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Nº SOLICITUD: P201590001 Nº PUBLICACIÓN: ES2530423 TITULAR/ES: LABORATORIOS SENOSIAIN, S.A. DE C.V. FECHA EXPEDICIÓN: 18/02/2016
TÍTULO DE
PATENTE DE INVENCIÓN
Cumplidos los requisitos previstos en la vigente Ley 11/1986, de 20 de marzo, de Patentes, se expide el presente TÍTULO, acreditativo de la concesión de la Patente de Invención. La solicitud ha sido tramitada y concedida con realización del Informe sobre el Estado de la Técnica y sin examen previo de los requisitos sustantivos de patentabilidad. Se otorga al titular un derecho de exclusiva en todo el territorio nacional, bajo las condiciones y con las limitaciones previstas en la Ley de Patentes. La duración de la patente será de veinte años contados a partir de la fecha de presentación de la solicitud (06/07/2013). La patente se concede sin perjuicio de tercero y sin garantía del Estado en cuanto a la validez y a la utilidad del objeto sobre el que recae. Para mantener en vigor la patente concedida, deberán abonarse las tasas anuales establecidas, que se pagarán por años adelantados. Asimismo, deberá explotarse el objeto de la invención, bien por su titular o por medio de persona autorizada de acuerdo con el sistema de licencias previsto legalmente, dentro del plazo de cuatro años a partir de la fecha presentación de la solicitud de patente, o de tres años desde la publicación de la concesión en el Boletín Oficial de la Propiedad Industrial, aplicándose el plazo que expire más tarde.
Fdo.: Ana María Redondo Mínguez
Jefe/a de Servicio de Actuaciones Administrativas (P.D. del Director del Departamento de Patentes e I.T., resolución 05/09/2007)
ES 2
530
423
B1
19 OFICINA ESPAÑOLA DEPATENTES Y MARCAS
ESPAÑA 11
21
Número de publicación: 2 530 423Número de solicitud: 201590001
51 Int. CI.:
C07D 471/14 (2006.01)
12 PATENTE DE INVENCIÓN B1
54 Título: NUEVAS FORMAS SÓLIDAS DE INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA TIPO 5
73 Titular/es:
LABORATORIOS SENOSIAIN, S.A. DE C.V.(100.0%)Andres Bello 45-10 Col. Chapultepec Polanco Distrito Federal 11560 MX
72 Inventor/es:
HERRERA RUIZ, Dea;MONDRAGÓN VÁSQUEZ, Karina;MORALES ROJAS, Hugo;HÖPFL, Herbert ySENOSIAIN PELÁEZ, Juan Pablo
74 Agente/Representante:
FERNÁNDEZ PRIETO, Ángel
22 Fecha de presentación:
06.07.2013
30 Prioridad:
06.07.2012 MX MX/a/2012/007915
43 Fecha de publicación de la solicitud:
02.03.2015
88 Fecha de publicación diferida del informe sobre elestado de la técnica:06.04.2015
Fecha de la concesión:
14.01.2016
45 Fecha de publicación de la concesión:
21.01.2016
57 Resumen:La presente invención se refiere a nuevas formassólidas de inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5(PDE5), en particular a cocristales complejos, a lossolvatos y/o a los polimorfos de los mismos. Dichassustancias se pueden emplear para preparar unacomposición farmacéutica que contiene al mismocomo ingrediente activo útil. Dichos compuestospueden presentar una estabilidad de almacenamientoconstante.
Se puede realizar consulta prevista por el art. 37.3.8 LP.Aviso:
2
DESCRIPCIÓN
NUEVAS FORMAS SÓLIDAS DE INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA TIPO 5 Campo de la Invención 5 La presente invención se refiere a nuevas formas sólidas de inhibidores de la
fosfodiesterasa tipo 5, en particular a cocristales complejos y a los solvatos, hidratos y
polimorfos de los mismos, y a su uso en la preparación de una composición farmacéutica
útil para el tratamiento de la disfunción eréctil.
10 Antecedentes de la invención La presente invención se refiere a nuevas formas sólidas (NFS) de inhibidores de la
fosfodiesterasa tipo 5, en particular a cristales complejos, que tienen una calidad
constante y que pueden presentar propiedades fisicoquímicas mejoradas como la
estabilidad física y química y una velocidad de disolución modificada. 15
Para la presente invención, las nuevas fases sólidas (NFS), son también llamadas
cocristales y son obtenidas mediante experimentación técnica. Los cocristales son
entidades químicas con propiedades fisicoquímicas diferentes a las sales o polimorfos del
principio activo base, incluyendo a sus sales y/o a sus polimorfos, debido a la naturaleza 20 de las interacciones intermoleculares presentes entre la molécula activa y un segundo
constituyente sólido denominado coformador.
Un cocristal es un cristal formado por dos o más moléculas no idénticas, en el que los
componentes de partida son sólidos en condiciones ambientales cuando están en forma 25 pura, y en donde los dos o más componentes del cocristal forman agregados que se
caracterizan por estar unidos por interacciones intermoleculares -como las fuerzas de
Van der Waals, apilamientos-π, puentes de hidrógeno ó interacciones electrostáticas,-
pero sin formar enlaces covalentes. Mediante el empleo de técnicas de ingeniería de
cristales se puede obtener un compuesto nuevo con propiedades fisicoquímicas 30 modificadas que difiere de los polimorfos, de las sales, de los hidratos y/o de los solvatos
existentes. Los parámetros ajustables de exploración son mayores, por lo que en el caso
de ingredientes farmacéuticos, se pueden optimizar las propiedades físicas y químicas
del principio activo con relevancia clínica.
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Los cocristales farmacéuticos son cocristales que contienen por lo menos una molécula
terapéutica y un coformador farmacéuticamente aceptable. En estos cristales sus
componentes –el principio activo y el coformador- coexisten en una proporción
estequiométrica bien definida. Los cocristales en forma sólida tienden a ser más estables
que los solvatos o los hidratos existentes. 5
La presente invención describe cocristales a los que llamaremos “cocristales complejos”,
obtenidos a partir de un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 -tadalafil- y un coformador
neutro, donde ambos son sólidos a temperatura ambiente. Los cocristales obtenidos
tienen una calidad constante y pueden presentar propiedades fisicoquímicas mejoradas, 10 tales como una mayor solubilidad y velocidad de disolución, una mejor propiedad de flujo
y una mejor estabilidad.
Los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 son un grupo de fármacos utilizados en el
tratamiento de la disfunción eréctil y para el tratamiento de la hipertensión arterial 15 pulmonar. Estructuralmente consisten de heterociclos con átomos de nitrógenos, grupos
aromáticos y grupos carbonilo. Los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 utilizados en
la práctica clínica son: tadalafil, sidenafil y vardenafil. En la presente invención se
desarrolla un método de obtención de cocristales y otras formas sólidas partiendo de uno
de estos inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 por ejemplo, tadalafil. 20
La molécula de tadalafil al igual que otros inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5,
estructuralmente está constituida con heterociclos, grupos aromáticos y grupos carbonilo.
Tadalafil posee un grupo indol, un grupo pirazino y un benzodioxol unido al C6 como se
muestra en el Esquema I. 25
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5 Esquema I. Estructura de tadalafil.
En las preparaciones farmacéuticas comerciales tadalafil se encuentra en forma neutra y
consta del isómero D+ (6R,12R), que es prácticamente insoluble en agua. La
biodisponibilidad absoluta de tadalafil después de su administración oral no se ha 10 determinado. En concentraciones terapéuticas el 94% de tadalafil plasmático está unido a
proteínas, presenta una vida media de 17.5 horas y se elimina por metabolismo hepático
predominantemente como metabolitos, principalmente en las heces (aproximadamente el
61% de la dosis) y en menor grado en la orina (aproximadamente 36% de la dosis).
Tadalafil inhibe a la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) y potencia la función eréctil mediante 15 el aumento de la cantidad del guanosín monofosfato cíclico (cGMP). El cGMP determina
la relajación del músculo liso y aumenta el flujo sanguíneo en los cuerpos carvernosos.
Su administración es por vía oral en dosis de 5, 10 o 20 mg al día.
Los efectos adversos de tadalafil son generalmente leves o moderados, transitorios y se 20 mejora sin tratamiento médico. Los efectos adversos más frecuentes son: cefalea,
dispepsia, dolor de espalda, mialgia, congestión nasal, ruborización, mareo y dolor de
miembros.
Fármacos que inhiben el CYP3A4 como el ketoconazol, ritonavir, eritromicina y el 25 itriconazol aumentan la exposición al tadalafil, ya que tadalafil es substrato del CYP3A4 y
se metabolizan principalmente por esta vía. Por otro lado, los fármacos que inducen el
CYP3A4 como la rifampicina, carbamazepina, fenitoína y fenobarbital pueden disminuir la
exposición de tadalafil. La administración simultánea de un antiácido como el hidróxido de
magnesio/hidróxido de aluminio reduce la velocidad de absorción de tadalafil. Un 30 consumo sustancial de alcohol (más de 5 unidades) en combinación con tadalafil puede
aumentar el riesgo de signos y síntomas ortostáticos, incluyendo aumento de la
frecuencia cardíaca, disminución de la presión arterial de pie, mareos y cefaleas. Cuando
se administran conjuntamente tadalafil y agentes alfa bloqueantes como la tamsulosina,
la doxazosina u otros agentes anti-hipertensivos como amlodipina, metoprolol, 35
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bendrofluazida, enalapril o bloqueantes de la angiotensina II pueden, en mayor o menor
grado, potenciar mutuamente su efecto hipotensor.
El documento US20090131667A1, describe la obtención y el proceso para la preparación
de una forma amorfa de tadalafil por evaporación asistida, con destilación, de una 5 disolución de tadalafil en un disolvente orgánico. Asimismo, describe la obtención y el
proceso para la preparación de la forma cristalina B pura de tadalafil por precipitación de
una disolución de tadalafil en un disolvente cetónico; y describe la preparación de una
mezcla de la forma A y de la forma B de tadalafil por precipitación de una disolución de
tadalafil en disolvente éster. 10
El documento US2006/0111571A1 (MX/a/2007/003719), describe la obtención y el
proceso para la preparación de las formas cristalinas de tadalafil (polimorfos) I, II, III, IV,
V, VI, VII y VIII por cristalización y/o precipitación en disolventes orgánicos; describe el
método para la preparación de la forma cristalina I de tadalafil por cristalización de 15 disoluciones de tadalafil en disolventes orgánicos como el 2-metoxietanol, etanol,
acetonitrilo, 1-propanol, isopropanol, acetato de etilo, tolueno, dimetilsulfoxido, n-butanol,
metanol, cloroformo, tetrahidrofurano, acetona y/o metiletilcetona y, por precipitación
combinando estas disoluciones con disolventes como éter de petróleo, ciclohexano,
tolueno, xileno, benceno y metil-ter-butil éter, hasta obtener un precipitado que fue 20 aislado. Describe el método de obtención de la forma cristalina I a partir de las formas
cristalizas II, III y IV en ciertas condiciones de humedad y temperatura; describe el
método para obtener la forma cristalina II a partir de la cristalización de una disolución de
tadalafil en acetona o en metiletilcetona o por precipitación adicionando a la disolución de
metiletilcetona un disolvente como éter de petróleo, ciclohexano o metilterbutil éter; 25 describe el método para la obtención de la forma cristalina III de tadalafil a partir de la
forma cristalina II por calentamiento a 65°C; describe el método para la preparación de la
forma cristalina IV, por cristalización de una disolución de tadalafil en cloruro de metileno
o por precipitación de esta disolución con la adición de éter de petróleo; describe el
método para la obtención de la forma cristalina V a partir de una disolución con ácido 30 acético; describe la obtención de la forma cristalina VI a partir de la forma IV por slurry en
metanol y secando a 65°C; describe la obtención de la forma VII de tadalafil a partir de la
forma II, IV y V por slurry en tolueno y secando a 65°C; describe el método para la
obtención de la forma cristalina VIII a partir de la forma cristalina IV en un intervalo de 50-
70°C. 35
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La presente invención, a diferencia de los cristales citados en los documentos
US20090131667A1 y US20060111571A1, comprende cocristales “complejos”, que son
obtenidos de un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 como es tadalafil, a partir de su
polimorfo I. Los cocristales de la presente invención se obtienen con coformadores del 5 tipo del ácido 3-hidroxibenzoico, ácido 4-hidroxibenzoico, ácido 2,3-dihidroxibenzoico,
ácido 2,5-dihidroxibenzoico, ácido 3,4,5-trihidroxibenzoico, ácido D-málico y ácido L-
tartárico. Dichos coformadores poseen uno o varios grupos hidroxilo y carboxilo, que
forman un agregado por interacciones de puente de hidrógeno y de van der Waals con
tadalafil o con otros principios activos que tengan características estructurales similares, 10 como sildenafil y vardenafil.
La solicitud WO20120099323 describe la formación de co-cristales de tadalafil con ácido
oxálico, ácido salicílico, ácido 4-hidroxibenzoico, ácido malónico, ácido 3-fenilpropanoico,
metilparabeno y propilparabeno. El documento Weyna et al., “Crystal engineering of 15 multiple-component organic solids: Pharmaceutical co-cristals of tadalafil with persistent
hydrogen bonding motifs”, CrystEngComm, 2012. 14, 2377 describe la síntesis de
cocristales de tadalafil con metilparabeno, propilparabeno, ácido cinámico y ácido 4-
hidroxibenzoico.
20 Si bien es cierto que los documentos WO20120099323 y el artículo de Weyna et al.
describen la existencia de co-cristales de tadalafil, y aunque durante el proceso de
obtención de co-cristales se puede pensar en una gran cantidad de combinaciones con
los posibles coformadores, no todas las combinaciones generan un cocristal o una forma
sólida estable, tal como se demuestra en la descripción de la presente solicitud. 25
La presente invención comprende nuevas fases sólidas de tadalafil, las cuales pueden
presentar mejores propiedades fisicoquímicas, como son una mejor solubilidad, velocidad
de disolución, biodisponibilidad, estabilidad y/o propiedades de flujo.
30 Sumario de la invención La presente invención en la modalidad preferida pone a disposición varios compuestos
inéditos de tadalafil que se identifican como cocristales complejos, formados a partir de la
forma I de tadalafil y un coformador neutro. Estas nuevas formas sólidas pueden
presentar propiedades fisicoquímicas y biofarmacéuticas mejoradas, lo que les confiere 35
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ventajas para la elaboración de composiciones farmacéuticas, tales como mejor
biodisponibilidad, mejor solubilidad y por ende menores efectos adversos.
En la modalidad preferida la presente invención comprende un proceso de preparación
de nuevas formas sólidas de tadalafil, que pueden presentar características mejoradas 5 como son mayor solubilidad, velocidad de disolución, mejor procesabilidad del fármaco
y/o mejores propiedades farmacocinéticas, lo que permitiría disminuir la dosis y por
consiguiente reducir los efectos adversos.
La presente invención es específica para la obtención de NFS de inhibidores de la 10 fosfodiesterasa tipo 5, como tadalafil, por el método de transformación en fase sólida
(slurry), por el método de reacción de cristalización, y el método de molienda mecano-
química, con el empleo de un mínimo de disolventes y en condiciones de medio ambiente
sin llevarlo al punto de congelación. Este proceso de obtención abate el costo de
operación de equipos para la obtención de cocristales y tiene un impacto mínimo en el 15 medio ambiente ya que prácticamente no se emplean disolventes orgánicos o bien, se
emplean cantidades pequeñas.
Justificación de la invención El uso racional de fármacos tiene como objetivo obtener el mayor beneficio posible para 20 las personas que lo utilizan y minimizar los gastos económicos, por lo que es importante
contar con fármacos que generen el mismo efecto terapéutico con menor dosis y en
consecuencia disminuyan los efectos adversos, logrando un mayor apego al tratamiento.
Sildenafil, vardenafil y tadalafil, selectivos inhibidores del cGMP, específicamente de la 25 fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5), presentan serios problemas de solubilidad en medios
acuosos, por lo que existe la necesidad de contar con cocristales complejos que
incrementen la solubilidad y por ende su actividad y permitan la disminución de la dosis
en el paciente.
30 Existen algunos documentos del arte previo que divulgan la obtención de cocristales de
tadalafil, pero los cocristales y solvatos que se divulgan en la presente invención no están
descritos en el estado de la técnica. Durante el proceso de obtención de cocristales se
puede pensar en una gran cantidad de combinaciones con los posibles coformadores. No
obstante, no todas las combinaciones generan un cocristal o una forma sólida estable. 35
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Aunque se tenga un buen entendimiento de la fisicoquímica de los componentes de un
cocristal, resulta prácticamente imposible su elucidación a priori, ya que las interacciones
que determinan la estructura son relativamente débiles y el número de grados de libertad
del problema de optimización es inconmensurable. Por estas razones, las nuevas formas 5 sólidas presentadas en éste documento no resultan obvias para una persona versada en
la materia. Además, los cocristales y solvatos de la presente invención han mostrado
estabilidad fisicoquímica, lo que permite su utilización en composiciones farmacéuticas.
Breve descripción de los dibujos 10 Las figuras 1-20 ilustran el resultado de la caracterización de las NFS de tadalafil
obtenidas en la presente invención.
Figura 1. Patrón de difracción de rayos X de polvos del cocristal de tadalafil con el ácido
3-hidroxibenzoico. 15
Figura 2. Espectro de TF-Infrarrojo del cocristal de tadalafil con el ácido 3-
hidroxibenzoico.
Figura 3. Patrón de difracción de rayos X de polvos del cocristal de tadalafil con el ácido 20 2,3-dihidroxibenzoico.
Figura 4. Espectro de TF-Infrarrojo del cocristal de tadalafil con el ácido 2,3-
dihidroxibenzoico.
25 Figura 5. Estructura cristalina del cocristal de tadalafil con el ácido 2,3-dihidroxibenzoico.
Figura 6. Patrón de difracción de rayos X de polvos del cocristal de tadalafil con el ácido
2,5-dihidroxibenzoico.
30 Figura 7. Espectro de TF-Infrarrojo del cocristal de tadalafil con el ácido 2,5-
dihidroxibenzoico.
Figura 8. Patrón de difracción de rayos X de polvos del cocristal de tadalafil con el ácido
3,4,5-trihidroxibenzoico. 35
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Figura 9. Espectro de TF-Infrarrojo del cocristal de tadalafil con el ácido 3,4,5-
trihidroxibenzoico.
Figura 10. Patrón de difracción de rayos X de polvos del cocristal de tadalafil con el ácido 5 D-málico.
Figura 11. Espectro de TF-Infrarrojo del cocristal de tadalafil con el ácido D-málico.
Figura 12. Estructura cristalina del cocristal de tadalafil con el ácido D-málico. 10
Figura 13. Patrón de difracción de rayos X de polvos del cocristal de tadalafil con el ácido
L-tartárico.
Figura 14. Espectro de TF-Infrarrojo del cocristal de tadalafil con el ácido L-tartárico. 15
Figura 15. Patrón de difracción de rayos X de polvos de la NFS formada con tadalafil y
ácido 4-hidroxibenzoico.
Figura 16. Análisis calorimétrico DSC-TGA de la NFS formada con tadalafil y ácido 4-20 hidroxibenzoico.
Figura 17. Espectro de TF-Infrarrojo de la NFS formada con tadalafil y ácido 4-
hidroxibenzoico.
25 Figura 18. Espectro de RMN 1H de la NFS formada con tadalafil y ácido 3,4,5-
trihidroxibenzoico.
Figura 19. Espectro de RMN 1H de la NFS formada con tadalafil y ácido L-tartárico.
30 Figura 20. Espectro de RMN 1H de la NFS formada con tadalafil y ácido 4-
hidroxibenzoico.
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Descripción de la invención
Uno de los retos al que se enfrentó el desarrollo de la presente invención es la obtención
de un compuesto formado a partir de un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 como
tadalafil, que sea estable, con alta pureza, con propiedades fisicoquímicas adecuadas 5 para elaborar una composición farmacéutica y que mejore las formas existentes en
cuanto a estabilidad, solubilidad y/o velocidad de disolución. Debido a la complejidad de
las interacciones en una estructura sólida, la estructura final y por lo tanto las
propiedades de las nuevas formas sólidas son imposibles de predecir de manera teórica,
de tal forma que se tuvo que llevar a cabo un gran número de experimentos para 10 encontrar a los compuestos descritos en éste documento.
Los cocristales complejos de la presente invención, en su modalidad preferida, se forman
a partir de la forma I de tadalafil y un coformador neutro, siendo ambos sólidos a
temperatura ambiente. La NFS obtenida de la combinación de estos sólidos está 15 constituida por un agregado en donde los componentes del fármaco y la molécula del
coformador neutro interaccionan a través de puentes de hidrógeno e interacciones tipo
Van der Waals. Las nuevas formas sólidas obtenidas en la presente invención ofrecen la
posibilidad de generar sólidos de principios activos con propiedades fisicoquímicas
mejoradas, como pueden ser mejor solubilidad, estabilidad o facilidad de flujo. 20
En la presente invención se partió de un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa tipo 5
como por ejemplo, tadalafil.
Tadalafil se hizo reaccionar con una variedad de posibles coformadores probando 25 diferentes disolventes tales como tetrahidrofurano (THF), metanol (MeOH), acetona o
acetonitrilo.
Las estrategias de síntesis utilizadas para la obtención de las NFS de tadalafil fueron la
reacción de cristalización, el método de slurry y el método de molienda mecano-química. 30
En la presente invención se trabajó, entre otros, con los siguientes coformadores: ácidos
carboxílicos alifáticos, ácidos carboxílicos aromáticos, ácidos hidroxicarboxílicos
aromáticos, ácidos hidroxicarboxílicos alifáticos, amidas heterocíclicas aromáticas,
derivados de aminoácidos, polifenoles, alcoholes como el xilitol y ácidos 35
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aminocarboxílicos aromáticos como el ácido 3-aminobenzoico. En los diversos ensayos
de la presente invención, se encontró una nueva forma sólida (NFS) que resultó estable
con el ácido 3-hidroxibenzoico. Esta NFS obtenida corresponde a un compuesto en
donde el coformador neutro posee un grupo hidroxilo y un ácido carboxílico, además
contiene al fenilo como parte de su estructura. 5
Adicionalmente y con el fin de delimitar la diversidad estructural de los coformadores que
generan cocristales, se llevaron a cabo otras reacciones, ahora con ácidos carboxílicos
alifáticos y aromáticos, como son los ácidos oxálico, succínico, adípico, maléico,
benzoico, ftálico y acetilsalicílico. Como resultado de trabajar con ácidos dicarboxílicos 10 alifáticos y aromáticos, no se obtuvieron NFS.
Además, se realizaron reacciones con ácidos monocarboxílicos aromáticos con un grupo
hidroxilo, como el ácido 2-hidroxibenzoico, el ácido 3-hidroxibenzoico, el ácido 4-
hidroxibenzoico, el ácido mandélico y el ácido 1-hidroxi-2-naftoico. En este caso se 15 obtuvieron NFS con el ácido 3-hidroxibenzoico y el ácido 4-hidroxibenzoico.
Otras reacciones se realizaron con ácidos monocarboxílicos aromáticos con dos y tres
grupos hidroxilos correspondientes al ácido vanilíco, ácido 2,3-dihidroxibenzoico, ácido
2,4-dihidroxibenzoico, ácido 2,5-dihidroxibenzoico, ácido 2,6-dihidroxibenzoico, ácido 3,4-20 dihidroxibenzoico, ácido 3,5-dihidroxibenzoico y el ácido 3,4,5-trihidroxibenzoico también
denominado ácido gálico. En este caso se obtuvieron NFS con los ácidos 2,3-
dihidroxibenzoico, 2,5-dihidroxibenzoico y 3,4,5-trihidroxibenzoico. Sin embargo, no se
obtuvieron NFS con los ácidos 3,4-dihidroxibenzoico y 3,5-dihidroxibenzoico, lo que
refleja nuevamente que la formación de NFS no es predecible. 25
También se realizaron reacciones con coformadores hidroxicarboxílicos alifáticos, como
el glicólico, D-tartárico, L-tartárico, D,L-tartárico, meso-tartárico, D-málico, L-málico, DL-
málico y cítrico. En este caso se obtuvieron NFS con el ácido D-málico y el ácido L-
tartárico. 30
En otros casos para la obtención de NFS y para determinar si la sustitución de la función
alcohol por una amina influía en la obtención de NFS, se examinó la reacción del ácido 3-
aminobenzoico –en analogía al ácido 3-hidroxibenzoico-. En este caso no se obtuvo una
NFS. 35
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De igual forma y para determinar la formación de NFS con moléculas que contengan otro
tipo de donadores por puente de hidrógeno y además de grupos carboxílicos e hidroxilo,
se trabajó con aminoácidos como la L-glutamina, L-fenilalanina, L-serina, L-treonina y L-
tirosina. El resultado obtenido fue la no formación de NFS con estos coformadores. 5
También se realizaron reacciones con benzamidas como la picolinamida, nicotinamida e
isonicotinamida y alcoholes como el xilitol, los cuales tampoco generaron NFS.
Con fundamento en los resultados obtenidos para el tadalafil, es posible la formación de 10 cocristales con sildenafil y vardenafil a través de la formación de puentes de hidrógeno
intermoleculares e interacciones de Van der Waals de los principios activos con los
coformadores neutros, específicamente los que contienen grupos hidroxicarboxílicos.
Resultados de la obtención de NFS por diversos métodos 15
En la modalidad preferida se prepararon mezclas equimolares de tadalafil y los
respectivos coformadores, a las cuales se les adicionó una pequeña cantidad de
disolvente para formar un slurry, bajo agitación constante por 8 horas. Por este método
se realizaron diversas combinaciones posibles entre tadalafil, los coformadores y los 20 disolventes. El producto de estas reacciones fue caracterizado por medio del ensayo de
difracción de rayos X de polvos. Dicha prueba mostró la generación de NFS ya sea como
cocristales o como solvatos de los mismos. De los resultados de estas pruebas se
concluye que la formación de cocristales no es simple, ni predecible.
25 Los experimentos de slurry con ácidos carboxílicos alifáticos y aromáticos, tales como los
ácidos oxálico, succínico, adípico, maléico, benzoico, ftálico y acetilsalicílico en metanol o
acetonitrilo, evidenciaron por medio de un análisis de difracción de rayos X de polvos que
en todos los casos el sólido obtenido a través del método de cristalización de soluciones
saturadas corresponde exactamente al tadalafil y/o al coformador, es decir, no se 30 generaron NFS. Resultados similares se obtuvieron con los aminoácidos, alcoholes como
el xilitol, amidas y el ácido 3-aminocarboxílico.
Los procesos de cristalización efectuados con los ácidos hidroxicarboxílicos aromáticos
generaron diferentes resultados. Por ejemplo, la síntesis de NFS con los ácidos 3-35
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hidroxibenzoico y 4-hidroxibenzoico procede con los métodos de cristalización por slurry,
por molienda o reacción de cristalización empleando acetonitrilo como disolvente. La
fase obtenida con el ácido 3-hidroxibenzoico también se obtuvo de metanol. En cambio,
ninguna de las tres metodologías permitió obtener NFS con ácido 2-hidroxibenzoico.
Estos ensayos ponen de manifiesto que las reacciones de cristalización para formar 5 cocristales no son posibles de predecir.
Estas nuevas fases obtenidas se comprobaron principalmente con análisis de Difracción
de rayos X (XRD) de polvos (figuras 1 y 15) y espectro de infrarrojo (TF-IR) (figuras 2 y
17). En particular, para la fase obtenida con ácido 4-hidroxibenzoico, el espectro de IR 10 (figura 17) presenta una banda a 2250 cm-1 que corresponde a la banda vibracional del
grupo ciano, lo que sugiere la formación de un solvato de acetonitrilo. Para elucidar la
proporción estequiométrica que guardan los componentes del cocristal solvatado
obtenido, se llevó a cabo un análisis por Resonancia Magnética Nuclear de 1H (figura
20). Este estudio demuestra que el co-cristal solvatado con ácido 4-hidroxibenzoico tiene 15 una estequiometria 1:2:1 fármaco:coformador:disolvente (acetonitrilo). Finalmente, la
figura 16 muestra el resultado del análisis de calorimetría de barrido diferencial/análisis
termogravimétrico (DSC/TGA) de la NFS formada con tadalafil y ácido 4-hidroxibenzoico.
Por otra parte, con los ácidos dihidroxibenzoicos empleando acetonitrilo como medio de 20 reacción se obtuvieron NFS con los ácidos 2,3-hidroxibenzoico y 2,5-dihidroxibenzoico,
pero no se obtuvieron nuevas fases, por ejemplo, con los ácidos 3,5-dihidroxibenzoico,
3,4-dihidroxibenzoico y 2,4-hidroxibenzoico. Nuevamente, se demuestra que no es
posible predecir la formación de cocristales.
25 La síntesis de NFS con 2,3-dihidroxibenzoico procede con las tres metodologías de
síntesis mencionadas anteriormente. Sin embargo, con el ácido 2,5-dihidrobenzoico, la
reacción por slurry y mecano-química no parecen ser eficientes, pero sí se obtuvo NFS
con este coformador empleando el método de reacción de cristalización. La NFS de
tadalafil con el ácido 2,3-dihidroxibenzoico también se obtuvo utilizando THF como medio 30 de reacción.
Las NFS obtenidas de tadalafil con ácido 2,3-dihidroxibenzoico y con ácido 2,5-
dihidroxibenzoico se analizaron mediante Difracción de Rayos X (XRD) de polvos y el
espectro de infrarrojo (TF-IR). En la figura 3 se muestra el patrón de difracción de rayos 35
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14
X de polvos del cocristal de tadalafil con el ácido 2,3-hidroxibenzoico. En la figura 4 se
muestra el espectro de infrarrojo (TF-IR). En la figura 5 se muestra la unidad asimétrica
de la estructura cristalina del cocristal de tadalafil con el ácido 2,3-hidroxibenzoico,
obtenida con difracción de rayos X del monocristal. En las figuras 6 y 7 se presenta el
patrón de Difracción de Rayos X (XRD) de polvos y el espectro infrarrojo TF-IR del 5 cocristal de tadalafil con ácido 2,5-dihidroxibenzoico.
El ácido 3,4,5-trihidroxibenzoico también generó una NFS (Figura 8) en acetonitrilo. El
espectro de IR (figura 9) para esta fase sólida presenta una banda a 2250 cm-1 que
corresponde a la banda vibracional del grupo ciano, lo que sugiere la formación de un 10 solvato de acetonitrilo. El análisis por Resonancia Magnética Nuclear de 1H (figura 18)
demuestra que el co-cristal solvatado con ácido 3,4,5-trhidroxibenzoico tiene una
estequiometria 2:1:1 fármaco:coformador:disolvente (acetonitrilo).
En la cristalización por slurry, por molino y/o por disoluciones saturadas del coformador 15 en acetonitrilo para el caso de los ácidos hidroxicarboxílicos alifáticos, se obtuvieron NFS
con el ácido D-málico y con el ácido L-tartárico, pero no con los ácidos D-tartárico, DL-
tartárico, meso-tartárico, L-málico y DL-málico, para estos últimos el patrón de difracción
del sólido obtenido coincide con el de tadalafil, poniendo de manifiesto la formación de un
ensamble molecular enantioméricamente selectivo. 20
La obtención de NFS de tadalafil con los ácidos D-málico y L-tartárico, se comprobó con
análisis de Difracción de Rayos X (XRD) de polvos (figuras 10 y 13) y espectro de
infrarrojo (TF-IR) (figuras 11 y 14). En la figura 12 se muestra la unidad asimétrica de la
estructura cristalina del cocristal de tadalafil con el ácido D-málico obtenida con difracción 25 de rayos X del monocristal.
El espectro de IR para la NFS con ácido tartárico (figura 14) presenta una banda a 2250
cm-1 que corresponde a la banda vibracional del grupo ciano, lo que sugiere la formación
de un solvato de acetonitrilo. Para elucidar la proporción estequiométrica que guardan 30 los componentes del cocristal solvatado, se llevó a cabo un análisis por Resonancia
Magnética Nuclear de 1H (figura 19). Este estudio demuestra que el co-cristal solvatado
con ácido L-tartárico tiene una estequiometria 2:1:1 fármaco:coformador:disolvente
(acetonitrilo).
35
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15
Nuevas Fases Sólidas obtenidas (NFS)
En la modalidad preferida de la presente invención, como resultado de la
experimentación se obtuvieron NFS de tadalafil. A continuación se mencionan algunos
ejemplos. 5
Combinación de tadalafil con un compuesto químico del tipo de ácidos hidroxicarboxílicos
alifáticos como ácido D-málico y L-tartárico.
Combinación de tadalafil con un compuesto químico de derivados de ácidos
hidroxicarboxílicos aromáticos, como ácido 3-hidroxibenzoico, ácido 4-hidroxibenzoico, 10 ácido 2,3-dihidroxibenzoico, ácido 2,5-dihidroxibenzoico y ácido 3,4,5-dihidroxibenzoico.
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5
10
15
20
1. Un com
y un co-for
en donde
dihidroxibe
ácido L-tar
estando el
dichos co-c
2. Un com
3-hidroxibe
3. Un com
2,3-dihidro
puesto form
rmador (Y):
el co-form
enzoico, ác
rtárico;
compuesto
cristales (T
puesto de c
enzoico.
puesto de c
oxibenzoico
mado por un
mador (Y)e
ido 2,5-dihi
o selecciona
:Y).
conformidad
conformidad
.
REIVIN
n inhibidor d
(T)
está selecc
idroxibenzo
ado entre c
d con la rei
d con la rei
16
NDICACION
de la fosfod
cionado ent
oico, ácido
co-cristales
ivindicación
ivindicación
NES
diesterasa t
+ Y
tre ácido 3
3,4,5-trihidr
(T:Y) y solv
n 1, en dond
n 1, en dond
ipo 5 –tada
3-hidroxibe
roxibenzoic
vatos, hidra
de el co-for
de el co-for
alafil- de fór
nzoico, ác
co, ácido D-
atos y polim
rmador (Y) e
rmador (Y) e
mula (T)
ido 2,3-
-málicoy
orfos de
es ácido
es ácido
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4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde el co-formador (Y) es ácido
2,5-dihidroxibenzoico.
5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde el co-formador (Y) es ácido 5 3,4,5-trihidroxibenzoico.
6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde el co-formador (Y) es ácido
D-málico.
10 7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde el co-formador (Y) es ácido
L-tartárico.
8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, en donde la proporción molar de
tadalafil:co-formador:disolvente es de 2:1:1. 15
9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, en donde la proporción molar de
tadalafil:co-formador:disolvente es de 2:1:1.
10. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 ó 9, en donde el 20 solvente es acetonitrilo.
11. Uso del compuesto según la reivindicación 1, para la elaboración de una composición
farmacéutica útil para inhibir la fosfodiesterasa tipo 5.
25 12. Uso del compuesto según la reivindicación 1, para la elaboración de una composición
farmacéutica útil para el tratamiento de la disfunción eréctil y para el tratamiento de la
hipertensión arterial pulmonar.
13. Un proceso de obtención de co-cristales del compuesto según la reivindicación 1, 30 caracterizado porque se obtiene por molienda, cristalización de soluciones saturadas y/o
transformación de fase sólida (slurry).
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OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA
21 N.º solicitud: 201590001
22 Fecha de presentación de la solicitud: 06.07.2013
32 Fecha de prioridad: 06-07-2012
INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA
51 Int. Cl. : C07D471/14 (2006.01)
DOCUMENTOS RELEVANTES
Categoría
56 Documentos citados
Reivindicaciones
afectadas
X
X
A
WO 2010099323 A1 (THAR PHARMACEUTICALS) 02.09.2010, todo el documento, en particular reivindicaciones 4,7; ejemplos. D R WEYNA et al., Cryst. Eng. Comm, 04.2012, vol 14, págs 2377-2380. "Crystal engineering of multiple-component organic solids: Pharmaceutical cocrystals of tadalafil with persistent hydrogen bonding motifs", todo el documento. N SCHULTHEISS et al., Crystal Growth & Design 2009, vol 9, nº 6, págs 2950-2967. "Pharmaceutical cocrystals and their physicochemical properties"
1-5,8,10-13
1-5,8,10-13
1-13
Categoría de los documentos citados X: de particular relevancia Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categoría A: refleja el estado de la técnica
O: referido a divulgación no escrita P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación de la solicitud E: documento anterior, pero publicado después de la fecha de presentación de la solicitud
El presente informe ha sido realizado 6 para todas las reivindicaciones
� para las reivindicaciones nº:
Fecha de realización del informe
23.03.2015
Examinador
M.P. Fernández Fernández
Página
1/4
INFORME DEL ESTADO DE LA TÉCNICA
Nº de solicitud: 201590001
Documentación mínima buscada (sistema de clasificación seguido de los símbolos de clasificación) C07D Bases de datos electrónicas consultadas durante la búsqueda (nombre de la base de datos y, si es posible, términos de búsqueda utilizados) INVENES, EPODOC, WPI, ESPACENET, CAS
Informe del Estado de la Técnica Página 2/4
OPINIÓN ESCRITA
Nº de solicitud: 201590001
Fecha de Realización de la Opinión Escrita: 23.03.2015 Declaración Novedad (Art. 6.1 LP 11/1986) Reivindicaciones 1-13 SI Reivindicaciones NO Actividad inventiva (Art. 8.1 LP11/1986) Reivindicaciones 6,7,9 SI Reivindicaciones 1-5,8,10-13 NO
Se considera que la solicitud cumple con el requisito de aplicación industrial. Este requisito fue evaluado durante la fase de examen formal y técnico de la solicitud (Artículo 31.2 Ley 11/1986). Base de la Opinión.- La presente opinión se ha realizado sobre la base de la solicitud de patente tal y como se publica.
Informe del Estado de la Técnica Página 3/4
OPINIÓN ESCRITA
Nº de solicitud: 201590001
1. Documentos considerados.- A continuación se relacionan los documentos pertenecientes al estado de la técnica tomados en consideración para la realización de esta opinión.
Documento Número Publicación o Identificación Fecha Publicación D01 WO 2010099323 A1 (THAR PHARMACEUTICALS) 02.09.2010 D02 D R WEYNA et al., Cryst. Eng. Comm, 04.2012, vol 14,
págs 2377-2380. "Crystal engineering of multiple-component organic solids: Pharmaceutical cocrystals of tadalafil with persistent hydrogen bonding motifs", todo el documento.
04.2012
2. Declaración motivada según los artículos 29.6 y 29.7 del Reglamento de ejecución de la Ley 11/1986, de 20 de marzo, de Patentes sobre la novedad y la actividad inventiva; citas y explicaciones en apoyo de esta declaración La solicitud se refiere a un compuesto, reivindicaciones 1-10, de fórmula definida en la reivindicación 1, formado por tadalafilo y un coformador. El coformador se selecciona entre ácido 3-hidroxibenzoico, 2,3-dihidroxibenzoico, 2,5-dihidroxibenzoico, 3,4,5-trihidroxibenzoico, ácido D-málico y ácido L-tartárico. Las reivindicaciones 11-12 se refieren al uso del compuesto anterior para la elaboración de una composición farmacéutica para inhibir la fosfodiesterasa tipo 5 y la reivindicación 13 al procedimiento de obtención por cristalización. El documento D1 divulga un compuesto cristalino que comprende tadalafilo y un coformador, éste puede ser ácido 4-hidroxibenzoico (ver reivindicaciones 4, 7, 13 y 14 de D1) o esteres del mismo, el procedimiento para obtener estos compuestos, ver página 6 y ejemplos 2 y 3 de D1 y la composición farmacéutica que los comprende en las reivindicaciones 8, 15 y 16. Teniendo en cuenta el estado de la técnica divulgado en D1 pueden considerarse nuevas las reivindicaciones 1-5, 8 y 10-13 pues el coformador no es el ácido 4-hidroxibenzoico, pero no se consideran inventivas, pues un técnico en la materia podría deducir la conveniencia de introducir grupos -OH adicionales en el coformador (ácidos di o tri hidroxibenzoicos) con objeto de estudiar la variación de la interacción intermolecular de los grupos ácido e hidroxilo con la molécula de tadalafilo al introducir uno o dos grupos -OH adicionales. Respecto a las reivindicaciones 6, 7 y 9, en las que se utiliza un ácido dicarboxílico alifático, se consideran nuevas e inventivas, pues no se ha encontrado divulgado el uso de estos coformadores en el estado de la técnica. En D1, ver reivindicaciones 4, 5 y 6, se divulga la utilización de ácido oxálico como coformador pero la utilización de los ácidos málico y tartárico se considera inventiva pues se introducen grupos -OH en el diácido alifático cuyo efecto no se ha divulgado con anterioridad, además no sería obvio hacer extensivo el comportamiento como coformador de hidroxiácidos aromáticos a alifáticos. El documento D2 divulga cocristales de tadalafilo con ácido 4-hidroxibenzoico, ver figura 1, en el que se divulga además la preparación de los cocristales por molienda, cristalización y slurry utilizando acetonitrilo como disolvente, ver en D2 página 2379 columna izquierda. Se concluye que las reivindicaciones 1-5, 8 y 10-13 de la solicitud carecen de actividad inventiva y las reivindicaciones 6, 7 y 9 son nuevas e inventivas, de acuerdo con lo establecido en los Art. 6.1 y 8.1 de la Ley de Patentes 11/1986.
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