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Myopathies inflammatoires J. Serratrice, D. Figarella-Branger, N. Schleinitz, J.-F. Pellissier, G. Serratrice Les myopathies inflammatoires (MI) sont un groupe hétérogène d’entités ayant en commun une inflammation musculaire. Trois groupes se distinguent. Le premier groupe est constitué des MI primitives comportant les dermatomyosites caractérisées par des signes cutanés, musculaires et viscéraux et une immunité humorale, ainsi que les polymyosites sans atteinte cutanée mais démembrées en plusieurs variétés, liées à une immunité cellulaire et souvent associées à des maladies auto-immunes. Les traitements de la dysimmunité ont transformé leur pronostic. On y distingue deux variétés originales que sont la myosite à macrophages et les myosites ossifiantes. Le deuxième groupe inclut certaines myopathies primitives s’accompagnant de lésions inflammatoires, mais de signification différente. La myosite à inclusions doit être séparée des dermatopolymyosites. Enfin, le troisième groupe inclut de nombreuses myopathies inflammatoires secondaires virales, parasitaires ou à forme banale. Depuis leur individualisation, les variétés de myopathies inflammatoires primitives n’ont pas fait l’objet d’une classification définitive. Cela tient en partie à ce que les patients sont pris en compte par des spécialistes de disciplines très différentes (neurologistes, rhumatologues, internistes notamment). Ainsi, les neurologistes et les pathologistes privilégient les données morphologiques musculaires tandis que les rhumatologues prennent en compte électivement les anticorps sériques. Cela modifie notamment le concept de myosites de chevauchement. © 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Myopathies inflammatoires ; Dermatomyosites ; Polymyosites ; Atrophie périfasciculaire ; Invasion partielle des fibres ; Myosites à macrophages ; Myosites infectieuses ; Syndrome de chevauchement Plan Introduction 1 Myopathies inflammatoires primitives 3 Épidémiologie 3 Facteurs génétiques 3 Étude clinique 3 Laboratoire 8 Anatomie pathologique 9 Physiopathologie 11 Traitement 12 Place des myofasciites à macrophages 15 Myosites ossifiantes 15 Inflammation et myopathies diverses 16 Statut de la myosite à inclusions : maladie dégénérative et/ou dysimmune 16 Lésions inflammatoires de la dysferlinopathie 16 Myopathie facio-scapulo-humérale avec inflammation 17 Myopathie de Duchenne 17 Autres myopathies 17 Myopathies inflammatoires secondaires 17 Myosites virales 17 Myosites parasitaires 17 Myosites infectieuses à germes banals 18 Conclusion 19 Introduction (Fig. 1, 2) Les myopathies inflammatoires sont un groupe hétérogène de maladies qui réunit des pathologies de nature diverse ayant en commun une inflammation musculaire. Celle-ci est tantôt primitive, relevant d’un mécanisme dysimmun humoral ou cellulaire, tantôt découverte comme une anomalie morphologi- que isolée correspondant aux maladies neuromusculaires avec inflammation histologique, mais ne justifiant habituellement pas une thérapie immunologique. Enfin, l’inflammation est parfois secondaire à une cause spécifique, virale, bactérienne ou parasitaire. Ainsi, ce chapitre se sépare en trois groupes fondamentale- ment différents : les myopathies inflammatoires primitives dominées par les dermatomyosites (DM) et les polymyosites (PM), groupes les plus importants. Malgré des points communs, ces formes ne sont pas analogues. Contrairement à des conceptions ancien- nes établissant une sorte de spectre allant des DM aux PM, ces deux variétés sont à distinguer aussi bien du point de vue sémiologique que physiopathologique, chacune d’entre elles comportant des sous-groupes (DM associées aux cancers ; DM de l’enfant ; PM devenues beaucoup moins fréquentes, rarement pures et confinées aux muscles ou plus souvent associées à des maladies dysimmunes ; PM éosinophiliques et granulomateuses ; PM focales de place nosologique imprécise et myofasciite à macrophages dont le statut est encore indéterminé ; enfin myosites de chevauchement dont la fréquence s’est considérablement accrue) ; les maladies neuromusculaires avec inflammation sur lesquelles l’inflammation n’a pas de valeur étiologique. Parmi elles, les 17-185-A-10 1 Neurologie

Myopathies inflammatoires

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Page 1: Myopathies inflammatoires

Myopathies inflammatoires

J. Serratrice, D. Figarella-Branger, N. Schleinitz, J.-F. Pellissier, G. Serratrice

Les myopathies inflammatoires (MI) sont un groupe hétérogène d’entités ayant en commun uneinflammation musculaire. Trois groupes se distinguent. Le premier groupe est constitué des MI primitivescomportant les dermatomyosites caractérisées par des signes cutanés, musculaires et viscéraux et uneimmunité humorale, ainsi que les polymyosites sans atteinte cutanée mais démembrées en plusieursvariétés, liées à une immunité cellulaire et souvent associées à des maladies auto-immunes. Lestraitements de la dysimmunité ont transformé leur pronostic. On y distingue deux variétés originales quesont la myosite à macrophages et les myosites ossifiantes. Le deuxième groupe inclut certainesmyopathies primitives s’accompagnant de lésions inflammatoires, mais de signification différente. Lamyosite à inclusions doit être séparée des dermatopolymyosites. Enfin, le troisième groupe inclut denombreuses myopathies inflammatoires secondaires virales, parasitaires ou à forme banale. Depuis leurindividualisation, les variétés de myopathies inflammatoires primitives n’ont pas fait l’objet d’uneclassification définitive. Cela tient en partie à ce que les patients sont pris en compte par des spécialistesde disciplines très différentes (neurologistes, rhumatologues, internistes notamment). Ainsi, lesneurologistes et les pathologistes privilégient les données morphologiques musculaires tandis que lesrhumatologues prennent en compte électivement les anticorps sériques. Cela modifie notamment leconcept de myosites de chevauchement.© 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Myopathies inflammatoires ; Dermatomyosites ; Polymyosites ; Atrophie périfasciculaire ;Invasion partielle des fibres ; Myosites à macrophages ; Myosites infectieuses ; Syndrome de chevauchement

Plan

¶ Introduction 1

¶ Myopathies inflammatoires primitives 3Épidémiologie 3Facteurs génétiques 3Étude clinique 3Laboratoire 8Anatomie pathologique 9Physiopathologie 11Traitement 12Place des myofasciites à macrophages 15Myosites ossifiantes 15

¶ Inflammation et myopathies diverses 16Statut de la myosite à inclusions : maladie dégénérativeet/ou dysimmune 16Lésions inflammatoires de la dysferlinopathie 16Myopathie facio-scapulo-humérale avec inflammation 17Myopathie de Duchenne 17Autres myopathies 17

¶ Myopathies inflammatoires secondaires 17Myosites virales 17Myosites parasitaires 17Myosites infectieuses à germes banals 18

¶ Conclusion 19

■ Introduction (Fig. 1, 2)

Les myopathies inflammatoires sont un groupe hétérogène demaladies qui réunit des pathologies de nature diverse ayant encommun une inflammation musculaire. Celle-ci est tantôtprimitive, relevant d’un mécanisme dysimmun humoral oucellulaire, tantôt découverte comme une anomalie morphologi-que isolée correspondant aux maladies neuromusculaires avecinflammation histologique, mais ne justifiant habituellementpas une thérapie immunologique. Enfin, l’inflammation estparfois secondaire à une cause spécifique, virale, bactérienne ouparasitaire.

Ainsi, ce chapitre se sépare en trois groupes fondamentale-ment différents :• les myopathies inflammatoires primitives dominées par les

dermatomyosites (DM) et les polymyosites (PM), groupes lesplus importants. Malgré des points communs, ces formes nesont pas analogues. Contrairement à des conceptions ancien-nes établissant une sorte de spectre allant des DM aux PM,ces deux variétés sont à distinguer aussi bien du point de vuesémiologique que physiopathologique, chacune d’entre ellescomportant des sous-groupes (DM associées aux cancers ; DMde l’enfant ; PM devenues beaucoup moins fréquentes,rarement pures et confinées aux muscles ou plus souventassociées à des maladies dysimmunes ; PM éosinophiliques etgranulomateuses ; PM focales de place nosologique impréciseet myofasciite à macrophages dont le statut est encoreindéterminé ; enfin myosites de chevauchement dont lafréquence s’est considérablement accrue) ;

• les maladies neuromusculaires avec inflammation sur lesquellesl’inflammation n’a pas de valeur étiologique. Parmi elles, les

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1Neurologie

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myosites à inclusions, dans leur variété sporadique, ontlongtemps été considérées comme la troisième forme demyopathie inflammatoire primitive. Ce point de vue n’est pasjustifié et ces formes ont leur place dans les maladies muscu-laires dégénératives. Il en est de même pour les dystrophiesmusculaires primitives accompagnées de signes inflammatoi-res sur la biopsie musculaire : notamment la myopathie

facio-scapulo-humérale, la maladie de Duchenne, le déficit endysferline. Enfin, des atteintes banalement neurologiques,comme le syndrome postpoliomyélitique, comportent, avecune certaine fréquence, des signes d’inflammation musculairehistologiques, mais non biologiques ;

• les myopathies inflammatoires secondaires enfin sont plus rareset chacune a sa spécificité selon l’agent causal.

Tableau de myosite inflammatoire

Antisynthétases JO1Anticentromère et SDAnti-SRP

Syndrome de chevauchement

RashAnticorpsanti-Mi2

DM

Absenced'anticorps

PM

Recherche de cancer

Évolution possible

Haut risque deDM

Risque faibleChevauchement, PM

ChroniqueDM, PM, antisynthétases,

anti-SRPPrednisone + méthothrexate

MonophasiqueChevauchement, anti-SD

Prednisone au début

Signes cliniqueset anticorps de chevauchement

Figure 2. Arbre décisionnel. Myosite inflammatoire (bases clinicosérologiques, d’après Troyanov et al.). SRP : signal recognition particles ; SD : sclérodermie.DM : dermatomyosite ; PM : polymyosite.

Faiblesse musculaireproximale diffuse, myalgies

NécroseRégénération

MyopathienécrosanteAnticorpsanti-SRP

Érythrœdèmefaciotronculaire

Sans inflammation

Inflammationmicrovasculaire B, CD4

+

Atrophie périfasciculaireHLA1 périfasciculaire

Invasion partielleCD8+

HLA1 diffus

DM PM

Recherche demalignitéChevauchement

Vacuoles bordéesInclusions 18 nm

Myositeà inclusions

Figure 1. Arbre décisionnel. Myopathies inflammatoires primitives. SRP : signal recognition particles. DM : dermatomyosite ; PM : polymyosite.

17-185-A-10 ¶ Myopathies inflammatoires

2 Neurologie

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■ Myopathies inflammatoiresprimitives

Il s’agit donc des DM et des PM dont certains critèrescommuns cernent une définition d’ensemble. Ces critères sont :• cliniques : ensemble de manifestations pathologiques, de

diagnostic souvent évident mais parfois difficile sinonimpossible, dominé par un déficit musculaire progressifproximal et symétrique atteignant souvent les muscles de lanuque, accompagné ou non de myalgies et de dysphagie avecparfois signes cutanés. Dans ce cas, on parle traditionnelle-ment de dermatopolymyosites ou mieux de dermatomyosites(DM), alors que l’absence de signes cutanés définit lespolymyosites (PM) ;

• anatomiques : lésions musculaires faites de nécrose et derégénération avec ou sans traces d’inflammation, avec ousans atrophie périfasciculaire, cette dernière étant pathogno-monique en particulier des DM ;

• biologiques : élévation inconstante de la vitesse de sédimen-tation et des enzymes musculaires sériques, créatine kinase(CK) principalement ;

• électromyographiques : tracé dit myogène avec ou sansactivités spontanées, l’association de ces deux éléments étanttrès évocatrice ;

• immunologiques : signes de dysimmunité humorale dans lesDM et de dysimmunité cellulaire dans les PM, anticorpspropres aux myosites de chevauchement ;

• liés à la corticosensibilité fréquente, mais inconstante dans lesdeux variétés.La sémiologie diffère chez l’adulte et chez l’enfant. Une

étiologie précise est rarement retrouvée et la cause de la maladieest inconnue. Des associations pathologiques dysimmunitairessont fréquentes. Le mécanisme, d’ordre vraisemblablementimmunologique, est soupçonné mais non définitivementprouvé.

Des tentatives récentes de classification fondés sur la physio-pathogénie et l’investigation histopathologique [1] proposent descritères analytiques d’inclusion et d’exclusion (Tableau 1).

Ainsi se dégagent des critères propres à chaque variété(Tableau 2).

ÉpidémiologieLes DM et les PM surviennent à tout âge, de l’enfance au

3e âge. Chez l’enfant, les DM prédominent entre 5 et 14 ans ;chez l’adulte, DM et PM s’observent électivement dans la 5e etla 6e décennie [2, 3]. Une prédominance féminine esthabituelle [4-6].

L’incidence annuelle se situe entre 0,1 et 0,93 pour 100 000habitants [7]. En Europe, PM et DM seraient beaucoup plusfréquentes dans le Nord [8].

Facteurs génétiquesDes cas de DM ou de PM idiopathiques s’observent dans des

fratries ou chez des parents et des enfants [9].On connaît surtout la fréquence de maladies auto-immunes

dans les familles de myopathies inflammatoires [10] en particu-lier chez les femmes avec une recrudescence avec l’âge. Ces faitsseraient en faveur d’une prédisposition génétique polygéniquesouvent invoquée dans les maladies auto-immunes.

Des relations étroites avec les antigènes HLA B8 sontconnues [11]. Une association HLA DQA1 0501 est présente dansla DM juvénile. Chez l’adulte, les haplotypes HLA DRB1 03,DQA1 051, DQB1 02 sont connus. Une incidence de 48 % dephénotype DR3 sur une série de 94 patients en liaison avec HLAB28 est signalée [12]. D’autres études mentionnent d’autresassociations (HLA B7, B14), lectine liant les mannoses.

Dans le syndrome des antisynthétases, en présence d’anti-corps anti-JO1 on décrit une association à HLA B8, DR3, DRW52,DQA1-0501.

Mais l’ensemble de ces données reste fragmentaire.

Étude cliniqueDermatomyosite aiguë

Le prototype des grandes DM aiguës accompagnées de signesgénéraux intenses comprend fièvre, asthénie et amaigrissement.

“ Points forts

La dermatomyosite aiguë associe :• des signes cutanés : érythrœdème faciotronculaire,paupières liliacées, papules de Gottron, hyperémiepériunguéale ;• un syndrome musculaire : faiblesse proximale diffusenon sélective avec ou sans myalgies, avec ou sansdysphagie ;• des lésions musculaires de nature angiopathique(immunité humorale) ; inflammation des petits vaisseaux,thromboses, infarctus ;• une atrophie périfasciculaire pathognomoniquepositive pour les complexes HLA de classe I. Leslymphocytes B et CD4+ sont présents en majorité.Un cancer associé est à rechercher systématiquement.Une corticosensibilité est fréquente, mais non constante.

Tableau 1.Critères d’inclusion et d’exclusion.

Critères cliniques

Critères d’inclusion :

– début après 18 ans, chez l’enfant, DM uniquement. Début subaigu ouinsidieux

– faiblesse musculaire, symétrique et non sélective à prédominanceproximale, prédominance sur les fléchisseurs de la nuque

– rash typique de la DM

Critères d’exclusion :

– tableau clinique de myosite à inclusions : asymétrique, distale

– myopathie oculaire, faiblesse des extenseurs de la nuque, dysarthrie

– myopathie toxique, endocrinienne, amylose, myopathie familiale,amyotrophie spinale

Critère biologiques

CK sérique élevé

Critères électromyographiques

Critères d’inclusion :

– activités spontanées (fibrillations, décharges répétitives complexes)

– potentiels brefs, de faible amplitude, polyphasiques

Critères d’exclusion :

– décharges myotoniques. Potentiels de longue durée et de grandeamplitude. Décrément. En outre, aspect œdémateux du muscle surl’imagerie musculaire, anticorps spécifiques de myosites.

Critères biopsiques

Critères d’inclusion :

– infiltrats endomysiaux (lymphocytes T) entourant et envahissant lesfibres non nécrotiques

– infiltrats de cellules CD8+ endomysiaux, expression diffuse de HLA de classe I

– atrophie périfasciculaire

– dépôts de complexes d’attaque membranaire sur les petits vaisseaux,raréfaction capillaire, inclusions endothéliales réticulotubulaires enmicroscopie électronique, répartition périfasciculaire de HLA de classe I

Critères d’exclusion :

– infiltrats périvasculaires et périmysiaux. Infiltrats disséminés decellules CD8+. Nombreuses fibres nécrotiques avec peu de cellulesinflammatoires, absence d’inclusions endothéliales. Vacuoles bordées,fibres rouges en haillons de type myosite à inclusions. Dépôtssarcolemmiques de complexes d’attaque membranaire sur lesarcolemme, des fibres non nécrotiques, en faveur de dystrophiemusculaire.

DM : dermatomyosite ; CK : créatine kinase ; HLA : human leucocyte antigen.

Myopathies inflammatoires ¶ 17-185-A-10

3Neurologie

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Elle a été initialement décrite par Wagner [13, 14] puis parUnverricht [15, 16], puis sa description s’est complétée par delarges séries provenant de disciplines différentes : médecineinterne, neurologie, rhumatologie, dermatologie, anatomiepathologique, immunologie notamment, ce qui est à l’originede certaines confusions.

Syndrome cutanéCommun aux DM de l’adulte et de l’enfant, il est surtout fait

d’un érythrœdème, c’est-à-dire de l’association d’érythème etd’œdème. L’érythème (Fig. 3) rosé ou violacé, héliotrope, àcontours nets ou irréguliers, parfois accompagné d’une légèredesquamation ou de fines télangiectasies, est photosensible chezl’adulte et faciotronculaire, et prédomine sur les parties décou-vertes : face, orbites, paupières (où il se localise parfois secon-dairement lorsque l’œdème disparaît, donnant un aspect liliacéaux paupières) (Fig. 4).

Il est présent au front, à la face antérieure du cou et desépaules, mais s’étend également aux faces d’extension desmembres : coudes, mains, doigts, genoux, malléoles internes.Les papules de Gottron, présentes dans un tiers des cas, formentdes plaques érythémateuses ou violacées, légèrement surélevéessur la face dorsale des articulations interphalangiennes etmétacarpophalangiennes, rarement situées aux coudes et auxgenoux, persistant parfois après rémission. Un signe trèsévocateur est l’hyperhémie périunguéale (Fig. 5), parfois associéeà une douleur provoquée par la pression antéropostérieure del’ongle (signe de la manucure). L’œdème cutané, prédominant

à la face et à 1a partie antérieure et supérieure du thorax, donneà la peau un aspect porcelainé et succulent. Il contribue àeffacer les contours musculaires et à masquer une éventuelle

Tableau 2.Critères propres aux dermatomyosites (DM) et aux polymyosites (PM).

PM

Définie :

– tous les critères cliniques sauf rash

– CK élevée

– critère biopsique n° 1

Probable :

– tous critères cliniques sauf rash

– CK élevée

– critère biopsique n° 2

DM

Définie :

– tous les critères cliniques

– critères biopsiques n° 1, 2, 3

Probable :

– tous les critères cliniques

– critère biopsique n° 1, 2, 3, 4

– CK élevée

– Critères EMG

DM amyopathique

– rash caractéristique

– biopsie cutanée : réduction de la densité capillaire, dépôt de complexemembranaire sur les petits vaisseaux de la jonction dermoépidermique

– pas de faiblesse musculaire, CK et EMG normaux

– pas d’anomalie musculaire biopsique

DM possible sans signe cutané

– critères cliniques sans rash

– CK élevée

– critères biologiques et histopathologiques

Myosite non spécifique

– critères cliniques complets sauf rash

– CK élevée

– critères biologiques et histopathologiques

Myopathie nécrosante auto-immune

– critères cliniques sauf rash

– CK élevée

– critères biologiques

– critères biopsiques incluant la nécrose sans cellules inflammatoires.

CK : créatine kinase ; EMG : électromyogramme.

Figure 3. Érythrœdème du visage.

Figure 4. Paupière libiacée.

Figure 5. Liseré périunguéal. Signe de Gottron.

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4 Neurologie

Page 5: Myopathies inflammatoires

amyotrophie créant alors un aspect pseudomyxœdémateux. IIs’étend parfois aux muqueuses, notamment buccales, donnantun aspect simplement vernissé ou de véritables érosionsdouloureuses.

II est des cas où l’érythrœdème est limité à de discrètesplaques d’érythème de la face (en particulier chez l’enfant), ouau contraire à un œdème d’aspect sclérodermiforme. Diversesvariantes sont décrites par les dermatologistes, les plus connuessont :• les poïkilo-DM comportant un aspect bigarré de la peau, à la

fois érythémateuse, télangiectasique et pigmentaire avec deszones d’atrophie, qui s’associent souvent à une myosclérose ;

• les PM aiguës œdémateuses au cours desquelles l’œdème,prédominant, porte à la fois sur la peau et sur les muscles,qui paraissent hypertrophiés et s’accompagne de fièvres et designes généraux ;

• les PM hémorragiques sévères, en raison de purpura et desuffusions sanguines à la fois cutanées et musculaires ;

• les DM nodulaires ou bulleuses ;• les DM spinulosiques par atteinte des muscles arrecteurs du

poil.Des lésions cutanées de vascularite nodulaire sont parfois

présentes. La capillaroscopie montre des élargissements desboucles capillaires et des zones avasculaires.

Enfin prend place parmi les signes cutanés le syndrome deRaynaud, présent dans 10 à 15 % des cas. II précède parfois denombreuses années l’installation de la maladie. Il est de gravitémodérée, la phase vasomotrice étant rarement dépassée, etaboutit au maximum à un aspect sclérodermiforme des doigts.

Des formes purement cutanées sont décrites par les dermato-logistes comme des DM amyopathiques [17, 18]. Cependant, deslésions microvasculaires, des dépôts de celles-ci et des dépôtscapillaires sont précocement présents dans le muscle [19]. Enoutre, l’état de certains de ces patients est susceptible d’évoluervers la malignité.

Syndrome musculaireLa faiblesse musculaire s’installe en général en quelques

semaines. Cependant, le début est parfois aigu ou, à l’inverse,insidieux.

Les caractères en sont bien connus (Tableau 3).

Dermatomyosites de l’enfantElles répondent à des caractères spécifiques [20-23] : signes

cutanés parfois fugaces, ulcérations cutanées [24], atteintemusculaire proximale, rétractions tendineuses, gravité del’évolution, corticorésistance, atteintes multisystémiques (nonseulement cutanéomusculaires, mais aussi viscérales avec enparticulier des perforations digestives sous-tendues par unevascularite inflammatoire), absence de néoplasie associée etévolution tardive vers une calcinose. Cette forme correspond àune DM aiguë grave, maladie multisystémique dont les lésionsessentielles sont vasculaires.

L’atteinte viscérale est cardiovasculaire dans les formes sévèresavec arythmie, souffles, modification de T et ST, mais elle estsurtout digestive.

L’atrophie périfasciculaire pathognomonique des DM estfréquente avec surtout des perforations.

L’association à une néoplasie est rare chez l’enfant bien quedes cas de lymphome [25], de leucémie aiguë [26], de dysgermi-nomes [27] soient connus.

L’évolution se fait vers la mort par troubles respiratoires dans7 % des cas [28]. La guérison n’est souvent pas obtenue rapide-ment et, malgré des rémissions apparentes, des rechutes à longterme ne sont pas rares. La nécessité d’une corticothérapie àposologie élevée est impérative, les faibles doses étant néfastes.

Dans environ la moitié des cas [29] surviennent des calcifica-tions qui aboutissent à la constitution d’une « calcinoseuniverselle » (Fig. 6). Celle-ci apparaît en moyenne 16 moisaprès le début de la DM. Les calcifications siègent soit auvoisinage des articulations (surtout des coudes et des genoux,sous forme de dépôts crayeux souvent ulcérés produisant desdébris calciques), soit au sein des muscles. Ceux-ci sont fermeset indurés à la palpation. Radiologiquement, les calcificationssont étendues à une portion ou à l’ensemble d’un muscle longet donnent une image ovalaire allongée en « os de seiche ».L’origine de cette évolution calcifiante est mal connue. On ainvoqué une alcalinisation locale, une élévation des phosphata-ses alcalines, une augmentation des apports phosphocalciquesin situ, la vascularite inflammatoire propre à l’enfant. Maisaucun de ces facteurs n’est prouvé. De surcroît, si la calcinoseuniverselle est particulière à l’enfant, des cas analogues évoluentplus rarement chez l’adulte en dehors de tout phénomène devascularite.

Les formes prolongées de l’enfant avec calcifications sontassociées à l’allèle 308 A du tumor necrosis factor alpha (TNF-a)et à une production excessive de ce dernier [30].

Polymyosites et leur démembrement. Formes apparentées

Les PM sont exceptionnelles chez l’enfant. Chez l’adulte, ellessont caractérisées par la survenue d’un syndrome musculaireidentique à celui des DM en l’absence d’anomalies cutanées.Cependant, bien que les PM aient auparavant été considéréescomme fréquentes (en particulier en se fondant sur les critèresde Bohan et Peter [6] : faiblesse musculaire proximale subaiguë ;anomalies biopsiques [nécrose, régénération, atrophie périfasci-culaire, inflammation, exsudats] ; activité élevée de la créatinekinase ; modifications électromyographiques ; anomaliescutanées), ces critères qui assimilent une PM à une DM sansanomalies cutanées ne peuvent être retenus compte tenu desdifférences fondamentales précédemment exprimées.

De plus, la fréquence attribuée aux myosites de chevauche-ment prenant en compte les élévations des anticorps [31]

diminue d’autant le nombre des PM « pures ». Dès lors, la PM

Tableau 3.Syndrome musculaire des dermatomyosites.

Déficit moteur proximal symétrique et non sélectif avec faiblesse desextenseurs de la nuque

Myalgies souvent associées

Amyotrophie rare et tardive avec myosclérose

Dysphagie par myosite cricopharyngée : un tiers des cas

Parfois tableau pseudomyasthénique

Figure 6. Calcinose universelle.

“ Points forts

Description de la dermatomyosite de l’enfant• Signes cutanés semblables à la forme adulte

Atteinte musculaire proximale, faiblesse des muscles dela nuque, rétractions tendineuses• Signes viscéraux : perforations digestives

Rareté de cancers associésCorticorésistance, évolution souvent grave, calcinose

tardive

Myopathies inflammatoires ¶ 17-185-A-10

5Neurologie

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authentique apparaît très rare : 2 % des cas d’une sérierécente [32] et sans doute la forme la moins commune desmyopathies inflammatoires.

Proches des PM se situent diverses formes dont les placesnosologiques sont encore mal établies.

Polymyosite avec fibres cytochrome-oxydase négativesCertaines PM sont caractérisées par un nombre important de

fibres cytochrome-oxydase négatives avec délétions multiplesassociées à une nécrose, une régénération, des infiltrats inflam-matoires et une invasion partielle des fibres par des lymphocy-tes CD8+. Ces patients souvent âgés ont une faiblesse et uneamyotrophie élective des quadriceps. Ils répondent mal auximmunosuppresseurs [33]. Proches des myosites à inclusions aucours desquelles les anomalies mitochondriales sont fréquentes,elles en diffèrent par l’absence de vacuoles bordées. L’âge peutêtre également un facteur de souffrance mitochondriale, la placede cette PM restant indéterminée.

Des polymyosites sans inflammation aux myopathiesnécrosantes auto-immunes

Le concept de polymyosites sans inflammation tend actuelle-ment à s’effacer devant celui de myopathie nécrosante auto-immune (MNAI) [1, 34]. Ces formes dont la nosologie estincertaine répondent à certains critères (Tableau 4).

Une forme de MNAI est la myopathie grave avec anticorpsanti-SRP (signal recognition particles) dont le tableau est évoca-teur [35]. Elle est analysée avec les syndromes de chevau-chement.

Polymyosite à éosinophilesElle entre dans le cadre du syndrome hyperéosinophilique qui

comporte quelques cas de véritables PM [36-38]. Traduite par desmyalgies et un déficit proximal, la PM est plus rarementassociée à des manifestations systémiques pulmonaires, cardia-ques ou cutanées de syndrome hyperéosinophilique et sonpronostic est moins favorable malgré les corticostéroïdes. Letaux de créatine kinase est élevé. Des foyers d’éosinophiles

siègent dans les parois vasculaires et dans le tissu interstitiel [39].Une mutation du gène codant la calpaïne3, CAPN3, a été miseen évidence dans des cas à début précoce, de transmissionautosomique récessive avec CK élevée et éosinophiles sanguinsinconstants [40].

On rapproche parfois de ces formes la périmyosite éosinophi-lique à rechutes [41] dont les lésions portent sur le périmysium.

Syndrome myalgie-éosinophilie du tryptophaneLe tryptophane, acide aminé largement utilisé sans prescrip-

tion dans divers troubles fonctionnels, a été reconnu depuis unevingtaine d’années [42-44], à l’origine d’un syndrome de fatiguefébrile avec rashs, myalgies et hyperéosinophilie (excédant1 000/mm3).

Un mécanisme dysimmun est sans doute à l’origine destroubles en raison de la présence de lymphocytes T et demacrophages avec prépondérance de CD8+ et rareté de Blymphocytes [45].

Le syndrome de l’huile espagnole observé entre 1981 et1983 a été très proche du syndrome myalgie-éosinophilie. Undérivé de l’aniline proche du contaminant du tryptophane(également dérivé de l’aniline) était en faveur d’une étiologiecommune [46].

Myosites sarcoïdosiquesL’atteinte musculaire est de degré variable au cours de la

sarcoïdose. Elle est souvent asymptomatique et des nodules sontparfois palpables dans les muscles ou encore des granulomesdécouverts à l’occasion d’une biopsie [47]. Une myosite chroni-que chez la femme ménopausée se manifeste par une faiblessemusculaire proximale avec parfois douleurs et crampes etpseudohypertrophie des muscles atteints. Des nodules sontpalpables dans les masses musculaires. Une forme myalgiqueaiguë s’observe surtout chez le sujet jeune, parfois révélatriceavec taux de CK souvent normal et électromyogramme (EMG)de type inflammatoire. Parfois, l’amyotrophie est secondaire àune dénervation. L’électromyogramme est tantôt de typemyopathique, tantôt en faveur d’une dénervation. La biopsiemusculaire (voir infra) montre un granulome dans le tissuconnectif, dans le périmysium et l’endomysium spécialementpérivasculaire. Les nécroses sont rares. Le nodule comporte descellules épithélioïdes et des cellules géantes à la périphérie. Lescellules inflammatoires sont des macrophages et des lymphocy-tes CD4+[48] avec une répartition diffuse ou focale des antigènesHLA de classe I. Des rémissions spontanées sont fréquentes. Lescorticostéroïdes et les anti-inflammatoires non stéroïdiens sontefficaces.

La découverte d’un granulome tuberculoïde sur une biopsiemusculaire nécessite avant tout la recherche d’une sarcoï-dose [48] avec en particulier scanner thoracoabdominal, scinti-graphie au gallium, enzyme de conversion de l’angiotensine carla sarcoïdose est la cause la plus fréquente [49, 50].

Polymyosites localiséesLes PM localisées, encore dites PM focales ou PM segmentai-

res [51], sont définies comme des lésions inflammatoires de typepolymyositique, localisées aux muscles d’un membre, à ungroupe de muscles, plus rarement à un seul muscle, d’évolutionchronique, susceptibles dans certains cas de se transformer enPM diffuse (Tableau 5) (Fig. 7) [52-56].

Atteintes viscérales des dermatomyositeset des polymyosites de l’adulte

Leur fréquence est variable. Certaines comme les atteintescardiopulmonaires sont des facteurs de gravité. D’autres, plus

Tableau 4.Myopathie nécrosante auto-immune.

Début à tout âge, de l’enfance à la sénéscence

Insidieux ou rapidement progressif

Déficit moteur proximal étendu aux fléchisseurs du cou sans signescutanés

Taux de CK très élevé, EMG myopathique avec activités spontanées

Nécrose musculaire importante avec peu d’inflammation

Sensibilité aux traitements immunomodulateurs

CK : créatine kinase ; EMG : électromyogramme.

“ Points forts

La polymyosite• La polymyosite n’est pas une DM sans signes cutanés.Elle relève d’une dysimmunité cellulaire.• Les fibres nécrotiques sont dispersées. Une invasionpartielle des fibres non nécrotiques par des lymphocytes TCD8+ est habituelle (comme dans les myosites àinclusions).• La répartition de HLA de classe I est diffuse.• L’association à des cancers est sans doute moinsfréquente que dans les DM.• De nombreux sous-groupes coexistent : PM avec fibrescytochrome-oxydase négatives, PM sans inflammation,proches des myopathies nécrosantes, PM à éosinophiles,PM granulomateuses, PM focales.• Des syndromes de chevauchement sont fréquents aprèsétude clinicosérologique.

Tableau 5.Polymyosites (PM) localisées.

PM symétriques : quadricipitales, jambières

PM asymétriques : monoméliques, crurales, localisées à l’index

PM pseudotumorales scléro-inflammatoires

Myosite des masticateurs à éosinophiles [52]

Myosite orbitaire avec exophtalmie [53, 54] sensible aux corticoïdes etaux immunoglobulines [55]

Myosite focale des kystes poplités avec pseudophlébites [56]

17-185-A-10 ¶ Myopathies inflammatoires

6 Neurologie

Page 7: Myopathies inflammatoires

fréquentes, comme les signes articulaires, sont parfois à l’origined’erreurs de diagnostic (Tableau 6) [57-62].

Dermatomyosite et polymyosite associéesaux cancers

Cette association est connue depuis 1935 [63], mais est sujetteà controverses. La survenue de cancer est habituellementconsidérée comme fréquente (6 à 45 % des cas) au cours desDM et plus rare au cours des PM avec des chiffres allant de 0 à28 % des cas [64]. La fréquence est identique dans les deux sexes.L’incidence après 40 ans reste prédominante pour les DM parrapport aux PM [6] ou reste nulle pour certains [65]. Dans unerevue de la littérature (dont les chiffres de fréquence sont assezvariables) est indiquée une incidence de malignité dans les DMcinq à sept fois supérieure à celle de la population générale [66].

La mise en évidence du cancer précède ou suit la découverted’une DM ou d’une PM. Souvent, le développement est simul-tané. La fréquence de l’association augmente avec l’âge. L’abla-tion de la tumeur améliore souvent la sémiologie musculaire quiréapparaît en cas de récidive. Certaines tumeurs, ovariennes ougastriques, sont plus fréquentes. La mort est en général liée à lamalignité.

Un certain nombre d’erreurs entachent la fréquence del’association : la période de suivi, la rareté des contrôlesnécropsiques, l’inclusion de formes de l’enfance. Quelquesgrandes séries tendent à diminuer les erreurs. Selon certains, iln’y a aucune preuve statistique de fréquence accrue de cancersdans les DM et les PM. Dans une série [67], sur 115 cas de DMet de PM, 25,2 % sont porteurs de cancer, contre 17,4 % chez115 témoins, ce qui n’a pas de signification statistique. Certainsauteurs [68] concluent à l’absence de preuve d’une fréquence

élevée de cancer dans les DM et les PM par rapport auxcas-témoins.

Une importante étude en Suède [69] a été portée sur 788 cas.Parmi 396 PM, 9 % avaient un cancer. Parmi 392 DM, 15 %avaient un cancer. Un risque de cancer apparaissait dans les DMsurtout après 49 ans.

On admet dans l’ensemble que la période de risque demalignité est de deux ans pendant laquelle il est nécessaire derechercher systématiquement un cancer notamment bronchi-que, digestif ou ovarien.

Syndromes de chevauchementLa notion de syndrome de chevauchement (overlap syndrome)

tend actuellement à s’étendre en fonction de la place attribuéeà la présence d’anticorps (Tableau 7). Ce syndrome étaitantérieurement considéré comme l’association de deux mala-dies : la dermato-polymyosite (DPM) et une connectivite, lasclérodermie (SD) étant la plus fréquente. Une myosite avecfaiblesse musculaire proximale, CK élevée, nécrose musculairefibrose périmysiale, activités spontanées sur l’EMG [70] s’observedans 5 à 17 % des cas de SD et dans le syndrome CREST(calcinose, syndrome de Raynaud, atteinte œsophagienne,sclérodactylie, télangiectasie) [71], les marqueurs de la SD étantd’une part les anticorps spécifiques (anticentromère, topo I, Thet acide ribonucléique [ARN] polymérase I/III) d’autre part, lesanticorps associés à la SD (Pm-Scl, U1 RNP, U2 RNP, U3 RNP, U5RNP et Ku).

D’autres associations syndromiques sont le lupus érythéma-teux disséminé avec parfois des myosites aussi bien PM queDM [72], les critères des deux maladies coexistant. Une faiblesseproximale des membres inférieurs, une dysphagie, des atteintesarticulaires et pulmonaires sont présentes. Des anticorps anti-RNP (notamment anti-Sm, anti-U1 anti-RNP) sont présents demême que des anticorps antinucléaires et anti-acide désoxyribo-nucléique (ADN) natifs et d’autres anticorps antinucléaires (anti-SSA et anti-SSb).

Le syndrome de Gougerot-Sjögren est parfois associé à uneDM [73] ou à une PM [74] et même à une PM nécrosante [75].L’inflammation musculaire n’est pas constante [76]. Les anticorpsanti-IgG, anti-IgM et antinucléaires sont présents, les anticorpsanti-SS A dans la moitié des cas, ainsi que les anticorps anti-ARN et les facteurs rhumatoïdes.

Au cours de la polyarthrite rhumatoïde, une atrophie desfibres de type II est fréquente. Une faiblesse musculaire proxi-male est plus rare avec élévation du taux de CK et de la vitessede sédimentation [77].

La connectivite mixte ou syndrome de Sharp [78] réunit defaçon plutôt séquentielle des éléments cliniques du lupusérythémateux disséminé, de la sclérodermie et des DM, évoluantchez l’enfant ou chez l’adulte, associés à des titres élevésd’anticorps anti-nucléo-riboprotéines (RNP) [79]. Les principauxéléments cliniques sont un œdème des mains, une synovite,une myosite sévère, un syndrome de Raynaud et une acrosclé-rose, une atteinte pulmonaire, des troubles de la motilitéœsophagienne [80]. La myosite elle-même comporte des myal-gies, une fatigue, un déficit proximal symétrique.

La fréquence des syndromes de chevauchement en tantqu’association syndromique, auparavant de l’ordre de 25 %,atteint 60 à 70 % lorsque la présence d’anticorps sériques élevésest prise en compte. Cette fréquence augmente aux dépens decelle de la PM qui s’abaisse à environ 15 % ou moins. Une telle

Figure 7. Myosite focale de l’avant-bras droit.

Tableau 6.Atteintes viscérales des dermatomyosites (DM) et des polymyosites (PM)de l’adulte.

Atteintes cardiaques [57, 58]

Anomalies de ST, blocs de branche, parfois nécessité de pacemaker [59]

Anomalies précoces à la scintigraphie [60]

Arythmie, tachycardie ventriculaire

Épisodes arythmiques au Holter

Atteintes pulmonaires

Pneumopathie interstitielle infraclinique à l’autopsie [61]

Pneumopathuie interstitielle diffuse (10 % des cas) [62] parfois sévère

Pneumopathie de déglutition

Insuffisance ventilatoire

Atteintes digestives, neurologiques (aréflexie de la neuromyosite deSenator), viscérales diverses (rénales, endocriniennes)

Atteintes articulaires

Arthralgies ou arthrites parfois trompeuses

Tableau 7.Syndrome de chevauchement.

Association de deux maladies : sclérodermie, lupus, Gougerot-Sjören,polyarthrite rhumatoïde, connectivite mixte

Tableaux de myosites associées à divers signes cliniques avecautoanticorps :

– outre les anticorps associés à la sclérodermie :

– myosite à antisynthétases, arthrite non érosive, syndrome de Raynaud

– myosite avec anticorps anti-SRP : myopathie rapide, pneumopathiesgravissimes, CK++, nécrose musculaire sans inflammation,microangiopathie. Évolution souvent fatale

CK : créatine kinase ; SRP : signal recognition particles.

Myopathies inflammatoires ¶ 17-185-A-10

7Neurologie

Page 8: Myopathies inflammatoires

classification a des implications dans la réponse à la corticothé-rapie et dans l’évolution monophasique ou chronique aprèstraitement. L’approche sérologique distinguant des myosites àanticorps spécifiques des myosites à anticorps associés a été unpremier pas [81]. Une classification clinicosérologique nouvelleportant sur 100 cas [31] sépare les PM pures (9 cas), des DMpures (19 cas), des myosites de chevauchement (68 cas), desmyosites paranéoplasiques (4 cas). Elle aurait une significationpronostique, les PM réfractaires aux corticoïdes ayant uneévolution chronique, les DM initialement sensibles aux corti-coïdes devenant également chroniques. Au contraire, lesmyosites de chevauchement sont sensibles aux corticoïdes, leurévolution étant fonction des anticorps : évolution chronique encas d’antisynthétase, anti-SRP ou nucléoporine, évolutionmonophasique en cas d’anti-U1 RNP, Pm Scl ou Ku.

Le diagnostic de myosite de chevauchement ainsi conçu [31]

exige du point de vue clinique, outre un déficit moteur proxi-mal et symétrique avec CK élevé, EMG myopathique, inflam-mation avec nécrose et régénération sur la biopsie musculaire,la présence d’au moins un des signes cliniques suivants :polyarthrite, syndrome de Raynaud, sclérodactylie, infiltrationSD, calcinose, diminution de la motilité du bas œsophage ou del’intestin grêle, pneumopathie interstitielle, lupus discoïde,anticorps anti-ADN natifs et hypocomplémentémie, au moinsquatre critères de lupus, syndrome des antiphospholipides.

Le diagnostic nécessite également la présence d’au moins undes anticorps anti-SD (indiqués précédemment), antisynthétasesou anti-SRP.

Myosite à anticorps antisynthétases

Pour la myosite à anticorps antisynthétases (JO1, OJ, EJ, K5,PL7, PL12) et surtout la myosite anti-JO1 présente dans 15 à30 % des PM et des DM, l’anticorps JO1 dirigé contre l’histidyl-ARN synthétase est détecté dans 18 % des cas [82]. Les symptô-mes débutent souvent au printemps. Ils comportent desmyalgies et une faiblesse musculaire, une atteinte pulmonaireinterstitielle, des troubles cutanés avec un syndrome de Ray-naud, une fièvre, une arthrite non érosive séronégative de lamain. La faiblesse musculaire est améliorée par les immunosup-presseurs. La mortalité est importante en raison de l’atteintesystémique. Les lésions musculaires sont marquées par uneinflammation prédominante par les macrophages surtout dansle périmysium dont le tissu connectif est augmenté et où laphosphatase alcaline est abondante. Les capillaires sont nor-maux. Un des caractères principaux est la prolifération du tissuconnectif associée à la nécrose périfasciculaire des fibresmusculaires voisines. Les anticorps anti-JO1 sont considéréscomme présents dans les DM et surtout les PM. Dans des sériesrécentes [32], comportant 20 % de patients avec anticorps anti-JO1, aucun n’avait de PM, neuf avaient une DM et neuf unemyosite aspécifique. L’anticorps peut également être présentdans des pneumopathies interstitielles isolées.

Myosite sévère avec anticorps anti-SRPElle a un tableau évocateur [35]. Le début se fait en général à

l’automne entre août et janvier. Une faiblesse motrice proximalese développe très rapidement, devenant maximale en 5 moischez des sujets noirs avec haplotype HLA DR3 DRW52 etDQA10031. Elle associe à des myalgies et à des troubles cardia-ques des atteintes pulmonaires gravissimes. Le taux de CK estextrêmement élevé. L’EMG comporte des activités spontanées.La biopsie musculaire montre une nécrose importante avecrégénération. L’inflammation est mineure ou absente. Le tissuconnectif endomysial est augmenté, les capillaires sont élargis etréduits en nombre. Une microangiopathie s’accompagne dedépôts de complexes membranaires C5 B9 dans l’endothélium.Il y a peu d’expression HLA, et pas de signes ischémiques (niinfarctus, ni atrophie périfasciculaire, ni infiltrat CD8+). Lescorticoïdes et les immunosuppresseurs améliorent partiellementla faiblesse musculaire. L’évolution est souvent fatale. Cetteforme paraît une myopathie auto-immune à médiationhumorale.

Place des myosites aspécifiquesUn pourcentage de myosites authentiques ne sont ni des DM

ni des PM ni des myosites de chevauchement si l’on applique

les analyses histoenzymologiques et immunologiques actuelles.En revanche, si les critères de Bohan et Peter avaient étéappliqués, ces formes correspondraient au diagnostic de PM« définie » fondé sur la simple absence de signes cutanés. Dansune série [32] réunissant 165 cas, 65 étaient classés myositesaspécifiques. Les critères proposés pour les myosites aspécifi-ques [1] étaient : atteinte musculaire commune à l’exception durash, CK élevée, anomalie EMG, infiltrat inflammatoire périvas-culaire ou périmysial, ou infiltrat disséminé des lymphocytesCD8+.

La biopsie musculaire montrait donc une inflammationpérimysiale et périvasculaire évocatrice d’une microangiopathieprimaire, mais sans infiltrats endomysiaux de type PM nid’atrophie périfasciculaire de type DM. Ces formes étaientprésentes surtout chez des sujets plus jeunes, souvent de sexeféminin et avec des anticorps anti-J01 dans 26 % des cas. Desconnectivites initiales ou tardives étaient associées chez26 patients, un cancer était associé dans trois cas. Au total, unemyosite aspécifique peut être isolée, ou précéder une connecti-vite et plus rarement une affection maligne.

Associations à diverses maladies auto-immunesLes atteintes musculaires inflammatoires des vasculites en

sont un exemple (Tableau 8) [83-88].

LaboratoireSang

Le dosage des enzymes sériques est la méthode la plus fiablepour estimer l’importance de la nécrose musculaire et del’altération membranaire. Cette élévation est loin d’être cons-tante en particulier chez l’enfant. L’élévation de la CK est le testle plus fidèle d’activité du processus nécrosant.

La vitesse de sédimentation des hématies est normale dans lamoitié des cas et n’a pas de valeur, car elle reste sans corrélationavec le degré de faiblesse musculaire.

L’élévation de la myoglobuline sérique est un index de lalésion de la fibre.

Sont également à signaler, bien que peu étudiés en pratique,le dosage urinaire de néoptérine et d’acide quinoliniquetémoins de l’activité de la maladie, l’élévation de la superoxidedismutase du manganèse, l’hyaluronidase, produite par lesfibroblastes, élevée dans les DM en cas de cancer associé ou defibrose pulmonaire, le CD30 soluble exprimé par les lymphocy-tes CD4+ activés.

AutoanticorpsL’élévation de certains autoanticorps peut contribuer au

diagnostic de certaines variétés de PM pouvant leur donner lasignification d’un syndrome de chevauchement infracliniquecomme indiqué précédemment.

Au cours des DM, l’anticorps anti-Mi 2 est un marqueurspécifique, mais très inconstant dans les formes avec rashs,corticosensibles, rarement associées à des cancers.

Au cours des myosites, les anticorps non spécifiques (facteursantinucléaires, anti-RNP, anti-SSA, anti-PM-Scl) sont les plusfréquents. Les anticorps spécifiques de myosites de chevauche-ment déjà vus sont les antisynthétases et les anti-SRP.

ÉlectromyographieLes modifications sont identiques dans les diverses variétés.

L’élément le plus évocateur est un tracé d’irritabilité électrique

Tableau 8.Association à des maladies auto-immunes.

Périartérite noueuse [83]

Granulomatose de Churg et Strauss

Granulomatose de Wegener

Vasculites d’hypersensibilité

Maladie de Behçet[94,85)

PM de la maladie du greffon contre l’hôte [84-86]

PM associées à une myasthénie et à un thymome

PM associées à des thyroïdites, déficit en C2, maladie de Waldenström

PM : polymyosites.

17-185-A-10 ¶ Myopathies inflammatoires

8 Neurologie

Page 9: Myopathies inflammatoires

associé à un tracé myopathique, avec des potentiels de duréediminuée souvent polyphasiques. Tardivement, le nombre desfibres est réduit et le recrutement diminue. Les potentielsd’unité motrice sont brefs et courts, mais également trèspolyphasiques.

L’irritabilité électrique anormale se traduit par une augmen-tation de l’activité d’insertion, des potentiels de fibrillation etdes trains de grands potentiels positifs. Parfois s’observent desdécharges répétitives complexes ou des décharges myotoniques.Plusieurs facteurs expliquent l’irritabilité électrique : les fibresisolées par la nécrose, les fibres en régénération, une lésionfocale membranaire. L’activité électrique anormale est un testd’évolutivité de la maladie. Les tracés s’améliorent parallèlementà l’état clinique et à l’élévation des enzymes.

Imagerie musculaireElle a surtout un intérêt de diagnostic permettant d’éliminer

les dystrophies musculaires au cours desquelles les muscles sonthabituellement vides de substance avec un contour conservé etune sélectivité d’atteinte. Le scanner X montre ici un muscle devolume à peu près normal avec parfois un aspect légèrementréticulé. La résonance magnétique nucléaire montre parfois uneintensité du signal intramusculaire augmenté, un œdèmepérimusculaire, une inflammation graisseuse sous-cutanée [89].

Anatomie pathologiqueDominées par les résultats de la biopsie musculaire indispen-

sables au diagnostic, les lésions systémiques sont également àconsidérer. En outre, si certains éléments sont communs auxmyopathies inflammatoires, d’autres sont spécifiques aux DMou aux PM.

Les altérations sont plus importantes et siègent dans lesmuscles proximaux. La nécrose est habituelle. Au début, lesstriations disparaissent, la fibre s’homogénéise et devientgonflée. Les macrophages et quelques lymphocytes T envahis-sent la fibre après qu’elle s’est nécrosée [90, 91]. Des myoblastesentourent les fibres nécrotiques. La nécrose est segmentaire etn’envahit pas toute la fibre. Elle est plus fréquente dans les PMque dans les DM, mais peut être absente. Ces formes sansinflammation sont connues de longue date [92]. Le cytoplasmeapparaît basophile à l’hématéine éosine. Les noyaux sont grosavec de nombreux nucléoles. Le diamètre des fibres diminueavec l’évolution. Le tissu connectif prolifère. L’inflammation estfaite de lymphocytes, de plasmocytes et d’histiocytes. Ladistribution est, selon les cas, périmysiale, périvasculaire ouenvahit les fibres non nécrotiques ou encore s’étend au tissuadipeux épimysial.

Caractères propres aux dermatomyositesIdentiques dans les formes de l’adulte et de l’enfant, les

lésions prédominent sur les vaisseaux (cutanés, gastro-intesti-naux, musculaires, interstitiels).

AngiopathieUne angiopathie précoce est caractéristique : cellules inflam-

matoires périvasculaires, artériolaires et veinulaires puis hyper-plasie et occlusion des vaisseaux par thrombi suivie d’infarctus.L’hyperplasie endothéliale visible en microscopie optique [93] estsans doute la cible initiale.

En immunofluorescence, des dépôts d’immunoglobulines Get M et de fraction C3 du complément s’accumulent dans lesveinules et les parois artériolaires [94]. En immunohistochimie,avec un anticorps dirigé contre le complexe d’attaque membra-naire C5b-9 (MAC), une accumulation est observée dans lespetits vaisseaux intramusculaires [95]. Il existe une corrélationsignificative entre ces dépôts et les fibres ischémiées. Ceséléments suggèrent un mécanisme effecteur de l’immunitéhumorale et un rôle primaire et précoce de l’atteinte vasculairede la DM [96]. Le processus immunitaire affectant la microcircu-lation aboutit à une prolifération réactionnelle des cellulesendothéliales et à la réduction des capillaires [97]. Ces modifica-tions capillaires sont à l’origine de l’atrophie périfasciculaire,quasi pathognomique en l’absence de vascularite ou d’infiltratinflammatoire. Cette déplétion capillaire focale précoce des DMpeut être mise en évidence en cryostat par un marqueur, la

lectine [98]. L’expression des molécules d’adhésion intercellulai-res des endothéliums est augmentée [99], de même que le TNF aet son récepteur TNF-R75

[100] en région périfasciculaire.Des infarctus sont fréquents dans les DM infantiles. Ils

donnent une extension des lésions périfasciculaires vers lecentre des fascicules. D’autres fois, ils sont isolés au centre dufascicule. De petites artérioles obturées par des thrombi defibrine sont visibles à leur périphérie (Fig. 8).

L’atrophie périfasciculaire, (observée initialement en1912) [101] est très évocatrice de DM. Toutefois, elle peut ne pasaffecter tous les fascicules et être présente dans des maladiesdifférentes (lupus, connectivite mixte), mais jamais dans la PM.

Figure 8. Dermatomyosite.A, B, C. Atrophie périfasciculaire pathognomonique de la dermatomyo-site aiguë (hématéine-éosine [HE]). Cette atrophie périfasciculaire n’estpas sélective d’un type donné de fibres (B, HE), et adénosine triphospha-tase (ATPase) PH 3,4 (C).D. Expression périfasciculaire de l’antigène HLA de classe I (anticorpsanti-HLA de classe I).E. Dépôts de complexe d’attaque membranaire au sein des capillaires(anticorps anti-C5b-9).F. Infiltrat inflammatoire mononucléé périvasculaire (HE).G. Inclusion tubuloréticulaire dans une cellule endothéliale d’un capillaire(microscopie électronique).H. Prédominance de lymphocytes B (anticorps anti-CD20) par rapportaux lymphocytes T auxiliaires (anticorps anti-CD4).I. Dans un infiltrat inflammatoire périvasculaire.

Myopathies inflammatoires ¶ 17-185-A-10

9Neurologie

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Elle porte sur les deux types de fibres. Elle est la conséquencede la nécrose et de la régénération insuffisante. Elle prédominedans les zones proches des tissus connectifs, formant une sortede capuchon périfasciculaire. L’atrophie périfasciculaire estpositive pour le complexe HLA de classe I [102] et pour lesprotéines heat-shock de 65 KDA [103] et a b crystallines de mêmeque le signal de transcription STAT1, la cathepsine, la cal-païne [104, 105].

Une activation de composants du système immunitaire innéserait spécifique à la DM [104]. Une hyperexpression de gènesinduits par l’interféron a et b serait présente. La source d’inter-féron a serait un anticorps antimyxovirus (MxA) présent dansles régions d’atrophie périfasciculaire. Les cellules dendritiquesplasmacytoïdes, puissante source d’interféron a, siègent dans larégion périfasciculaire.

Dans la DM, l’immunoréactivité de HLA classe I s’observedans les fibres en périphérie des fascicules qu’il y ait ou nonune atrophie périfasciculaire [106]. Les fibres régénérativesexpriment aussi HLA de classe 1 et les fibres de l’atrophiepérifasciculaire partagent plusieurs caractéristiques antigéniquesavec les fibres musculaires en régénération comme l’expressiondes isoformes de la molécule d’adhésion neuronale (NCAM) etdes molécules de myosine développementale [107]. Ces résultatssuggèrent que les fibres de l’atrophie périfasciculaire représen-tent une forme particulière de régénération.

Dans la DM, un chimérisme maternel a été impliqué aprèsétudes par polymerase chain reaction (PCR) [108]. Des cellulesmaternelles sont retrouvées parmi les cellules mononucléessanguines circulantes, ainsi que dans le contingent inflamma-toire intramusculaire. Ce microchimérisme pourrait induire unemaladie de type greffon contre hôte et se manifester commeune maladie auto-immune. Il pourrait expliquer les formes lesplus précoces de DM infantile.

Inflammation et type cellulaire

Le phénotypage des cellules inflammatoires a été largementétudié [109] ; dans la DM, la réponse effectrice essentiellementhumorale se traduit par une majorité de lymphocytes B dans lesinfiltrats périmysiaux. Les cellules CD4+ sont plus nombreusesque les CD8+. Les macrophages représentent environ un tiersdes cellules inflammatoires et les cellules natural-killer sont plusrares.

Ultrastructure

L’angiopathie est caractérisée par des lésions endothéliales surla plupart des vaisseaux intramusculaires. Des inclusions sontvisibles sur les cellules endothéliales et accessoirement sur lesmacrophages. Nécrose et régénération capillaires sont habituel-les, ainsi que corps membranaires, vacuoles autophagiques. Lalame basale des capillaires est souvent en réplication. Les lésionsultrastructurales sont en fait très variées et beaucoup d’entreelles sont réversibles.

Lésions cutanées

Dans les zones d’érythrœdème, l’œdème du derme est associéà un épaississement de l’épiderme, à une augmentation desvaisseaux dermiques, des collections périvasculaires de lympho-cytes, de plasmocytes et d’histiocytes. Une fibrose est présentedans les formes chroniques dans les zones indurées. Les cellulesinflammatoires sont essentiellement des CD4+ et des macropha-ges, mais pas des cellules B. L’expression de ICAM1 est augmen-tée de même que l’immunoréactivité pour les moléculesd’adhésion vasculaire (VCAM1). Dans les formes très chroni-ques, la dilatation des capillaires superficiels est importante.Lésions d’artérite et de phlébite sont présentes en cas d’ulcéra-tions cutanées. Des foyers inflammatoires sont présents dans letissu graisseux.

PolymyositesAu cours des PM, l’inflammation se situe dans l’endomysium,

à l’intérieur des fascicules. Les fibres nécrotiques ne sont pas enpetits groupes mais dispersées et isolées, non obligatoirementproches des infiltrats inflammatoires. Il n’y a pas d’atrophiepérifasciculaire. Les fibres atrophiques sont le plus souvent detype II. La régénération est calquée sur la nécrose. Il n’y a pasd’atteinte vasculaire (Fig. 9).

L’invasion partielle des fibres musculaires non nécrotiques pardes cellules inflammatoires mononucléées est très importante,mais n’est pas spécifique car elle est habituelle dans la myositeà inclusion. Les marqueurs immunohistochimiques montrentque ces cellules invasives correspondent à des lymphocytesactivés cytotoxiques T CD8+ et à des macrophages [91]. Unefibrose importante s’observe dans des formes chroniques.L’expression de l’antigène HLA de classe I a une répartitionnettement plus diffuse que dans la DM. Cette expressionanormale de HLA de classe I est un prérequis pour l’interactionimmunologique entre les fibres musculaires et les lymphocytesT CD8+. Les différents stades de cette myotoxicité ont étéobservés en microscopie électronique et par techniquesd’immunocytochimie [109]. L’expression de l’antigène HLA declasse I est un bon élément diagnostique si les infiltratsinflammatoires sont absents [106] de par leur répartition focale.Elle est un bon marqueur dans les formes purement nécrotiquesde PM avec rhabdomyolyse.

Comme dans la DM, la fibrose interstitielle est associée à uneaugmentation locale du transforming growth factor b1 (TGFb1) etde l’expression endothéliale d’interleukine 1 a (IL1a).

Figure 9. Polymyosite.A. Forme aiguë de polymyosite avec de très nombreuses fibres musculai-res présentant une invasion partielle (hématéine-éosine [HE]).B. Forme chronique, nécrose, inflammation endomysiale et début defibrose (HE).C. Détail de l’invasion partielle (HE).D. Expression diffuse de l’antigène HLA de classe I (anticorps anti-HLA declasse I).E. Prédominance de lymphocytes CD8+ dans l’invasion partielle (anticorpsanti-CD8+).F. Absence de lymphocyte B (anticorps anti-CD19+).G. Forme rhabdomyolytique de polymyosite montrant quelques fibresrégénératives et une expression diffuse de l’antigène HLA de classe I.H. Anticorps anti-HLA de classe I.

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PhysiopathologieLa réponse dysimmune des DM dépend d’une médiation

humorale dont la cible la plus précoce est sans doute lamicrocirculation. Celle des PM est au contraire liée à unemédiation cellulaire cytotoxique exercée directement sur la fibremusculaire.

Immunité humorale des dermatomyositesLes anticorps circulants de classe immunoglobuline M (IgM)

ou IgG et la fraction C3 du complément se combinent à desantigènes de surface, ce qui a plusieurs conséquences [110] :• fixation et activation du complément conduisant à la forma-

tion d’un complexe d’attaque membranaire C5b-9 cyto-lytique. Ce complexe s’accumule dans les petits vaisseauxmusculaires, entraînant une lyse partielle et une nécrose sous-jacente ;

• produits de clivage du complément attirant les macrophages,opsonisant leur surface pour la phagocytose par la présencede molécules d’IgG et de C3 qui interagissent avec lesrécepteurs correspondants du macrophage ;

• enfin effets toxiques dépendant des anticorps pouvant êtremédiés par les macrophages.

Ischémie des vaisseaux intramusculairesLes complexes immuns, formés par les antigènes et les

anticorps humoraux, sont à l’origine d’une inflammation,faisant proliférer les cellules endothéliales, réduisant le nombrede capillaires, augmentant l’agrégation des plaquettes, créantdes microthrombi et une ischémie locale. La formation descomplexes antigène-anticorps dépend à la fois de leur concen-tration absolue et de leur concentration relative.

L’atteinte des vaisseaux intramusculaires dans la DM a étéprouvée par de nombreuses études morphologiques [20, 93]. Lescomplexes immuns ont été découverts dans les cellules périmy-siales et les complexes d’attaque membranaire dans les artérioleset les capillaires [94, 95, 98].

La lésion musculaire peut être secondaire à l’ischémie ouencore les lésions du muscle et des vaisseaux peuvent être crééespar les complexes immuns. Les cellules inflammatoires pour-raient également être à l’origine des lésions tissulaires. Enfin, laprécocité des altérations capillaires est en faveur de leur siègepossible de réponse auto-immune initiale.

Phénotypage des cellules inflammatoiresLe typage cellulaire des DM a clarifié le rôle des cellules

inflammatoires [90]. L’exsudat prédomine dans le périmysium etdans les régions périvasculaires, accessoirement dans l’endomy-sium. Les lymphocytes B en majorité sont surtout abondantsdans les zones périvasculaires tandis que les lymphocytes T sontau contraire présents dans l’endomysium. Le rapport CD4/CD8 est surtout élevé dans les zones périvasculaires, les cellulesCD4+ étant plus nombreuses que les CD9+. Cette distribution,de même que la proximité des lymphocytes B et CD4+ suggè-rent qu’une stimulation de cellules b dépend des lymphocytesT helper pour la sécrétion des immunoglobulines. Les macro-phages représentent environ un tiers des cellules inflammatoireset les cellules natural-killer sont plus rares.

Antigène HLA de classe IL’expression de l’antigène HLA de classe I a des modalités

particulières et fondamentales du fait de son siège essentielle-ment périphérique [104, 105]. Il n’est pas exprimé à la surface desfibres musculaires normales, mais s’observe dans les fibres enpériphérie des fascicules qu’il y ait ou non une atrophiepérifasciculaire [106].

Cette répartition périfasciculaire de l’antigène de HLA declasse I, en l’absence d’atrophie périfasciculaire, est d’un grandapport pour le diagnostic de DM.

Place des cytokines, chémokines et molécules d’adhésioncellulaire

Leur expression est importante dans la plupart des myopa-thies inflammatoires [111].

Les cytokines pro-inflammatoires et leurs récepteurs IL1, IL6,TNFa sont largement exprimées malgré des résultats contradic-toires avec peut-être dans les DM une expression particulière deTNFa ou d’IL1a et b ou encore une corrélation de TGFb avec la

fibrose. Au cours de la DM, STAT1 (signal tranducer and activatorof transcription) est largement exprimé [112] après liaison del’INFc avec des récepteurs, en particulier dans les fibres atrophi-ques périfasciculaires.

Les molécules d’adhésion cellulaire sont largement expriméesavec des résultats divers pour les sélectines, les cellules endothé-liales exprimant ICAM1 sont largement présentes dans lescapillaires périfasciculaires de la DM.

Les chémokines, particulièrement CCL2-MCP1 [113], jouentsans doute un rôle important, plus élevé dans les DM que dansles PM, accumulés dans les monocytes périvasculaires, aveccependant des résultats divergents selon les études.

Pour les seules DM, la séquence des événements peut êtreschématisée. Lors du dépôt du complexe d’attaque membranairedans les capillaires musculaires, les cytokines pro-inflammatoiresTNFa IL1 sont abondamment produites. Leur production estfavorisée par l’hypoxie. Ces cytokines favorisent, par leuractivité coagulante, la formation de thrombus. De plus, leuraction, potentialisée par le complexe d’attaque membranaire,entraîne la transcription d’autres cytokines (IL8 et IL1), dechémokines (CCL2) et de molécules d’adhésion cellulaire(sélectines, ICAM1) qui s’expriment dans les capillaires intra-musculaires. Cela entraîne une extravasation des leucocytes,l’interaction avec CCL2 et leurs récepteurs étant responsable desexsudats périvasculaires. Il s’y associe une activation deslymphocytes B. Certains infiltrats inflammatoires constitue-raient au cours des DM infantiles des centres germinatifsectopiques. Ils sont formés de lymphocytes B et CD3 en faveurd’une zone primaire d’activation lymphocytaire T. L’expressionlocale de chémokines CCL 19 et CCL 21 témoignerait d’unenéolymphogenèse active locale (López de Padilla CM, VallejoAN, Reed AM. Boston 71st ACR Congress, November 06-11-2007. Arthristis Rheum 2007, in press).

L’induction de HLA de classe I par TNFa et IFNc expliqueraitson expression périfasciculaire où les dépôts de TNFa et decomplexes d’attaque membranaire sont importants. Celaexpliquerait pour des raisons identiques le rôle de STAT1. Enfin,l’action sur la production de synthase d’oxyde nitrique de IL1aet de TNFa serait responsable de la perte en myofibrilles et del’atrophie des fibres musculaires dans la DM.

Immunité cellulaire de la polymyositePhénotypage des cellules inflammatoires

De nombreuses études immunohistochimiques ont fait lapreuve d’une immunité cellulaire [90, 91]. L’exsudat inflamma-toire, essentiellement endomysial, est fait d’une proportionélevée de lymphocytes cytotoxiques CD8+ dont certains expri-ment le CD57. Les cellules B sont absentes de l’endomysium etseulement présentes dans les zones périvasculaires.

Envahissement partiel des fibres nécrotiquesLa lésion la plus caractéristique est un envahissement des

fibres non nécrotiques peu à peu détruites par les CD8+ et aussipar quelques macrophages. De rares CD4+, un quart environ,participent à cet envahissement.

Antigène HLA de classe IL’expression de l’antigène HLA de classe I a une répartition

nettement plus diffuse que dans la DM. Cette expressionanormale de HLA de classe I est un prérequis pour l’interactionimmunologique entre les fibres musculaires et les lymphocytesT CD8+. Les différents stades de cette myotoxicité ont étéobservés en microscopie électronique et par techniquesd’immunocytochimie. Dans les PM comme dans d’autresmyopathies inflammatoires, les infiltrats ont une répartitionfocale et ils peuvent être absents sur une biopsie musculaire etnotamment dans les formes nécrotiques sans inflammation oùl’expression de l’antigène HLA de classe I est un très bonmarqueur.

La répartition, ici diffuse, de l’antigène HLA de classe I a doncune valeur diagnostique.

Cytotoxicité des lymphocytesLa plupart des cellules auto-invasives sont HLA-DR+, ce qui

suggère qu’elles ont été activées [91]. La grande majorité descellules inflammatoires exprime l’isoforme RO de l’antigèneleucocytaire commun CD45 et présente donc un phénotype de

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lymphocytes à mémoire [99]. L’intensité du signal CD45 RO estsimilaire dans toutes les cellules T CD8+ quelle que soit leursituation par rapport à la surface des fibres présentant uneinvasion partielle. Deux populations de lymphocytes TCD8+ sont à distinguer : une population qui envahit les fibresen profondeur et une population qui reste à distance dans lesecteur interstitiel représentant un pool de réserve. Ces deuxpopulations correspondent à des clones distincts ; le répertoiredes cellules T auto-invasives est différent de celui des cellules Tinterstitielles. Les populations lymphocytaires T ont égalementété analysées en immunohistochimie par l’étude des Vb desrécepteurs des cellules T. Toutes les cellules invasives sontoligoclonales et expriment le récepteur de la famille Vb alorsque toutes les cellules Vb ne sont pas obligatoirement invasi-ves [114]. Ces différences peuvent se rapporter à différentshaplotypes HLA. Les autoantigènes muscle-spécifiques mis encause peuvent être de nature différente. Dans la varianterelativement rare de PM avec lymphocytes T à récepteursy-d [115], les cellules inflammatoires entourent et envahissent lesfibres nécrotiques comme dans les formes avec lymphocytes Tà récepteurs ab, plus habituelles. Les cellules T c/d myotoxiquesinvasives sont monoclonales et expriment de plus un réarran-gement inhabituel de leur récepteur [116]. Dans ces PM à cellulesT c/d, toutes les fibres musculaires expriment fortement HLA declasse 1 et montrent une immunoréactivité très marquée avecun anticorps monoclonal dirigé contre une heat shock protein(HSP) de 65 kDa [117]. Les cellules T c/d, du fait de cettecolocalisation, reconnaissent les déterminants HSP sur les fibresmusculaires. Cette HSP pourrait être considérée comme unautoantigène candidat dans ce type très particulier de PM.Cependant, cette HSP se trouve dans d’autres myopathiesinflammatoires. De nouveaux récepteurs ont été récemmentdécouverts sur les cellules NK. II s’agit des récepteurs KIR (killercell immunoglobulin-like receptors) et NKG2 modulant la cytotoxi-cité naturelle, la production de cytokines et reconnaissantcomme ligands les molécules HLA de classe 1 classique ou nonclassique comme HLA de classe G [118]. Il est apparu secondai-rement qu’il existait chez l’homme un contingent de cellules TCD8+ exprimant certains de ces récepteurs et possédant descaractéristiques fonctionnelles particulières inhibitrices ouactivatrices [119, 120].

Les lymphocytes T exercent leur cytotoxicité via la perfo-rine [121] qui, après exocytose, va créer des micropores dans lamembrane de la cellule cible, entrainant la nécrose. D’autresmolécules cytoxiques, la nitric oxyde synthase, les métalloprotéi-nases 1 et 2 contribuent à la lésion musculaire.

Un autre mécanisme non sécrétoire des lymphocytes Tcytotoxiques implique l’interaction entre Fas exprimé par lacellule cible et Fas ligand exprimé par le lymphocyte T entraî-nant l’apoptose [122]. Ce mécanisme pourrait être prévenu par lacellule musculaire par l’expression importante de Bcl2 qui est unfacteur antiapoptotique. La molécule Fas est aussi exprimée parles lymphocytes [123] avec, dans les phases aiguës, une expres-sion accrue des marqueurs d’activation et une production decytokines (IL2, IFNc et TNFa). Dans les phases chroniques, lescellules T sont plus sensibles à l’apoptose Fas-dépendante [124].Fas apparaît donc comme un facteur important dans la régula-tion homéostatique du compartiment lymphocytaire T.

Place des cytokines, chémokines et molécules d’adhésioncellulaire

Dans la PM, l’expression des cytokines, surtout IFNc, sur lemyocyte est importante, induisant HLA de classe I. Son rôledans les PM a été montré expérimentalement chez la souris.Pour l’expression des molécules d’adhésion moléculaire, laP sélectine serait plus nette dans les PM. L’expression de ICAM1se fait particulièrement sur le sarcolemme des fibres nonnécrotiques qui sont le siège d’une invasion partielle. Pour leschémokines, l’isoforme CCR2A de CCR2 a une expression plusimportante pour la PM que pour la DM. L’expression du MCP1(Liprandi et al. 1991) se fait surtout autour des fibres nonnécrotiques envahies.

La séquence des événements est différente pour la PM decelle de la DM car la cible de la réponse dysimmune est la fibre

musculaire elle-même et non la microcirculation. Le rôle exactde l’antigène HLA de classe I est encore imprécis. Son expres-sion n’est pas liée aux exsudats inflammatoires mais concernel’ensemble des fibres (ce qui la différencie de la myosite àinclusion). En outre, il est certain que la production de cytoki-nes pro-inflammatoires, surtout IFNc, agit directement sur lafibre, des molécules contactant les lymphocytes CD8+. HLA declasse I est exprimé ainsi que LFA3 et ICAM1. Les fibres peuventaugmenter la production de nombreuses autres cytokines.

TraitementBeaucoup d’études thérapeutiques concernent de longues

séries, chacune d’un certain nombre de cas, de myopathiesinflammatoires primitives tout venant associant DM, PM etmême myosite à inclusions [65, 125-130]. Si ces séries sont séparéesen sous-groupes, leur nombre est trop faible pour permettre desgénéralisations. En outre, les études contrôlées sont rares [131] etsouvent limitées à une modalité thérapeutique [132, 133].

Malgré ces réserves, un certain nombre de principes peut êtreénoncé, qui régit le traitement, comme ceux récemmentrappelés [134].

La corticothérapie est la thérapeutique de première intention.Azathioprine et méthotrexate se situent en deuxième ligne

associés ou non aux corticoïdes. Le cyclophosphamide, ou leséchanges plasmatiques sont à utiliser ensuite.

Les immunoglobulines par voie veineuse ont une placeparticulière, mais n’ont qu’un effet suspensif. Le cyclophospha-mide et la ciclosporine ont montré une certaine efficacité dansles formes avec fibrose pulmonaire. L’approche thérapeutiqueest faite pas à pas, empiriquement, de façon séquentielle ens’adaptant au patient et à sa maladie. Le but ultime étantd’améliorer son quotidien [135]. Il faut garder en tête que laréponse aux thérapeutiques immunitaire est d’autant moinsnette que celles-ci sont utilisées tardivement, puisque lorsque lafibrose a envahi le tissu musculaire, la thérapeutique n’a plusd’effet sur la faiblesse musculaire.

Tous ces principes sous-entendent un diagnostic exact pourlequel une biopsie musculaire (de préférence chirurgicale du faitde la dissémination des foyers inflammatoires) estindispensable.

CorticostéroïdesLes corticostéroïdes sont universellement considérés comme

le traitement de première intention [136, 137] bien que l’on n’aitpas apporté la preuve qu’ils modifient l’histoire naturelle de lamaladie. Un nombre important de questions les concernantrestent sans réponse, notamment la posologie initiale optimalede prednisone ou de prednisolone, le moment où la dose doitêtre réduite, la durée totale du traitement, la période où lepatient doit être considéré comme corticorésistant, les moyensd’apprécier les effets du traitement, les indications respectives de1a corticothérapie alternée ou des doses massives (pulse therapy).

On admet que la posologie initiale de prednisone doit êtrechez l’adulte de 60 à 80 mg/j (soit environ 1 mg/kg de poids)pendant 6 à 8 semaines. La décision de réduction de la posolo-gie est en général arbitraire sur l’amélioration de la forcemusculaire plutôt que sur la normalisation biologique, puisquela diminution de la CK peut survenir en dehors de touterégression de la sémiologie clinique. La réduction de la predni-sone doit être progressive, par exemple de 5 mg tous les15 jours jusqu’à ce que la posologie atteigne 20 mg/j et qu’unestabilisation clinique et biologique soit obtenue aux environs du3e mois de traitement. Par la suite, la décroissance doit êtrebeaucoup plus progressive de l’ordre de 2 mg/mois. Une erreurcommune est de vouloir arrêter trop tôt le traitement ou deréduire de façon trop importante la posologie, ce qui entraîneinévitablement une rechute malgré une bonne réponse à lamédication. La corticothérapie, qu’il est souvent nécessaire depoursuivre pendant plusieurs années, est souvent bien supportéeau cours des DM et des PM, sous réserve de prescrire lesthérapeutiques conservatoires comme du calcium et des biphos-phonates. La protection gastrique est aussi prise en compteconsistant en la prescription d’antisécrétoires. La poursuited’une corticothérapie alternée à dose habituelle modérée réduitcertainement les accidents ulcéreux [138] et ses effets sont

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favorables dans les PM de peu d’intensité. Un essai contrôlé aévalué ses avantages dans la DM de l’enfant [139].

La pulse-thérapie, par de hautes doses de méthylprednisoloneintraveineuse, largement utilisée dans les connectivites, peutêtre prescrite (0,5 à 1 g/j pendant 3 jours) plutôt comme relais.Des effets favorables ont été enregistrées dans les PM [140].

La pulse-thérapie par voie orale (dextaméthasone 40 mg/jpendant 4 jours) répétée à plusieurs semaines d’intervalle paraîtefficace [141].

Un problème pratique est de savoir si un déficit musculairepersistant témoigne d’une insuffisance de traitement ou indi-que, inversement, une myopathie stéroïdienne, ce qui débouchesur une conduite thérapeutique opposée. Sont en faveur d’unemyopathie cortisonique l’absence de douleurs associées, lanormalité de la CK et, histologiquement, l’absence de foyerinflammatoire et la présence d’une atrophie des fibres de typeII. Dans ce cas, la réduction de la posologie cortisoniqueaméliore habituellement le déficit musculaire.

Les résultats de la thérapeutique cortisonique varient selon laforme considérée. Dans les DM à évolution aiguë où uneposologie élevée est habituellement nécessaire, la mortalité s’estabaissée de 70 à 30 % et même à 15 %. Dans les PM à évolutionmoins aiguë où la posologie est souvent plus faible, la mortalités’est abaissée de 15 ou 20 à 4 %. En revanche, dans les DM del’enfant, les effets de la corticothérapie sont discutés. De faiblesdoses de prednisone sont préconisées par certains, mais pourd’autres, les posologies quotidiennes élevées, de l’ordre de 2 mg/kg, offrent les meilleures chances de récupération et réduisentles risques de calcinose.

ImmunodépresseursBien que la plupart des patients répondent à la corticothéra-

pie pendant un certain temps, un certain nombre d’entre euxdeviennent soit corticonécessitants à trop haut niveau soitcorticorésistants. Ainsi, lorsque la corticothérapie à forte dose estinefficace ou que des rechutes surviennent sous traitement, onest autorisé à utiliser des agents immunosuppresseurs afin deréduire la dose de cortisone.

La décision de l’utilisation d’un immunosuppresseur répondà plusieurs facteurs.

Il permet l’épargne cortisonique lorsque, malgré une bonneréponse aux stéroïdes, un patient en développe les effetssecondaires.

Il a sa place lorsque l’on constate une évolutivité de lamaladie lors de la baisse de la corticothérapie. Une autresituation peut être la constatation d’une inefficacité relative dela corticothérapie après quelques mois, malgré une dosesuffisante. Enfin, lorsque la maladie est rapidement progressivemalgré le traitement corticoïde bien conduit avec par exempleune atteinte respiratoire.

Le choix de l’immunosuppresseur varie selon les auteurs. Sasélection reste empirique car aucune étude contrôlée n’a étémenée jusque-là. Le choix repose donc sur l’expérience duclinicien en tenant compte d’un rapport « bénéfice-risque » quel’on doit avoir à l’esprit.

Les traitements suivants sont utilisés lors de la prise en chargede ces patients.

Azathioprine

La plus utilisée est l’azathioprine dérivé de la 6-mercapto-purine utilisée par voie orale à une posologie quotidienne de3 mg/kg de poids (plutôt que 1,5 à 2 habituellement utilisés)dans un but d’immunosuppression efficace.

Le clinicien doit garder en tête le délai d’action de cettethérapeutique qui est de l’ordre de 6 mois, ce qui ne doit pasamener trop tôt à conclure qu’elle est inefficace. La maniabilitéest aisée, avec une bonne tolérance générale. Les risqueshématologiques sont peu importants bien que réels, avec lapossibilité d’apparition d’une thrombopénie, d’une anémie, oud’une leucopénie, voire d’une pancytopénie qu’il faut surveillerrégulièrement. La toxicité hépatique est un autre effet secon-daire, le métabolisme de l’azathioprine passant par la xanthineoxydase. Ainsi, l’apparition d’une cytolyse hépatique peutamener à arrêter le traitement si elle devient trop importante.D’autres effets secondaires comme les nausées ou la fièvre sont

aussi des éléments à prendre en compte dans la conduite dutraitement. Les résultats sont favorables dans plus de la moitiédes cas [129].

Méthotrexate

Le méthotrexate est un antagoniste du métabolisme desfolates, facile d’emploi avec des résultats intéressants. Il estutilisé préférentiellement par voie orale en débutant à la dosede 7,5 mg/semaine pendant les trois premières semaines donnéeen trois doses de 2,5 mg toutes les 12 heures. L’augmentationde la posologie est progressive de l’ordre de 2,5 mg chaquesemaine, jusqu’à un total de 25 mg/semaine. Au-delà des effetssecondaires hématologiques, dose-dépendants, rarement ren-contrés à cette posologie, et de la toxicité hépatique, qui estcumulative, avec un risque de fibrose augmentant à partir de2 g, voire cutanéomuqueux, c’est surtout la toxicité pulmonairequi est un facteur parfois limitant de son utilisation. Il est eneffet difficile de distinguer une fibrose pulmonaire induite parle méthotrexate d’une fibrose pulmonaire signe d’évolutivité dela maladie musculaire, en particulier quand celle-ci s’inscrit dansun syndrome des antisynthétases dont on connaît le tropismeparticulier et l’évolution possiblement fibrosante sur le poumon.Enfin, potentiellement, en tant qu’antimétabolique, il peut êtreoncogène. Son effet apparaît plus rapidement que l’azathio-prine. Il doit donc être considéré comme agent épargneurcortisonique assez rapidement dans la stratégie thérapeutique.Lors de son utilisation, un effet favorable est observé dans plusde la moitié des cas [130]. La combinaison à une pulse-thérapiepar prednisone peut être utile dans les formes réfractaires.

Cyclophosphamide

Le cyclophosphamide est un agent cytostatique alkylantappartenant à la famille des anthracyclines, dérivé des moutar-des à l’azote, ayant également un effet immunodépresseur. Sonmétabolisme est hépatique, amenant à des métabolites actifs quisont ensuite éliminés par voie urinaire. Il est leucémogène etmutagène. Il induit des alopécies qui peuvent être massives. Ilest parfois responsable de fibroses pulmonaires. C’est l’élimina-tion urinaire de son métabolite irritant, l’acroléine, qui estresponsable de sa toxicité vésicale, sous la forme de cystiteshémorragiques pouvant faire le lit d’un cancer de la vessie.Cette complication est plus fréquente lorsque le cyclophospha-mide est utilisé par voie orale. Il faut tenir compte d’unetoxicité myocardique comme pour toutes les anthracyclines, quiest habituellement dose-dépendante mais qui se manifeste pardes myocardiopathies aiguës.

Ainsi, on préfère l’utiliser sous forme intraveineuse séquen-tielle à la dose de 0,5 à 1 g/m2 de surface corporelle par mois.Une hydratation, des thérapeutiques antiémétiques entourentles perfusions, ainsi que l’antidote de l’acroléine : le mesna. Unecontraception est recommandée aux femmes en période d’acti-vité génitale, le recours à la conservation de gamètes est proposéau patient en âge de procréer.

Une surveillance étroite de la numération-formule sanguinevérifie que les chiffres de polynucléaires neutrophiles nediminuent pas en dessous de 2 000 à 1 500/mm3 et que leslymphocytes ne sont pas inférieurs à 1 000/mm3. De même lasurveillance du sédiment urinaire doit continuer longtempsaprès l’arrêt du cyclophosphamide.

Le cyclophosphamide a été utilisé, en particulier chez lespatients porteurs de pneumopathies interstitielles où il a montrédes résultats mitigés [142, 143]. L’effet thérapeutique apparaîtaprès une dizaine de semaines et les accidents sont rares comptetenu d’une surveillance rapprochée, toutefois, ce traitement nedoit pas être poursuivi au-delà de 1 an.

Ciclosporine A

C’est un polypeptide inhibant de façon sélective et réversiblela production par les lymphocytes T CD4 des effecteurs del’immunité en particulier l’IL2, sans altérer l’hématopoïèse ni lesfonctions des phagocytes. Son action dépend de sa liaison àl’activité enzymatique de la cyclophiline. La néphrotoxicitéquasi obligatoire et l’hypertension artérielle qui peut la compli-quer, l’hypertrichose, l’hypertrophie gingivale, une libidoexagérée et un tremblement sont les principaux effetssecondaires.

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Son action est reconnue au cours des DM [144] aussi bienqu’au cours des PM [145], elle est volontiers utilisée dans la priseen charge des DM juvéniles [146]. La pneumopathie interstitiellese rencontre communément au cours des dermatomyosites etpolymyosites et participe pour une grande part à la morbiditéde la maladie et à son pronostic. Sa physiopathologie propren’est pas totalement connue mais semble faire intervenir leslymphocytes T CD8+ [147]. Ainsi, la ciclosporine a montré unintérêt dans la prise en charge de ces patients ; en particulierdans des formes à anticorps antisynthétases. Elle y est alorssouvent associée à une autre ligne thérapeutique, comme lesimmunoglobulines intraveineuses [148]. Pour certains, ellepourrait même être un traitement de première intention de laDM [149].

Ces effets secondaires sont réduits avec une posologie nedépassant pas 5 mg/kg/j.

Mycophénolate mofétilLe mycophénolate mofétil est un puissant inhibiteur sélectif,

non compétitif et réversible de l’inosine monophosphatedéshydrogénase. Il inhibe la synthèse de novo des nucléotidesà base de guanine. Étant donné que la prolifération des lym-phocytes B et T est essentiellement dépendante de la synthèsede novo des purines, le mycophénolate mofétil a un effetcytostatique marqué sur les lymphocytes.

Sur une série de six patientes réfractaires à trois lignesimmunosuppressives successives, Piosni et al. [150] ont récem-ment montré que le micophénolate mofétil permettait dediminuer le seuil de corticodépendance de façon significativeaprès une moyenne de 22 mois de traitement avec une posolo-gie de 2,5 g/j. À l’inverse, Rowin et al. [151] rapportent, dans unesérie de dix patients, la forte proportion d’infections opportu-nistes, ce qui constitue un des effets secondaires fréquemmentrencontrés lors de l’utilisation de cette thérapeutique.

TacrolimusAussi connu sous le terme de FK 506, découvert en 1984,

c’est un macrolide immunosuppresseur qui a une activité invitro 100 fois plus puissante que la ciclosporine. Il en partageles effets secondaires en particulier néphrotoxiques. Il a sa placedans le traitement des PM avec anticorps spécifiques J01 etSRP [152], et pourrait être utilisé avec une bonne efficacité chezles patients réfractaires à la ciclosporine [153].

Immunoglobulines intraveineusesL’intérêt des immunoglobulines polyvalentes intraveineuses

(IgIV) dans les myosites corticorésistantes est largement mis enévidence dans de nombreuses études ouvertes. Elles ont étélargement utilisées dans des études non contrôlées [154].

Dans les modèles expérimentaux animaux, les IgIV bloquentles processus inflammatoires et nécrotiques. Leur mode d’actionassocie plusieurs mécanismes : élimination des anticorps,inhibition de leur production, diminution des complexesimmuns, effet anticytokiniens.

On estime qu’ils sont efficaces dans 60 à 70 % des dermato-myosites et polymyosites. Une amélioration clinique est notéegénéralement dès la deuxième cure. Dans une étude contrôléede 12 adultes [133] est signalée, outre l’amélioration clinique, unerégression des signes histologiques avec notamment la dispari-tion des dépôts de complexe d’attaque membranaire sur lesmicrovaisseaux, l’augmentation de la densité capillaire et ladiminution de l’expression de l’antigène HLA1. Les IgIV per-mettent une épargne cortisonique et peuvent parfois éviter ouretarder le recours aux immunosuppresseurs. Elles sont donc parexcellence la thérapeutique de seconde intention. Leur efficacitésemble moindre en première intention mais elles gardent uneplace dans le cadre des myosites viro-induites ou en cas decontre-indication aux corticoïdes.

La posologie est de 2 g/kg par perfusions de 2 à 5 joursrépétées mensuellement. Comme toujours lors du maniementde produits dérivés sanguins, leur prescription doit être réfléchieet pesée et une politique d’épargne perfusionnelle doit rester àl’esprit. La principale contre-indication est le déficit en IgA avecanticorps anti-IgA de type IgE à l’origine de réactions anaphy-lactiques sévères. Parmi les effets secondaires, on retiendra descéphalées, de la fièvre, des myalgies parfois accompagnées devomissements ou d’un syndrome fièvre-frissons rarement sévère

et répondant rapidement aux thérapeutiques symptomatiques.Un arrêt progressif avec un passage en entretien à demi-dosedurant 4 à 6 cures permettrait d’éviter les rechutes à court termeparfois observées à l’arrêt brutal du traitement.

Plasmaphérèses

Utilisées afin de diminuer le taux des anticorps ou descomplexes immuns, elles ont surtout été utilisées dans desformes réfractaires en association à la corticothérapie. Après lesrésultats encourageants de quelques études ouvertes, notam-ment dans les DM de l’enfant ou dans des formes réfractaires del’adulte, une étude comparative randomisée conclut à l’ineffica-cité des échanges plasmatiques dans les myosites chroni-ques [134]. Elles peuvent être indiquées lors des myosites sévèresen échec de thérapeutiques classiques et sont dans ce cassystématiquement associées à un agent immunosuppresseur ouaux IgIV, pour éviter tout rebond à l’arrêt des plasmaphérèses.

BiothérapiesAnti-TNF�

Un certain nombre de publications ont montré le rôle centraldu TNFa dans les DM, mais en particulier dans les PM [155]. Plusrécemment, on a montré que la présence d’un polymorphismeparticulier du TNF chez les patients porteurs de DM juvénilesaugmentait la propension aux atteintes capillaires et auxcalcifications. Ainsi, les anti-TNF ont été rapidement utilisésdans les DM et les agonistes du récepteur soluble du TNF ontmontré leur efficacité à court terme dans des myosites réfractai-res. Par la suite, c’est surtout l’infliximab, anticorps monoclonalchimérique, qui a été proposé comme alternative thérapeutiquedans ces mêmes myosites avec une bonne tolérance et unebonne efficacité. On se souviendra en particulier que le risquede contracter une tuberculose sous anti-TNF augmente de façonsignificative par rapport à la population générale et que lasurveillance doit être maintenue au moins 6 mois après l’arrêtdes traitements. De même, le risque de développer un cancer ouun lymphome est proportionnellement plus élevé chez despatients porteurs de facteurs de risques associés. Les anti-TNFétaient efficaces dans une DM et une PM [156]. Sur une courtesérie de patients porteurs de DM et de PM réfractaires auximmunosuppresseurs, une réponse aux anti-TNF se fait dans75 % des cas [157].

Anti-CD20

C’est un anticorps monoclonal chimérique murin/humainissu du génie génétique, il se lie spécifiquement à l’antigèneCD20 du lymphocyte B, ce qui entraîne la lyse des lymphocytesavec une réponse prolongée dans plus de 50 % des cas, sapersistance dans le sérum étant de 4 à 6 mois. D’abord utiliséau cours des maladies lymphomateuses, son intérêt est rapide-ment apparu dans les affections auto-immunes [158].

Plusieurs études non contrôlées font état des effets positifsdes anti-CD20 dans les dermatomyosites réfractaires. Dans uneétude non contrôlée de sept patients adultes porteurs de DMréfractaire, une amélioration de la force musculaire apparaît dèsla 12e semaine après l’initiation du traitement [159]. Ces donnéesse confirment avec la possibilité de diminuer les immunosup-presseurs associés [160].

Il est utilisé selon deux modalités soit en quatre perfusions de375 mg/m2 par semaine pendant 4 semaines, ce qui est leschéma habituellement utilisé au cours des hémopathies, soit endeux perfusions de 1 000 mg à 2 semaines d’intervalle selon leséquipes. Lors de l’utilisation des anti-CD20, le clinicien doitavoir en tête la possibilité de réaction anaphylactique secondaireà l’injection de protéine et au risque, bien que plus rare, derelargage cytokinien. Leur efficacité et leur tolérance à moyenterme semblent bonnes, mais leur place reste à définir au seinde l’arsenal thérapeutique des DM et des PM. Les anti-CD20 donnent aussi des résultats encourageants dans le syn-drome des antisynthétases [161].

Autres moyens thérapeutiquesIrradiation corporelle totale

Des cas de rémission ont été rapportés chez quelques adultes,ils étaient dus à une dépression des lymphocytes circulants [162].

17-185-A-10 ¶ Myopathies inflammatoires

14 Neurologie

Page 15: Myopathies inflammatoires

La survenue d’effets secondaires graves, voire mortels doivent enlimiter les indications, en particulier le risque non négligeablede maladie lymphoproliférative ultérieure.

Traitements adjuvants

Un repos dans les formes graves, un exercice physique réduitdiminue le taux de CK. Des exercices passifs luttent contre lacontracture et l’atrophie musculaire.

Une dysphagie importante justifie une mesure chirurgicale :gastrostomie, myotomie cricopharyngée. Un régime riche enprotéines est nécessaire en association à la corticothérapie. Lacalcinose (insensible aux médicaments comme la colchicine, lesdiphosphonates) est parfois améliorée par l’alondronate [163], lawarfarine [164] ou le probenecid [165].

La prévention des pneumopathies d’inhalation, la kinésithé-rapie et l’ergothérapie sont nécessaires à la prise en charge despatients.

Dans les formes extrêmement sévères où le pronostic vitalpeut être engagé à court ou à moyen terme (pneumopathieévolutive sévère, myocardiopathie), le recours à la greffe demoelle osseuse, qui est en évaluation, peut se discuter.

Place des myofasciites à macrophagesLa place nosologique des myofasciites à macrophages est pour

l’instant en discussion. Cette place parmi les maladies auto-immunes est certaine. En revanche, la dysimmunité pourraitêtre le fait direct de l’action d’un toxique contenu dans unvaccin ou le déclenchement d’une maladie sur un terrainprédisposé.

Individualisée en France en 1993 [166], elle diffère des autresmyopathies inflammatoires idiopathiques par la présenced’amas de macrophages dans le péri- et l’endomysium, réactionà des vaccins contenant de l’aluminium comme adjuvant. Lamaladie est actuellement reconnue aux États-Unis, en Angle-terre, en Allemagne, en Espagne, au Portugal. Initialementconsidérée comme maladie de Whipple et traitée par antibioti-ques, elle est en fait corticosensible.

La sémiologie [167] associe des myalgies à début localiséprincipalement sur les membres inférieurs et devenant diffuses,des arthralgies et une fatigue, parfois une certaine faiblessemusculaire et de la fièvre. Le taux de CK est élevé, ainsi que lavitesse de sédimentation. Dans la moitié des cas, l’EMG est detype myopathique. La biopsie musculaire (Fig. 10) comporte desinfiltrats de macrophages à cytoplasme basophile finementgranulaire et periodic acid shiff (PAS) positif avec des lymphocy-tes surtout CD8+, parfois des éosinophiles. En ultrastructure, desinclusions cristallines forment des agrégats de fines aiguillessouvent entourés d’une membrane dans les macrophages. Lamicro-analyse montre leur contenu en aluminium de même quela spectrométrie d’absorption atomique. Dans le sérum, lesanticorps antihépatite B, ou A, ou toxine tétanique, sontprésents. Le délai entre la vaccination et la biopsie faite aprèsapparition des myalgies est d’environ 36 mois. Des maladiesauto-immunes sont associées dans un certain nombre de cas :sclérose en plaques surtout, myosites à inclusions, dermato-myosites, thyroïdites d’Hashimoto, arthrite rhumatoïde. Lesatteintes du système nerveux central sont présentes 7 fois sur92 cas [168], correspondant à des scléroses en plaques définies(cinq cas) ou probables (deux cas) avec des hypersignaux surl’imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale. L’associa-tion à une sclérose en plaques n’est pas admise par tous [169,

170]. Il pourrait s’agir d’encéphalopathies postvaccinales.L’aluminium est par ailleurs susceptible de déclencher uneréaction immune avec notamment production d’interleukine 1pouvant favoriser l’apparition d’une maladie auto-immune. Enoutre, un terrain de susceptibilité paraît possible avec unefréquence particulière d’HLA-DRB1-01 [171]. Cela est en faveurdu déclenchement par l’aluminium de l’expression d’un terraindysimmun. Le rôle éventuel de ce terrain génétique estconfirmé par la survenue chez des jumeaux [172].

Myosites ossifiantesMyosite ossifiante progressive. Maladiede Munchmeyer

Elle débute dans la première décennie par des masses sous-cutanées du cou et des épaules, fermes et chaudes qui s’ossifientprogressivement. Le processus s’étend aux muscles rachidiens,abdominaux, thoraciques et des extrémités. Une ankylose seconstitue. Ces masses osseuses faites d’os lamellaire sont visiblesradiologiquement.

Une anomalie congénitale commune est la microdactyliebilatérale du gros orteil ou du pouce, des exostoses, des anoma-lies fémorales et dentaires, une surdité.

La transmission est autosomique dominante avec expressionvariable. L’anomalie chromosomique se situe en 4q31 dansquatre familles (Feldman et al., 2000).

Figure 10. Myosite avec composante macrophagique excessive. Myo-fasciite à macrophages.A. Accumulation de macrophages avec une discrète composante lympho-cytaire (hématéine-éosine [HE]).B. Forte expression du marqueur CD68 dans les macrophages (anticorpsanti-CD68).C. Petits infiltrats macrophagiques dans le muscle et le fascia (anticorpsanti-CD68).D. Seules les fibres musculaires situées au contact de l’infiltrat macropha-gique expriment l’antigène HLA de classe I (anticorps anti-HLA-classe I).E-H. Sarcoïdose. Multiples granulomes dans le secteur endomysial dansune sarcoïdose musculaire. Les histiocytes et les cellules géantes expri-ment la phosphatase acide (coloration de la phosphatase acide) (E). Détaild’un granulome sarcoïdosique avec cellules géantes et cellules épithélioï-des sans nécrose (HE) (F). Expression du marqueur CD68 des granulomes(anticorps anti-CD68) (G). Expression de l’antigène HLA de classe I dansles granulomes et à la surface des fibres musculaires situées au contact desgranulomes (anticorps anti-HLA de classe I) (H).

Myopathies inflammatoires ¶ 17-185-A-10

15Neurologie

Page 16: Myopathies inflammatoires

Les lésions initiales sont une prolifération et une désorgani-sation fibreuse. L’os néoformé a la structure d’un os normal.

L’évolution, inexorable, se fait vers une ossification engainantl’organisme. Les diverses thérapeutiques, corticoïdes ou éthylène-diamine-tétra-acétique (EDTA), sont sans effet. L’éthane hydroxy-diphosphonate (EHDP) aurait des effets contre l’ossification etcontre l’aggravation de la maladie.

Myosite ossifiante localiséeTrès différente de la précédente et en général post-

traumatique, elle survient surtout dans les bras ou les cuisses.Une masse intramusculaire devient rapidement ferme et dou-loureuse. La lésion, indépendante de l’os, contient des histiocy-tes, des fibroblastes. Elle est entourée de couches de tissuconnectif. Une troisième zone périphérique est ossifiée.

■ Inflammation et myopathiesdiverses

La découverte de lésions inflammatoires au cours de diversesmyopathies n’est pas exceptionnelle. Leur origine n’est pastoujours déterminée, elles n’ont pas la signification d’une lésionmyositique et surtout ne justifient pas, tout au moins pourcertaines d’entre elles, une thérapeutique d’ordre immuno-logique.

Statut de la myosite à inclusions :maladie dégénérative et/ou dysimmune

Le terme de myosite à inclusions (inclusion body myositis) a étéappliqué par Yunis et Samaha en 1971 [173] à un sous-groupe depolymyosites d’évolution lentement progressive dans lesquellesils mettaient en évidence d’une part des vacuoles contenant desproduits de dégradation cytoplasmique, d’autre part des inclu-sions de 18 nm de diamètre dont ils soulignaient la relationavec les paramyxovirus justifiant le qualificatif de myosite. En1978, la maladie était considérée [174] comme une formedistincte de myopathie inflammatoire particulièrement résis-tante au traitement immunosuppresseur dont l’origine dysim-mune sembla probable après la description [175] du phénomèned’invasion partielle de fibres musculaires, entourées puisdétruites par des lymphocytes cytotoxiques CD8+. Cependant,aucune thérapeutique immunosuppressive n’influence l’évolu-tion progressive de la maladie. Son cadre nosologique apparaîtmal délimité. D’une part sont décrites des formes sans inflam-mation, parfois nommées maladies neuromusculaires avecvacuoles bordées [176] différentes des myosites à inclusionsproprement dites. D’autre part, de nombreux cas décrits commemyopathies distales de type Nonaka ou Welander sont certaine-ment des myosites à inclusions. Une nouvelle étape dans lacompréhension de la maladie se fait jour avec la découverte [177]

de dépôts amyloïdes congophiles dans les fibres musculaires,puis dans une série de travaux [178] de dépôts divers : protéineprécurseur de la b-amyloïde, protéine b-amyloïde, ubiquitine,alpha 1 antichymotrypsine, protéine tau hyperphosphorylée etmême prions. La signification de ces dépôts, phénomèneprimaire ou secondaire, n’est pas déterminée. Une hyperexpres-sion de l’ARN messager de deux de ces protéines, la protéineprécurseur de la protéine b-amyloïde et des prions, indiqueraitune synthèse augmentée de ces deux protéines. Un point dedépart nucléaire est soupçonné du fait d’anomalies ultrastructu-rales montrant l’issue du contenu du noyau dans le cytoplasme.Enfin, la notion de formes héréditaires avec un profil cliniqueet morphologique particulier, notamment l’absence d’inflam-mation définissant des « myopathies » à inclusions, s’est peu àpeu confirmée, les opposant aux formes sporadiques [178].

Les myosites à inclusions font l’objet d’un chapitre différentde ce traité. Plusieurs éléments justifient une place à part,indépendante des myopathies inflammatoires primitives :• le début tardif et souvent insidieux avec un diagnostic très

tardivement établi, ce qui les différencie des DM et des PM ;• une atteinte musculaire très asymétrique et multifocale,

sélective, visible sur un scanner musculaire ;• des éléments de type neuropathique : aréflexie, signes

électromyographiques de dénervation, petits groupes de fibresmusculaires anguleuses sur la biopsie musculaire ;

• l’absence de signes biologiques inflammatoires ;• la notion de formes héréditaires sans inflammation.

Il est d’ailleurs à noter à propos de cet ensemble sémiologiquequ’à l’encontre des DM et des PM qui sont observées par desdisciplines diverses, les myosites à inclusions font plus souventl’objet de publications neurologiques.

Le problème n’est pas pour autant résolu car, outre les lésionsdégénératives, existe indiscutablement une inflammation auto-immune [179] dont on ne sait cependant si elle est primaire ouspécifique. Les éléments témoignant de la dysimmunité sont laprésence des maladies auto-immunes associées dans 20 % descas, les haplotypes B8 DR3 DR52 DQ2 présents dans 67 % descas, la présence d’HLA-A dans les formes à début précoce,l’existence de formes non pas héréditaires mais familiales,l’association à des maladies rétrovirales : virus de l’immunodé-ficience humaine (VIH), human T-cell lymphoma virus 1 (HTLV1),et surtout, comme dans les PM, les lymphocytes T CD8+ entou-rant les fibres non nécrotiques exprimant HLA de classe I,produisant des granules de perforine induisant la nécrose. Leslymphocytes T reconnaissent un antigène présenté par lesrécepteurs de cellules T (TCR) dans différents muscles, avecprésence de molécules costimulantes, surrégulation de cytoki-nes, chémokines et métalloprotéases. Au total, ces deux proces-sus parallèles, dégénératif et immunologique [179] sont illustréspar le fait que les vacuoles dégénératives ne sont jamaisentourées de lymphocytes CD8+ et, qu’inversement, ces derniersn’entourent que les fibres non nécrotiques. Une hypothèse estle rôle inflammatoire éventuel de la substance amyloïde bAPPcolocalisée avec les cytokines. bAPP stimule la productiond’interleukines 1 qui, en retour, agit sur l’expression du gène del’APP donc sur l’inflammation. Toutefois, le rôle antigénique dela substance amyloïde est encore indéterminé. On pourraitégalement imaginer que le processus dégénératif des myocytespuisse être responsable de l’expression de néoantigènes oud’antigènes cryptiques reconnus par le système immunitaire etdonc responsable de l’induction d’une réaction auto-immune.

Lésions inflammatoiresde la dysferlinopathie

La connaissance de la dysferline résulte de la descriptionparallèle de deux maladies différentes : la myopathie distale typeMiyoshi et une forme 2 B de myopathies des ceintures toutesdeux rattachées au chromosome 2p13. Dans les cas princeps, lediagnostic de polymyosite avait été porté du fait de la coexis-tence d’un taux de CK très élevé, d’une biopsie musculaireassociant nécrose, fibrose et infiltrats inflammatoires. Cepen-dant, la corticothérapie entraînait une aggravation.

“ Point fort

L’inflammation des myopathies primitivesLe statut des myosites à inclusions est encore imprécis carelles comportent des anomalies dégénératives (protéinesd’Alzheimer entre autres) et inflammatoires (invasion desfibres non nécrotiques par des lymphocytes CD8+ commedans les PM).Ce sont des maladies du sujet âgé faites d’une amyo-trophie asymétrique, avec aréflexie, caractérisées par desvacuoles bordées et des inclusions de 18 nm de diamètre.Elles sont résistantes aux thérapeutiques. Une hypothèseserait que la réaction inflammatoire soit électivementdirigée sur une lésion dégénérative comme l’amylose.Parmi les myopathies, l’inflammation la plus nette survientdans les dysferlinopathies souvent diagnostiquées ettraitées comme des PM.Diverses autres myopathies ont des lésions inflammatoires(forme facio-scapulo-humérale, maladie de Duchennenotamment) indépendantes de la PM.

17-185-A-10 ¶ Myopathies inflammatoires

16 Neurologie

Page 17: Myopathies inflammatoires

L’originalité clinique de ces deux formes est de comporter untableau pseudo-inflammatoire [180] soit dans la forme distaleavec atrophie des jumeaux soit dans la forme proximale avecdémarche particulière et boules dans le biceps.

La microscopie optique montre, outre les lésions myopathi-ques non spécifiques (variation de taille des fibres, centralisa-tions nucléaires, fissuration de fibres, fibres nécrotiques etrégénératives), des infiltrats inflammatoires faits de lymphocyteset de macrophages [181], ce qui explique l’éventualité dudiagnostic initial de polymyosite, qui est remis en cause devantl’échec de la corticothérapie. Ces lésions, présentes 9 fois sur13 cas au voisinage des fibres nécrotiques [182], sont constituéesde lymphocytes (CD4+, CD8+) et de macrophages. L’antigèneHLA de classe 1 est exprimé autour des fibres nécrotiques. Lecomplexe d’attaque membranaire C5 B9 se dépose autour desfibres nécrotiques. Il pourrait avoir une action de lyse desdépôts granulaires d’origine membranaire visible en ultrastruc-ture. Ces aspects diffèrent des aspects inflammatoires présentsdans d’autres myopathies comme la maladie de Duchenne, oùsont visibles quelques lymphocytes T dans des fibres nonnécrotiques, et les myopathies facio-scapulo-humérales avecparfois infiltration interstitielle par des lymphocytes B et CD4.Une mutation du gène de la dysferline a été identifiée chez lasouris SLJ, qui est ainsi un modèle animal, avec faiblessemusculaire, lésions de type dystrophique, et surtout inflamma-toires habituellement présentes. De plus, certaines mutations(mutation d’épissage) pourraient produire un phénomèneaccompagné d’inflammation [183].

Myopathie facio-scapulo-huméraleavec inflammation

Cette coexistence s’observe chez un certain nombre depatients et même dans certaines familles. Il s’agit de lésionspersistant pendant des années et non transitoires. Il ne s’agitpas d’artefacts.

Quatre cas, dont deux répondant à une transmission autoso-mique dominante, comportaient des signes d’inflammation toutà fait identiques à ceux d’une PM [92] et, dans d’autres cascomparables, des difficultés portaient sur le diagnostic et letraitement [184].

Les lésions histologiques de la myopathie facio-scapulo-humérale sont variables selon le patient et le muscle biopsié carles lésions sont souvent régionales et peu symétriques avec deszones musculaires atteintes voisinant avec des zones normales.De même, compte tenu de la longue évolution, une adipose etune fibrose s’installent peu à peu et les lésions inflammatoiressont de signe variable. Des lymphocytes CD4+ sont présentsavec quelques lymphocytes B.

Le tableau clinique des formes inflammatoires [185] diffère peudes formes habituelles aussi bien dans l’hérédité que dans ladistribution de l’atrophie et la lente progression. Le taux de CKest modérément élevé. L’EMG est celui d’une PM : irritabilité,fibrillation, potentiels myopathiques. L’association de lésionsinflammatoires et de syndrome de Coats avec télangiectasiesrétiniennes a été signalée [186].

Les lésions persistent et sont encore présentes plusieursannées après la première biopsie. La corticothérapie ne paraîtpas avoir d’effet clinique. Le taux de créatine kinase diminueparfois [187].

Au total, ces cas ne représentent pas une forme régionale dePM et il n’existe aucun autre caractère commun entre les deuxaffections.

Myopathie de DuchenneDes cellules inflammatoires sont disséminées dans les régions

périvasculaires, unimysiales et endomysiales au cours de lamaladie de Duchenne. Des macrophages sont présents dans lamoitié des cas. La plupart des cellules endomysiales sont deslymphocytes T CD8+. Quelques fibres non nécrotiques sontentourées par des cellules inflammatoires, mais en plus petitnombre que les PM.

L’origine de l’inflammation est incertaine. Elle n’est pasdéclenchée par la nécrose car il n’y a pas de relation nette entrecelle-ci et l’inflammation.

Les lésions inflammatoires de la maladie de Duchenne sontmodérées et surtout transitoires. Elles s’observent surtout audébut de la maladie, représentant une phase inflammatoire.Elles n’ont pas d’implication sur les thérapeutiques parprednisone.

Autres myopathiesOccasionnellement, des lésions inflammatoires sans grande

signification s’observent dans les myopathies de l’adulte et aussidu nourrisson attribuées sans doute à tort à des PM infantiles.Une myopathie inflammatoire a été observée au cours de lamyopathie oculopharyngée [188, 189].

■ Myopathies inflammatoiressecondaires

Divers facteurs infectieux connus sont à l’origine de myopa-thies inflammatoires. Leur mode d’action diffère selon le cas.Les virus ne paraissent pas s’attaquer directement à la fibremusculaire, mais entraîner un processus dysimmun. Aucontraire, les infections bactériennes ou parasitaires semblentprovoquer une infection directe.

Myosites viralesElles sont détaillées dans le Tableau 9 [190-201].

Myosites parasitairesElles sont soit locales (myosites focales), soit diffuses (poly-

myosites). Les courantes sont la trichinose, la cysticercose et latoxoplasmose.

Tableau 9.Myosites virales.

Virus traditionnels

Coxsackie et maladie de Bornholm [190, 191]

Hépatite C [192]

Virus influenzae [193]

Parvo virus B19[194]

Rétrovirus [195-197]

VIH :

– PM avec parfois rash [198]

– lymphocytose infiltration diffuse, DILS [199, 200]

– pyomyosites

Virus HTLV1

Myosite des autorétroviraux avec toxicité mitochondriale : zidovuline,stavuoline [201]

VIH : virus de l’immunodéficience humaine ; HTLV1 : human T-cell lymphomavirus 1 ; DILS : diffuse infiltrative lymphocytosis syndrome.

“ Point fort

Myopathies à virus de l’immunodéficiencehumaine (VIH)Tableau de PM, parfois tardive, avec CK élevée, nécrose,inflammation périvasculaire, CD8+ et macrophagesentourant les fibres non nécrotiques [200]

Cas particulier du syndrome de lymphocytose infiltrativediffuse avec hypertrophie des glandes salivairesÀ séparer de la myosite de la zidovudine (myalgies, déficitproximal), nombreuses fibres rouges déchiquetées sur labiopsie par mitocondriopathie due à l’inhibition de lagamma ADN polymérase.

Myopathies inflammatoires ¶ 17-185-A-10

17Neurologie

Page 18: Myopathies inflammatoires

ProtozoosesElles sont particulièrement fréquentes au cours du syndrome

d’immunodéficience humaine (Sida) du fait de la diminutiondes lymphocytes CD4+ [202].

La toxoplasmose est ubiquitaire. Sa transmission à l’homme estalimentaire (viande mal cuite contenant des kystes, fèces duchat), iatrogène, transplanétaire. La PM est tantôt isolée, tantôtassociée à des signes viscéraux de dissémination multiple. Letableau est celui d’une DM ou d’une PM [203]. Le taux de CK estsouvent élevé, l’EMG est de type myositique. Les anticorps àToxoplasma gondii sont élevés. La combinaison avec les tests deSabin-Feldman et enzyme linked immunoabsorbent assay (Elisa)séparent les infections anciennes des infections en activité [204].La biopsie musculaire montre une inflammation péri- etendomysiale avec des histiocytes, des lymphocytes et desvacuoles contenant des tachyzoïtes ou des kystes contenant desmilliers de bradyzoïtes. Le traitement associe pyriméthamine etsulfatiazine ou éventuellement spiramycine. Il est actif à laphase aiguë, mais ne fait pas disparaître les kystes.

La maladie de Chagas, trypanosomiase américaine due àTrypanosomia cruzi, est fréquente en Amérique du Sud [205, 206].

La trypanosomiase africaine, maladie du sommeil transmise parla mouche tsé-tsé, peut associer à la méningoencéphalite unefaiblesse musculaire.

La sarcocystose connue surtout en Malaisie entraîne parfois desdouleurs et une faiblesse musculaire. Des masses fermes sontprésentes dans les muscles.

La microsporidiose est transmise par ingestion ou par piqûre demoustique surtout au cours du Sida [207, 208]. Quelques cas dePM sont connus.

Le paludisme entraine parfois notamment chez l’enfant [209]

des myalgies et un déficit musculaire parfois sévère.

Infections à cestodesLes cestodes sont des parasites intestinaux comportant une

tête, le scolex, et un corps allongé fait de segments. Lescaractéristiques des diverses variétés dépendent de la morpho-logie de ces éléments.

La cysticercoce est présente dans beaucoup de pays et est dueà l’ingestion de viandes (de porc surtout) mal cuites, d’eau oude nourritures contaminées par des déjections. Le muscle estenvahi de kystes de Taenia solium et une pseudohypertrophiemusculaire se développe, symétrique sur les muscles des ceintu-res et des membres, parfois sur les oculomoteurs. Une éosino-philie est fréquente. Des nodules sont palpables etradiologiquement visibles s’ils sont calcifiés. Une inflammationet une fibrose se constituent. Le scanner et l’IRM identifient leskystes, notamment des oculomoteurs [210]. Les tests ne sont pastoujours positifs. L’immunoblot est le plus sensible. Le traite-ment comporte l’albendazol (15 mg/j/kg pendant 1 mois) et lepraziquantel. Une corticothérapie est parfois associée. Uneexérèse des kystes est parfois nécessaire.

Hydatidose ou échinococcose

Elle est fréquente dans les populations vivant au contact detroupeaux et de chiens. L’échinocoque forme des kystes surtouthépatiques, pulmonaires ou musculaires avec des vésicules filles.L’atteinte musculaire se fait sous forme de tumeurs kystiquesdans les muscles des ceintures des membres ou paravertébraux,profondément enchâssées, en général lobulées, adhérentes à lafibrose environnante. Une calcification ou une abcédationpeuvent survenir. L’imagerie met parfaitement en évidence lekyste. Une éosinophilie est fréquente. Les anticorps sontpositifs.

Coenurose

Elle s’observe en pays tropical ou tempéré.

Sparganose

Observée surtout en Orient, elle apparaît après ingestion deviande mal cuite ou absorption d’eau infectée.

Infection à nématodesLes nématodes sont des vers allongés non segmentés et de

longueur variable.

TrichinoseFréquente en pays tempéré, elle est secondaire à l’absorption

de viandes mal cuites (pieds de porc, saucisses) contenantTrichinella spiralis. Le suc gastrique libère les larves de leur kyste.La larve femelle est fertilisée, les jeunes larves traversentl’intestin et envahissent le muscle. Après une dizaine de joursd’incubation avec crampes et diarrhée fébriles apparaissent desdouleurs des muscles proximaux avec faiblesse étendue audiaphragme et aux oculomoteurs.

Un œdème périorbitaire avec ptosis et hémorragies conjonc-tivales simule une DM. Les myalgies sont maximales dans la3e semaine. Une myocardite et des manifestations centrales,céphalées, épilepsie sont possibles. L’EMG est de type myogèneavec activités spontanées. L’éosinophilie est importante. Le tauxde CK est élevé. La larve de trichinelle est identifiée dans lemuscle qui est le siège d’une nécrose et d’une inflammation. Lescalcifications et l’enkystement apparaissent après plusieurs mois.L’albendazol est utile au stade d’infestation. Les corticoïdes sontà prescrire en cas de myosite.

ToxocaroseElle survient surtout chez l’enfant après ingestion de Toxocara

venus de chats ou de chiens.

FilarioseFréquente en pays tropical et chez l’enfant, elle est caractéri-

sée par une larve migrante.

DracunculoseElle est observée en pays rural en saison sèche.

Myosites infectieuses à germes banalsPyomyosites

Ce sont des abcès intramusculaires surtout chez des sujetsimmunodéprimés ou en climat tropical [211, 212]. Le germe leplus fréquent est le staphylocoque. Chez les immunodéprimés,une origine mycotique est fréquente. L’abcès est une zone dedestruction riche en polynucléaires avec granulations et nécrose.

Un cas particulier est l’actinomycose [213], formant une masseindolore pseudonéoplasique avec une vitesse de sédimentationtrès élevée et une extension locale. Exérèse et antibiotiquesentraînent la guérison.

MyonécrosesElles sont dues à des germes divers : le Clostridium est à

l’origine de la gangrène gazeuse donnant une myosite d’évolu-tion fatale [214].

Divers vibrions sont susceptibles de créer une myonécroseinfectieuse. Aeromonas hydrophila donne une myositecrépitante [215].

La myonécrose streptococcique succède à un traumatismelocal [216]. Une zone douloureuse d’érythème et d’œdème estsuivie par la formation d’une masse liquidienne à l’origined’une bactériémie parfois sévère.

Infections disséminées comportant une atteintemyositique

La candidose donne un érythème fébrile avec tension mus-culaire [217]. Le Cryptococcus neoformans crée une myopathienécrosante chez les sidéens, de même que le Myobacteriumavium.

Infections systémiquesLa légionellose est à l’origine d’une PM douloureuse avec

rhabdomyolyse et myoglobinurie [218, 219] parfois masquée parune pneumopathie fulminante.

La tuberculose primaire du muscle est rare.La lèpre a été à l’origine de certaines myosites.La maladie de Whipple associe parfois aux troubles gastro-

intestinaux des altérations musculaires [220].La leptospirose entraîne des myalgies brutales avec invasion

musculaire, rhabdomyolyse [221].La borréliose de Lyme s’accompagne souvent de myalgies, de

tension musculaire et même de crampes. Une rhabdomyolyse aété signalée avec infiltrats lymphoplasmocytaires intramusculairespar lymphocytes CD4+ et expression de l’antigène HLA I [222, 223].

17-185-A-10 ¶ Myopathies inflammatoires

18 Neurologie

Page 19: Myopathies inflammatoires

■ ConclusionLe cadre en apparence classique et bien connu des myopa-

thies inflammatoires, en particulier primitives, comporte encorebeaucoup d’incertitudes et même d’erreurs d’appréciations. Denombreuses séries, même importantes, ont donné des chiffresde fréquence relative fondés sur des critères traditionnels, maisinsuffisants ne tenant pas compte des analyses immunopatho-logiques et tendant à considérer une PM comme une DM sanssigne cutané ou une myosite à inclusions comme une PM avecinclusions. À l’inverse de ce qui a été estimé auparavant, la PMn’est pas la plus fréquente des myosites, mais la plus rare et sondiagnostic est à considérer avec circonspection, tandis que desmyosites non spécifiques ne correspondent ni aux DM ni auxPM et sont de devenir incertain. Néanmoins, le cadre nouvelle-ment développé des myosites de chevauchement englobedésormais de nombreuses PM comportant quelques signescliniques, mais surtout des anticorps spécifiques notammentanti-JO1 et anti-SRP de corticosensibilité et d’évolutionparticulières.

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J. Serratrice, Praticien hospitalo-universitaire médecine interne ([email protected]).D. Figarella-Branger, Professeur d’anatomie pathologique et de neuropathologie.N. Schleinitz, Praticien hospitalo-universitaire médecine interne.J.-F. Pellissier, Professeur d’anatomie pathologique et de neuropathologie.G. Serratrice, Professeur émérite de neurologie.CHU La Timone, boulevard Jean-Moulin, 13005 Marseille, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Serratrice J., Figarella-Branger D., Schleinitz N., Pellissier J.-F., Serratrice G. Myopathies inflammatoires.EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Neurologie, 17-185-A-10, 2008.

Disponibles sur www.emc-consulte.com

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