dattaque membranaire C5b-9 cyto-lytique. Ce complexe saccumule dans les petits vaisseauxmusculaires, entranant une lyse partielle et une ncrose sous-jacente ;

produits de clivage du complment attirant les macrophages,opsonisant leur surface pour la phagocytose par la prsencede molcules dIgG et de C3 qui interagissent avec lesrcepteurs correspondants du macrophage ;

enfin effets toxiques dpendant des anticorps pouvant tremdis par les macrophages.

Ischmie des vaisseaux intramusculairesLes complexes immuns, forms par les antignes et les

anticorps humoraux, sont lorigine dune inflammation,faisant prolifrer les cellules endothliales, rduisant le nombrede capillaires, augmentant lagrgation des plaquettes, crantdes microthrombi et une ischmie locale. La formation descomplexes antigne-anticorps dpend la fois de leur concen-tration absolue et de leur concentration relative.

Latteinte des vaisseaux intramusculaires dans la DM a tprouve par de nombreuses tudes morphologiques [20, 93]. Lescomplexes immuns ont t dcouverts dans les cellules primy-siales et les complexes dattaque membranaire dans les artrioleset les capillaires [94, 95, 98].

La lsion musculaire peut tre secondaire lischmie ouencore les lsions du muscle et des vaisseaux peuvent tre crespar les complexes immuns. Les cellules inflammatoires pour-raient galement tre lorigine des lsions tissulaires. Enfin, laprcocit des altrations capillaires est en faveur de leur sigepossible de rponse auto-immune initiale.

Phnotypage des cellules inflammatoiresLe typage cellulaire des DM a clarifi le rle des cellules

inflammatoires [90]. Lexsudat prdomine dans le primysium etdans les rgions privasculaires, accessoirement dans lendomy-sium. Les lymphocytes B en majorit sont surtout abondantsdans les zones privasculaires tandis que les lymphocytes T sontau contraire prsents dans lendomysium. Le rapport CD4/CD8 est surtout lev dans les zones privasculaires, les cellulesCD4+ tant plus nombreuses que les CD9+. Cette distribution,de mme que la proximit des lymphocytes B et CD4+ sugg-rent quune stimulation de cellules b dpend des lymphocytesT helper pour la scrtion des immunoglobulines. Les macro-phages reprsentent environ un tiers des cellules inflammatoireset les cellules natural-killer sont plus rares.

Antigne HLA de classe ILexpression de lantigne HLA de classe I a des modalits

particulires et fondamentales du fait de son sige essentielle-ment priphrique [104, 105]. Il nest pas exprim la surface desfibres musculaires normales, mais sobserve dans les fibres enpriphrie des fascicules quil y ait ou non une atrophieprifasciculaire [106].

Cette rpartition prifasciculaire de lantigne de HLA declasse I, en labsence datrophie prifasciculaire, est dun grandapport pour le diagnostic de DM.

Place des cytokines, chmokines et molcules dadhsioncellulaire

Leur expression est importante dans la plupart des myopa-thies inflammatoires [111].

Les cytokines pro-inflammatoires et leurs rcepteurs IL1, IL6,TNFa sont largement exprimes malgr des rsultats contradic-toires avec peut-tre dans les DM une expression particulire deTNFa ou dIL1a et b ou encore une corrlation de TGFb avec la

fibrose. Au cours de la DM, STAT1 (signal tranducer and activatorof transcription) est largement exprim [112] aprs liaison delINFc avec des rcepteurs, en particulier dans les fibres atrophi-ques prifasciculaires.

Les molcules dadhsion cellulaire sont largement exprimesavec des rsultats divers pour les slectines, les cellules endoth-liales exprimant ICAM1 sont largement prsentes dans lescapillaires prifasciculaires de la DM.

Les chmokines, particulirement CCL2-MCP1 [113], jouentsans doute un rle important, plus lev dans les DM que dansles PM, accumuls dans les monocytes privasculaires, aveccependant des rsultats divergents selon les tudes.

Pour les seules DM, la squence des vnements peut treschmatise. Lors du dpt du complexe dattaque membranairedans les capillaires musculaires, les cytokines pro-inflammatoiresTNFa IL1 sont abondamment produites. Leur production estfavorise par lhypoxie. Ces cytokines favorisent, par leuractivit coagulante, la formation de thrombus. De plus, leuraction, potentialise par le complexe dattaque membranaire,entrane la transcription dautres cytokines (IL8 et IL1), dechmokines (CCL2) et de molcules dadhsion cellulaire(slectines, ICAM1) qui sexpriment dans les capillaires intra-musculaires. Cela entrane une extravasation des leucocytes,linteraction avec CCL2 et leurs rcepteurs tant responsable desexsudats privasculaires. Il sy associe une activation deslymphocytes B. Certains infiltrats inflammatoires constitue-raient au cours des DM infantiles des centres germinatifsectopiques. Ils sont forms de lymphocytes B et CD3 en faveurdune zone primaire dactivation lymphocytaire T. Lexpressionlocale de chmokines CCL 19 et CCL 21 tmoignerait dunenolymphogense active locale (Lpez de Padilla CM, VallejoAN, Reed AM. Boston 71st ACR Congress, November 06-11-2007. Arthristis Rheum 2007, in press).

Linduction de HLA de classe I par TNFa et IFNc expliqueraitson expression prifasciculaire o les dpts de TNFa et decomplexes dattaque membranaire sont importants. Celaexpliquerait pour des raisons identiques le rle de STAT1. Enfin,laction sur la production de synthase doxyde nitrique de IL1aet de TNFa serait responsable de la perte en myofibrilles et delatrophie des fibres musculaires dans la DM.

Immunit cellulaire de la polymyositePhnotypage des cellules inflammatoires

De nombreuses tudes immunohistochimiques ont fait lapreuve dune immunit cellulaire [90, 91]. Lexsudat inflamma-toire, essentiellement endomysial, est fait dune proportionleve de lymphocytes cytotoxiques CD8+ dont certains expri-ment le CD57. Les cellules B sont absentes de lendomysium etseulement prsentes dans les zones privasculaires.

Envahissement partiel des fibres ncrotiquesLa lsion la plus caractristique est un envahissement des

fibres non ncrotiques peu peu dtruites par les CD8+ et aussipar quelques macrophages. De rares CD4+, un quart environ,participent cet envahissement.

Antigne HLA de classe ILexpression de lantigne HLA de classe I a une rpartition

nettement plus diffuse que dans la DM. Cette expressionanormale de HLA de classe I est un prrequis pour linteractionimmunologique entre les fibres musculaires et les lymphocytesT CD8+. Les diffrents stades de cette myotoxicit ont tobservs en microscopie lectronique et par techniquesdimmunocytochimie. Dans les PM comme dans dautresmyopathies inflammatoires, les infiltrats ont une rpartitionfocale et ils peuvent tre absents sur une biopsie musculaire etnotamment dans les formes ncrotiques sans inflammation olexpression de lantigne HLA de classe I est un trs bonmarqueur.

La rpartition, ici diffuse, de lantigne HLA de classe I a doncune valeur diagnostique.

Cytotoxicit des lymphocytesLa plupart des cellules auto-invasives sont HLA-DR+, ce qui

suggre quelles ont t actives [91]. La grande majorit descellules inflammatoires exprime lisoforme RO de lantigneleucocytaire commun CD45 et prsente donc un phnotype de


11Neurologie

lymphocytes mmoire [99]. Lintensit du signal CD45 RO estsimilaire dans toutes les cellules T CD8+ quelle que soit leursituation par rapport la surface des fibres prsentant uneinvasion partielle. Deux populations de lymphocytes TCD8+ sont distinguer : une population qui envahit les fibresen profondeur et une population qui reste distance dans lesecteur interstitiel reprsentant un pool de rserve. Ces deuxpopulations correspondent des clones distincts ; le rpertoiredes cellules T auto-invasives est diffrent de celui des cellules Tinterstitielles. Les populations lymphocytaires T ont galementt analyses en immunohistochimie par ltude des Vb desrcepteurs des cellules T. Toutes les cellules invasives sontoligoclonales et expriment le rcepteur de la famille Vb alorsque toutes les cellules Vb ne sont pas obligatoirement invasi-ves [114]. Ces diffrences peuvent se rapporter diffrentshaplotypes HLA. Les autoantignes muscle-spcifiques mis encause peuvent tre de nature diffrente. Dans la varianterelativement rare de PM avec lymphocytes T rcepteursy-d [115], les cellules inflammatoires entourent et envahissent lesfibres ncrotiques comme dans les formes avec lymphocytes T rcepteurs ab, plus habituelles. Les cellules T c/d myotoxiquesinvasives sont monoclonales et expriment de plus un rarran-gement inhabituel de leur rcepteur [116]. Dans ces PM cellulesT c/d, toutes les fibres musculaires expriment fortement HLA declasse 1 et montrent une immunoractivit trs marque avecun anticorps monoclonal dirig contre une heat shock protein(HSP) de 65 kDa [117]. Les cellules T c/d, du fait de cettecolocalisation, reconnaissent les dterminants HSP sur les fibresmusculaires. Cette HSP pourrait tre considre comme unautoantigne candidat dans ce type trs particulier de PM.Cependant, cette HSP se trouve dans dautres myopathiesinflammatoires. De nouveaux rcepteurs ont t rcemmentdcouverts sur les cellules NK. II sagit des rcepteurs KIR (killercell immunoglobulin-like receptors) et NKG2 modulant la cytotoxi-cit naturelle, la production de cytokines et reconnaissantcomme ligands les molcules HLA de classe 1 classique ou nonclassique comme HLA de classe G [118]. Il est apparu secondai-rement quil existait chez lhomme un contingent de cellules TCD8+ exprimant certains de ces rcepteurs et possdant descaractristiques fonctionnelles particulires inhibitrices ouactivatrices [119, 120].

Les lymphocytes T exercent leur cytotoxicit via la perfo-rine [121] qui, aprs exocytose, va crer des micropores dans lamembrane de la cellule cible, entrainant la ncrose. Dautresmolcules cytoxiques, la nitric oxyde synthase, les mtalloproti-nases 1 et 2 contribuent la lsion musculaire.

Un autre mcanisme non scrtoire des lymphocytes Tcytotoxiques implique linteraction entre Fas exprim par lacellule cible et Fas ligand exprim par le lymphocyte T entra-nant lapoptose [122]. Ce mcanisme pourrait tre prvenu par lacellule musculaire par lexpression importante de Bcl2 qui est unfacteur antiapoptotique. La molcule Fas est aussi exprime parles lymphocytes [123] avec, dans les phases aigus, une expres-sion accrue des marqueurs dactivation et une production decytokines (IL2, IFNc et TNFa). Dans les phases chroniques, lescellules T sont plus sensibles lapoptose Fas-dpendante [124].Fas apparat donc comme un facteur important dans la rgula-tion homostatique du compartiment lymphocytaire T.

Place des cytokines, chmokines et molcules dadhsioncellulaire

Dans la PM, lexpression des cytokines, surtout IFNc, sur lemyocyte est importante, induisant HLA de classe I. Son rledans les PM a t montr exprimentalement chez la souris.Pour lexpression des molcules dadhsion molculaire, laP slectine serait plus nette dans les PM. Lexpression de ICAM1se fait particulirement sur le sarcolemme des fibres nonncrotiques qui sont le sige dune invasion partielle. Pour leschmokines, lisoforme CCR2A de CCR2 a une expression plusimportante pour la PM que pour la DM. Lexpression du MCP1(Liprandi et al. 1991) se fait surtout autour des fibres nonncrotiques envahies.

La squence des vnements est diffrente pour la PM decelle de la DM car la cible de la rponse dysimmune est la fibre

musculaire elle-mme et non la microcirculation. Le rle exactde lantigne HLA de classe I est encore imprcis. Son expres-sion nest pas lie aux exsudats inflammatoires mais concernelensemble des fibres (ce qui la diffrencie de la myosite inclusion). En outre, il est certain que la production de cytoki-nes pro-inflammatoires, surtout IFNc, agit directement sur lafibre, des molcules contactant les lymphocytes CD8+. HLA declasse I est exprim ainsi que LFA3 et ICAM1. Les fibres peuventaugmenter la production de nombreuses autres cytokines.

TraitementBeaucoup dtudes thrapeutiques concernent de longues

sries, chacune dun certain nombre de cas, de myopathiesinflammatoires primitives tout venant associant DM, PM etmme myosite inclusions [65, 125-130]. Si ces sries sont sparesen sous-groupes, leur nombre est trop faible pour permettre desgnralisations. En outre, les tudes contrles sont rares [131] etsouvent limites une modalit thrapeutique [132, 133].

Malgr ces rserves, un certain nombre de principes peut trenonc, qui rgit le traitement, comme ceux rcemmentrappels [134].

La corticothrapie est la thrapeutique de premire intention.Azathioprine et mthotrexate se situent en deuxime ligne

associs ou non aux corticodes. Le cyclophosphamide, ou leschanges plasmatiques sont utiliser ensuite.

Les immunoglobulines par voie veineuse ont une placeparticulire, mais nont quun effet suspensif. Le cyclophospha-mide et la ciclosporine ont montr une certaine efficacit dansles formes avec fibrose pulmonaire. Lapproche thrapeutiqueest faite pas pas, empiriquement, de faon squentielle ensadaptant au patient et sa maladie. Le but ultime tantdamliorer son quotidien [135]. Il faut garder en tte que larponse aux thrapeutiques immunitaire est dautant moinsnette que celles-ci sont utilises tardivement, puisque lorsque lafibrose a envahi le tissu musculaire, la thrapeutique na plusdeffet sur la faiblesse musculaire.

Tous ces principes sous-entendent un diagnostic exact pourlequel une biopsie musculaire (de prfrence chirurgicale du faitde la dissmination des foyers inflammatoires) estindispensable.

CorticostrodesLes corticostrodes sont universellement considrs comme

le traitement de premire intention [136, 137] bien que lon naitpas apport la preuve quils modifient lhistoire naturelle de lamaladie. Un nombre important de questions les concernantrestent sans rponse, notamment la posologie initiale optimalede prednisone ou de prednisolone, le moment o la dose doittre rduite, la dure totale du traitement, la priode o lepatient doit tre considr comme corticorsistant, les moyensdapprcier les effets du traitement, les indications respectives de1a corticothrapie alterne ou des doses massives (pulse therapy).

On admet que la posologie initiale de prednisone doit trechez ladulte de 60 80 mg/j (soit environ 1 mg/kg de poids)pendant 6 8 semaines. La dcision de rduction de la posolo-gie est en gnral arbitraire sur lamlioration de la forcemusculaire plutt que sur la normalisation biologique, puisquela diminution de la CK peut survenir en dehors de toutergression de la smiologie clinique. La rduction de la predni-sone doit tre progressive, par exemple de 5 mg tous les15 jours jusqu ce que la posologie atteigne 20 mg/j et quunestabilisation clinique et biologique soit obtenue aux environs du3e mois de traitement. Par la suite, la dcroissance doit trebeaucoup plus progressive de lordre de 2 mg/mois. Une erreurcommune est de vouloir arrter trop tt le traitement ou derduire de faon trop importante la posologie, ce qui entraneinvitablement une rechute malgr une bonne rponse lamdication. La corticothrapie, quil est souvent ncessaire depoursuivre pendant plusieurs annes, est souvent bien supporteau cours des DM et des PM, sous rserve de prescrire lesthrapeutiques conservatoires comme du calcium et des biphos-phonates. La protection gastrique est aussi prise en compteconsistant en la prescription dantiscrtoires. La poursuitedune corticothrapie alterne dose habituelle modre rduitcertainement les accidents ulcreux [138] et ses effets sont


12 Neurologie

favorables dans les PM de peu dintensit. Un essai contrl avalu ses avantages dans la DM de lenfant [139].

La pulse-thrapie, par de hautes doses de mthylprednisoloneintraveineuse, largement utilise dans les connectivites, peuttre prescrite (0,5 1 g/j pendant 3 jours) plutt comme relais.Des effets favorables ont t enregistres dans les PM [140].

La pulse-thrapie par voie orale (dextamthasone 40 mg/jpendant 4 jours) rpte plusieurs semaines dintervalle paratefficace [141].

Un problme pratique est de savoir si un dficit musculairepersistant tmoigne dune insuffisance de traitement ou indi-que, inversement, une myopathie strodienne, ce qui dbouchesur une conduite thrapeutique oppose. Sont en faveur dunemyopathie cortisonique labsence de douleurs associes, lanormalit de la CK et, histologiquement, labsence de foyerinflammatoire et la prsence dune atrophie des fibres de typeII. Dans ce cas, la rduction de la posologie cortisoniqueamliore habituellement le dficit musculaire.

Les rsultats de la thrapeutique cortisonique varient selon laforme considre. Dans les DM volution aigu o uneposologie leve est habituellement ncessaire, la mortalit sestabaisse de 70 30 % et mme 15 %. Dans les PM volutionmoins aigu o la posologie est souvent plus faible, la mortalitsest abaisse de 15 ou 20 4 %. En revanche, dans les DM delenfant, les effets de la corticothrapie sont discuts. De faiblesdoses de prednisone sont prconises par certains, mais pourdautres, les posologies quotidiennes leves, de lordre de 2 mg/kg, offrent les meilleures chances de rcupration et rduisentles risques de calcinose.

ImmunodpresseursBien que la plupart des patients rpondent la corticothra-

pie pendant un certain temps, un certain nombre dentre euxdeviennent soit corticoncessitants trop haut niveau soitcorticorsistants. Ainsi, lorsque la corticothrapie forte dose estinefficace ou que des rechutes surviennent sous traitement, onest autoris utiliser des agents immunosuppresseurs afin derduire la dose de cortisone.

La dcision de lutilisation dun immunosuppresseur rpond plusieurs facteurs.

Il permet lpargne cortisonique lorsque, malgr une bonnerponse aux strodes, un patient en dveloppe les effetssecondaires.

Il a sa place lorsque lon constate une volutivit de lamaladie lors de la baisse de la corticothrapie. Une autresituation peut tre la constatation dune inefficacit relative dela corticothrapie aprs quelques mois, malgr une dosesuffisante. Enfin, lorsque la maladie est rapidement progressivemalgr le traitement corticode bien conduit avec par exempleune atteinte respiratoire.

Le choix de limmunosuppresseur varie selon les auteurs. Saslection reste empirique car aucune tude contrle na tmene jusque-l. Le choix repose donc sur lexprience duclinicien en tenant compte dun rapport bnfice-risque quelon doit avoir lesprit.

Les traitements suivants sont utiliss lors de la prise en chargede ces patients.

Azathioprine

La plus utilise est lazathioprine driv de la 6-mercapto-purine utilise par voie orale une posologie quotidienne de3 mg/kg de poids (plutt que 1,5 2 habituellement utiliss)dans un but dimmunosuppression efficace.

Le clinicien doit garder en tte le dlai daction de cettethrapeutique qui est de lordre de 6 mois, ce qui ne doit pasamener trop tt conclure quelle est inefficace. La maniabilitest aise, avec une bonne tolrance gnrale. Les risqueshmatologiques sont peu importants bien que rels, avec lapossibilit dapparition dune thrombopnie, dune anmie, oudune leucopnie, voire dune pancytopnie quil faut surveillerrgulirement. La toxicit hpatique est un autre effet secon-daire, le mtabolisme de lazathioprine passant par la xanthineoxydase. Ainsi, lapparition dune cytolyse hpatique peutamener arrter le traitement si elle devient trop importante.Dautres effets secondaires comme les nauses ou la fivre sont

aussi des lments prendre en compte dans la conduite dutraitement. Les rsultats sont favorables dans plus de la moitides cas [129].

Mthotrexate

Le mthotrexate est un antagoniste du mtabolisme desfolates, facile demploi avec des rsultats intressants. Il estutilis prfrentiellement par voie orale en dbutant la dosede 7,5 mg/semaine pendant les trois premires semaines donneen trois doses de 2,5 mg toutes les 12 heures. Laugmentationde la posologie est progressive de lordre de 2,5 mg chaquesemaine, jusqu un total de 25 mg/semaine. Au-del des effetssecondaires hmatologiques, dose-dpendants, rarement ren-contrs cette posologie, et de la toxicit hpatique, qui estcumulative, avec un risque de fibrose augmentant partir de2 g, voire cutanomuqueux, cest surtout la toxicit pulmonairequi est un facteur parfois limitant de son utilisation. Il est eneffet difficile de distinguer une fibrose pulmonaire induite parle mthotrexate dune fibrose pulmonaire signe dvolutivit dela maladie musculaire, en particulier quand celle-ci sinscrit dansun syndrome des antisynthtases dont on connat le tropismeparticulier et lvolution possiblement fibrosante sur le poumon.Enfin, potentiellement, en tant quantimtabolique, il peut treoncogne. Son effet apparat plus rapidement que lazathio-prine. Il doit donc tre considr comme agent pargneurcortisonique assez rapidement dans la stratgie thrapeutique.Lors de son utilisation, un effet favorable est observ dans plusde la moiti des cas [130]. La combinaison une pulse-thrapiepar prednisone peut tre utile dans les formes rfractaires.

Cyclophosphamide

Le cyclophosphamide est un agent cytostatique alkylantappartenant la famille des anthracyclines, driv des moutar-des lazote, ayant galement un effet immunodpresseur. Sonmtabolisme est hpatique, amenant des mtabolites actifs quisont ensuite limins par voie urinaire. Il est leucmogne etmutagne. Il induit des alopcies qui peuvent tre massives. Ilest parfois responsable de fibroses pulmonaires. Cest llimina-tion urinaire de son mtabolite irritant, lacroline, qui estresponsable de sa toxicit vsicale, sous la forme de cystiteshmorragiques pouvant faire le lit dun cancer de la vessie.Cette complication est plus frquente lorsque le cyclophospha-mide est utilis par voie orale. Il faut tenir compte dunetoxicit myocardique comme pour toutes les anthracyclines, quiest habituellement dose-dpendante mais qui se manifeste pardes myocardiopathies aigus.

Ainsi, on prfre lutiliser sous forme intraveineuse squen-tielle la dose de 0,5 1 g/m2 de surface corporelle par mois.Une hydratation, des thrapeutiques antimtiques entourentles perfusions, ainsi que lantidote de lacroline : le mesna. Unecontraception est recommande aux femmes en priode dacti-vit gnitale, le recours la conservation de gamtes est proposau patient en ge de procrer.

Une surveillance troite de la numration-formule sanguinevrifie que les chiffres de polynuclaires neutrophiles nediminuent pas en dessous de 2 000 1 500/mm3 et que leslymphocytes ne sont pas infrieurs 1 000/mm3. De mme lasurveillance du sdiment urinaire doit continuer longtempsaprs larrt du cyclophosphamide.

Le cyclophosphamide a t utilis, en particulier chez lespatients porteurs de pneumopathies interstitielles o il a montrdes rsultats mitigs [142, 143]. Leffet thrapeutique apparataprs une dizaine de semaines et les accidents sont rares comptetenu dune surveillance rapproche, toutefois, ce traitement nedoit pas tre poursuivi au-del de 1 an.

Ciclosporine A

Cest un polypeptide inhibant de faon slective et rversiblela production par les lymphocytes T CD4 des effecteurs delimmunit en particulier lIL2, sans altrer lhmatopose ni lesfonctions des phagocytes. Son action dpend de sa liaison lactivit enzymatique de la cyclophiline. La nphrotoxicitquasi obligatoire et lhypertension artrielle qui peut la compli-quer, lhypertrichose, lhypertrophie gingivale, une libidoexagre et un tremblement sont les principaux effetssecondaires.


13Neurologie

Son action est reconnue au cours des DM [144] aussi bienquau cours des PM [145], elle est volontiers utilise dans la priseen charge des DM juvniles [146]. La pneumopathie interstitiellese rencontre communment au cours des dermatomyosites etpolymyosites et participe pour une grande part la morbiditde la maladie et son pronostic. Sa physiopathologie proprenest pas totalement connue mais semble faire intervenir leslymphocytes T CD8+ [147]. Ainsi, la ciclosporine a montr unintrt dans la prise en charge de ces patients ; en particulierdans des formes anticorps antisynthtases. Elle y est alorssouvent associe une autre ligne thrapeutique, comme lesimmunoglobulines intraveineuses [148]. Pour certains, ellepourrait mme tre un traitement de premire intention de laDM [149].

Ces effets secondaires sont rduits avec une posologie nedpassant pas 5 mg/kg/j.

Mycophnolate moftilLe mycophnolate moftil est un puissant inhibiteur slectif,

non comptitif et rversible de linosine monophosphatedshydrognase. Il inhibe la synthse de novo des nuclotides base de guanine. tant donn que la prolifration des lym-phocytes B et T est essentiellement dpendante de la synthsede novo des purines, le mycophnolate moftil a un effetcytostatique marqu sur les lymphocytes.

Sur une srie de six patientes rfractaires trois lignesimmunosuppressives successives, Piosni et al. [150] ont rcem-ment montr que le micophnolate moftil permettait dediminuer le seuil de corticodpendance de faon significativeaprs une moyenne de 22 mois de traitement avec une posolo-gie de 2,5 g/j. linverse, Rowin et al. [151] rapportent, dans unesrie de dix patients, la forte proportion dinfections opportu-nistes, ce qui constitue un des effets secondaires frquemmentrencontrs lors de lutilisation de cette thrapeutique.

TacrolimusAussi connu sous le terme de FK 506, dcouvert en 1984,

cest un macrolide immunosuppresseur qui a une activit invitro 100 fois plus puissante que la ciclosporine. Il en partageles effets secondaires en particulier nphrotoxiques. Il a sa placedans le traitement des PM avec anticorps spcifiques J01 etSRP [152], et pourrait tre utilis avec une bonne efficacit chezles patients rfractaires la ciclosporine [153].

Immunoglobulines intraveineusesLintrt des immunoglobulines polyvalentes intraveineuses

(IgIV) dans les myosites corticorsistantes est largement mis envidence dans de nombreuses tudes ouvertes. Elles ont tlargement utilises dans des tudes non contrles [154].

Dans les modles exprimentaux animaux, les IgIV bloquentles processus inflammatoires et ncrotiques. Leur mode dactionassocie plusieurs mcanismes : limination des anticorps,inhibition de leur production, diminution des complexesimmuns, effet anticytokiniens.

On estime quils sont efficaces dans 60 70 % des dermato-myosites et polymyosites. Une amlioration clinique est notegnralement ds la deuxime cure. Dans une tude contrlede 12 adultes [133] est signale, outre lamlioration clinique, unergression des signes histologiques avec notamment la dispari-tion des dpts de complexe dattaque membranaire sur lesmicrovaisseaux, laugmentation de la densit capillaire et ladiminution de lexpression de lantigne HLA1. Les IgIV per-mettent une pargne cortisonique et peuvent parfois viter ouretarder le recours aux immunosuppresseurs. Elles sont donc parexcellence la thrapeutique de seconde intention. Leur efficacitsemble moindre en premire intention mais elles gardent uneplace dans le cadre des myosites viro-induites ou en cas decontre-indication aux corticodes.

La posologie est de 2 g/kg par perfusions de 2 5 joursrptes mensuellement. Comme toujours lors du maniementde produits drivs sanguins, leur prescription doit tre rflchieet pese et une politique dpargne perfusionnelle doit rester lesprit. La principale contre-indication est le dficit en IgA avecanticorps anti-IgA de type IgE lorigine de ractions anaphy-lactiques svres. Parmi les effets secondaires, on retiendra descphales, de la fivre, des myalgies parfois accompagnes devomissements ou dun syndrome fivre-frissons rarement svre

et rpondant rapidement aux thrapeutiques symptomatiques.Un arrt progressif avec un passage en entretien demi-dosedurant 4 6 cures permettrait dviter les rechutes court termeparfois observes larrt brutal du traitement.

Plasmaphrses

Utilises afin de diminuer le taux des anticorps ou descomplexes immuns, elles ont surtout t utilises dans desformes rfractaires en association la corticothrapie. Aprs lesrsultats encourageants de quelques tudes ouvertes, notam-ment dans les DM de lenfant ou dans des formes rfractaires deladulte, une tude comparative randomise conclut lineffica-cit des changes plasmatiques dans les myosites chroni-ques [134]. Elles peuvent tre indiques lors des myosites svresen chec de thrapeutiques classiques et sont dans ce cassystmatiquement associes un agent immunosuppresseur ouaux IgIV, pour viter tout rebond larrt des plasmaphrses.

BiothrapiesAnti-TNF

Un certain nombre de publications ont montr le rle centraldu TNFa dans les DM, mais en particulier dans les PM [155]. Plusrcemment, on a montr que la prsence dun polymorphismeparticulier du TNF chez les patients porteurs de DM juvnilesaugmentait la propension aux atteintes capillaires et auxcalcifications. Ainsi, les anti-TNF ont t rapidement utilissdans les DM et les agonistes du rcepteur soluble du TNF ontmontr leur efficacit court terme dans des myosites rfractai-res. Par la suite, cest surtout linfliximab, anticorps monoclonalchimrique, qui a t propos comme alternative thrapeutiquedans ces mmes myosites avec une bonne tolrance et unebonne efficacit. On se souviendra en particulier que le risquede contracter une tuberculose sous anti-TNF augmente de faonsignificative par rapport la population gnrale et que lasurveillance doit tre maintenue au moins 6 mois aprs larrtdes traitements. De mme, le risque de dvelopper un cancer ouun lymphome est proportionnellement plus lev chez despatients porteurs de facteurs de risques associs. Les anti-TNFtaient efficaces dans une DM et une PM [156]. Sur une courtesrie de patients porteurs de DM et de PM rfractaires auximmunosuppresseurs, une rponse aux anti-TNF se fait dans75 % des cas [157].

Anti-CD20

Cest un anticorps monoclonal chimrique murin/humainissu du gnie gntique, il se lie spcifiquement lantigneCD20 du lymphocyte B, ce qui entrane la lyse des lymphocytesavec une rponse prolonge dans plus de 50 % des cas, sapersistance dans le srum tant de 4 6 mois. Dabord utilisau cours des maladies lymphomateuses, son intrt est rapide-ment apparu dans les affections auto-immunes [158].

Plusieurs tudes non contrles font tat des effets positifsdes anti-CD20 dans les dermatomyosites rfractaires. Dans unetude non contrle de sept patients adultes porteurs de DMrfractaire, une amlioration de la force musculaire apparat dsla 12e semaine aprs linitiation du traitement [159]. Ces donnesse confirment avec la possibilit de diminuer les immunosup-presseurs associs [160].

Il est utilis selon deux modalits soit en quatre perfusions de375 mg/m2 par semaine pendant 4 semaines, ce qui est leschma habituellement utilis au cours des hmopathies, soit endeux perfusions de 1 000 mg 2 semaines dintervalle selon lesquipes. Lors de lutilisation des anti-CD20, le clinicien doitavoir en tte la possibilit de raction anaphylactique secondaire linjection de protine et au risque, bien que plus rare, derelargage cytokinien. Leur efficacit et leur tolrance moyenterme semblent bonnes, mais leur place reste dfinir au seinde larsenal thrapeutique des DM et des PM. Les anti-CD20 donnent aussi des rsultats encourageants dans le syn-drome des antisynthtases [161].

Autres moyens thrapeutiquesIrradiation corporelle totale

Des cas de rmission ont t rapports chez quelques adultes,ils taient dus une dpression des lymphocytes circulants [162].


14 Neurologie

La survenue deffets secondaires graves, voire mortels doivent enlimiter les indications, en particulier le risque non ngligeablede maladie lymphoprolifrative ultrieure.

Traitements adjuvants

Un repos dans les formes graves, un exercice physique rduitdiminue le taux de CK. Des exercices passifs luttent contre lacontracture et latrophie musculaire.

Une dysphagie importante justifie une mesure chirurgicale :gastrostomie, myotomie cricopharynge. Un rgime riche enprotines est ncessaire en association la corticothrapie. Lacalcinose (insensible aux mdicaments comme la colchicine, lesdiphosphonates) est parfois amliore par lalondronate [163], lawarfarine [164] ou le probenecid [165].

La prvention des pneumopathies dinhalation, la kinsith-rapie et lergothrapie sont ncessaires la prise en charge despatients.

Dans les formes extrmement svres o le pronostic vitalpeut tre engag court ou moyen terme (pneumopathievolutive svre, myocardiopathie), le recours la greffe demoelle osseuse, qui est en valuation, peut se discuter.

Place des myofasciites macrophagesLa place nosologique des myofasciites macrophages est pour

linstant en discussion. Cette place parmi les maladies auto-immunes est certaine. En revanche, la dysimmunit pourraittre le fait direct de laction dun toxique contenu dans unvaccin ou le dclenchement dune maladie sur un terrainprdispos.

Individualise en France en 1993 [166], elle diffre des autresmyopathies inflammatoires idiopathiques par la prsencedamas de macrophages dans le pri- et lendomysium, raction des vaccins contenant de laluminium comme adjuvant. Lamaladie est actuellement reconnue aux tats-Unis, en Angle-terre, en Allemagne, en Espagne, au Portugal. Initialementconsidre comme maladie de Whipple et traite par antibioti-ques, elle est en fait corticosensible.

La smiologie [167] associe des myalgies dbut localisprincipalement sur les membres infrieurs et devenant diffuses,des arthralgies et une fatigue, parfois une certaine faiblessemusculaire et de la fivre. Le taux de CK est lev, ainsi que lavitesse de sdimentation. Dans la moiti des cas, lEMG est detype myopathique. La biopsie musculaire (Fig. 10) comporte desinfiltrats de macrophages cytoplasme basophile finementgranulaire et periodic acid shiff (PAS) positif avec des lymphocy-tes surtout CD8+, parfois des osinophiles. En ultrastructure, desinclusions cristallines forment des agrgats de fines aiguillessouvent entours dune membrane dans les macrophages. Lamicro-analyse montre leur contenu en aluminium de mme quela spectromtrie dabsorption atomique. Dans le srum, lesanticorps antihpatite B, ou A, ou toxine ttanique, sontprsents. Le dlai entre la vaccination et la biopsie faite aprsapparition des myalgies est denviron 36 mois. Des maladiesauto-immunes sont associes dans un certain nombre de cas :sclrose en plaques surtout, myosites inclusions, dermato-myosites, thyrodites dHashimoto, arthrite rhumatode. Lesatteintes du systme nerveux central sont prsentes 7 fois sur92 cas [168], correspondant des sclroses en plaques dfinies(cinq cas) ou probables (deux cas) avec des hypersignaux surlimagerie par rsonance magntique (IRM) crbrale. Lassocia-tion une sclrose en plaques nest pas admise par tous [169,170]. Il pourrait sagir dencphalopathies postvaccinales.Laluminium est par ailleurs susceptible de dclencher uneraction immune avec notamment production dinterleukine 1pouvant favoriser lapparition dune maladie auto-immune. Enoutre, un terrain de susceptibilit parat possible avec unefrquence particulire dHLA-DRB1-01 [171]. Cela est en faveurdu dclenchement par laluminium de lexpression dun terraindysimmun. Le rle ventuel de ce terrain gntique estconfirm par la survenue chez des jumeaux [172].

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Anemiesferripriveset/ou inflammatoires: actualités

Inflammatory Myopathies

Récepteur PPAR alpha et pathologies inflammatoires

Affections inflammatoires des glandes salivaires

14 L'essentiel pour les personnes atteintes de myopathies

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Myopathies inflammatoires

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