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I farmaci per i bambini

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2 Il rapporto beneficio-rischio del rosiglitazone4 Una neurite ottica iatrogena6 Sindrome dolorosa da bifosfonati7 Le reazioni avverse da farmaci in età pediatrica

reazionibo l l e t t i n o d i fa rmacov i g i l a n za de l l ’A I FA

N. 6 - NOVEMBRE 2007

L’indipendenza dei medici dalle aziendefarmaceutiche ha effetti anchesulla farmacovigilanza; per esempio,un atteggiamento non neutrale può portaread adottare prematuramente nuovitrattamenti, esponendo i pazienti al rischiodi eventi avversi non ancora identificati.La partecipazione a un congresso pagato daun’azienda, l’invito a cena con altri colleghi,l’essere relatore (pagato) in un’iniziativasponsorizzata possonomodificareil comportamento prescrittivo di unmedicoo comunque renderemeno neutrale il suoatteggiamento? Secondo Eric Campbell,docente di politica sanitaria all’HarvardSchool of Medicine (N Engl J Med2007;357:1 796 179-7), i medici negano conveemenza che queste situazioni abbianoeffetti negativi sulla loro pratica,ma sonomeno convinti di questo per quantoriguarda i loro colleghi.L’argomento è sempre più di attualità, se laBoston University e il BostonMedical Centerhanno annunciato che proibiranno ai loroclinici di accettare regali dalle aziendee bandiranno le cene pagate dall’industria,politica che è stata seguita anche dalla YaleUniversity, dalla Stanford Universitye damolte altre. In più dal 2003 gli stati delMinnesota e del Vermont, seguiti daMaine,West Virginia, California e District ofColumbia hanno imposto alle aziendedi rendere pubbliche le spese sostenutea favore dei medici.Questo perché numerosi studi hannodimostrato chemedici con forti legami conle aziende sono più inclini a prescrivereil farmaco griffato piuttosto del genericoe che la disponibilità di campioni favoriscequesto comportamento e stimola l’utilizzofuori indicazione.D’altra parte, concludeCampbell, se queste relazioninon influenzassero il comportamentodei medici, le aziende non spenderebberonegli Stati Uniti 19miliardi di dollariogni anno per stabilire e rinforzare i legamicon i medici.

Mauro VenegoniAIFA

Il Rapporto congiunto UNICEF-OMS Essential medicines for children dell’agosto2006 affermava: “I bambini non sono piccoli adulti quando prendono un farmaco.Le modalità di assunzione, l’assorbimento, il metabolismo e l’escrezione dei far-maci nel bambino sono diversi da quelli dell’adulto. Questi fattori non sono co-stanti, ma variano con l’età. La maggioranza dei farmaci nel mondo non sono statimessi in commercio per essere somministrati ai bambini”. Su questa linea, a li-vello nazionale e internazionale, si sta finalmente muovendo qualcosa, con unaserie di provvedimenti legislativi e l’attivazione di iniziative volte a cancellare ladisattenzione nei confronti dei farmaci per i bambini e che comprendono regola-menti e linee guida per la sperimentazione di farmaci nei bambini, per il miglio-ramento dell’accesso ai farmaci essenziali nella popolazione pediatrica, cosìcome la pubblicazione della prima lista di farmaci essenziali a uso pediatrico edel documento tecnico OMS Promoting safety of medicines for children.In Italia i rapporti annuali prodotti dall’Osservatorio nazionale sull’impiego deimedicinali (OsMed) e dal Progetto ARNO indicano che tre visite pediatriche ogniquattro si concludono con almeno due prescrizioni di farmaci e che la spesa diuno di questi è a carico della famiglia. È compito dell’AIFA, anche attraverso l’ap-posito gruppo di lavoro Farmaci e bambini costituito nel 2006, definire un pro-gramma condiviso con le regioni per il monitoraggio attento e costante dell’usorazionale dei farmaci nella popolazione pedia-trica che favorisca i prodotti di documentata ef-ficacia e sicurezza e minor costo. Infatti, troppospesso (2-10% delle prescrizioni) l’uso dei far-maci nei bambini è associato a un rischio di rea-zioni avverse anche gravi che possono richiedereun accesso al pronto soccorso, un ricovero ospe-daliero o il protrarsi della degenza. Alcune gravi reazioni avverse, seppur rara-mente, possono essere fatali, senza dimenticare che spesso la loro comparsanella popolazione pediatrica è associata all’uso off-label dei farmaci. Proprio lavalutazione dell’utilizzo off-label dei farmaci e delle segnalazioni delle reazioniavverse giunte alla Rete nazionale di farmacovigilanza sono due attività priorita-rie del gruppo di lavoro dell’AIFA Farmaci e bambini. I risultati dei primi mesidi lavoro hanno portato alla pubblicazione di 3 note informative importanti perla popolazione pediatrica nel corso del 2007.Complessivamente, si tratta di un approccio metodologico nuovo che prevede daparte dell’AIFA anche la programmazione di interventi educativi e formativi, par-tecipati e condivisi, per garantire la somministrazione di farmaci secondo i cri-teri di appropriatezza, di efficacia e sicurezza.

Maurizio BonatiLaboratorio per la salute materno infantileIstituto Mario Negri, Milano

I BAMBININON SONO

PICCOLI ADULTI

REAZIONI - anno 1 - numero 6 - novembre 20072

LETTERATURA IN BREVE

2

Macrocitosi e anemiada sunitinib

OBIETTIVI Alcuni medici dell’Hôpital Pi-tié-Salpetriere di Parigi, sulla scorta diuna lettera inviata nel maggio scorso dauna équipe dell’Ospedale cantonale diS. Gallo in Svizzera al New EnglandJournal of Medicine per descrivere seicasi di macrocitosi in seguito al tratta-mento con sunitinib, un inibitore dellatirosina chinasi approvato per il carci-noma renale in fase avanzata, hanno vo-luto analizzare la propria ricca casisticaper vedere se fosse presente o meno talereazione avversa.

METODI Nell’ambito di uno studio retro-spettivo sono state valutate le cartelle cli-niche di 40 pazienti con carcinoma delrene metastatico trattati da ottobre 2005a marzo 2007 con sunitinib nell’Ospe-dale parigino, analizzando le eventualianomalie eritrocitarie.

RISULTATI Tutti i pazienti (trattati con 50mg di sunitinib al giorno) avevano unaumento del volume corpuscolare me-dio (MCV) rispetto a quello registratoprima della somministrazione del far-maco. In dieci di questi pazienti il va-lore dell’MCV era alterato, con una me-dia di 105 micron cubici, ma con puntefino a 124. In cinque di questi pazienti(12,5% dei trattati) era presente unachiara anemia macrocitica, con livellimedi di emoglobina di 8,8 g/dl. Tutti ipazienti con macrocitosi avevano bassilivelli di cobalamina (in media 112pmol/l rispetto a un valore normale>133 pmol/l).

COMMENTO Non è chiaro il meccanismocon il quale l’inibitore della tirosina chi-nasi causi la macrocitosi. È indubbio,comunque, che sia mediato da una ridu-zione dei livelli di vitamina B12 che pos-sono essere dovuti a varie cause legate adifetti nell’assorbimento o a deplezionedelle sue riserve. Nell’attesa di chiarire ilmeccanismo occorre prestare attenzionein corso di terapia con sunitinib allacomparsa di un’eventuale macrocitosi:la riduzione della dose del farmaco sem-bra sufficiente per riportare i valori del-l’MCV entro i limiti della norma.

Billemont B, Izzedine H, et al. Macrocytosisdue to treatment with sunitinib.N Engl J Med2007;357:1351-2.

Bifosfonati sicuri ma con cautelaOBIETTIVI L’uso sempre più diffuso dei bifosfonati nella terapia dell’osteo-porosi impone una maggior attenzione sulla sicurezza d’uso. Si sono occu-pati di riunire tutti i dati al riguardo tre reumatologi statunitensi.

METODI È stata condotta una ricerca della letteratura in PubMed nel novem-bre 2004. Tale ricerca è stata poi aggiornata a marzo 2005. I risultati emersisono stati sintetizzati, ma non sono stati applicati né i criteri per una revisionesistematica né ipotizzata la possibilità di condurre una o più metanalisi.

RISULTATI La tollerabilità ai bifosfonati è buona a lungo termine. Ciò non si-gnifica che i farmaci non causino effetti avversi. Questi sono riconducibilia 4 tipologie: sintomi gastroenterici, tossicità renale, sindrome simil influen-zale e osteonecrosi della mandibola.Per quanto riguarda i sintomi gastroenterici, essi sono più frequenti con lasomministrazione orale specie se eseguita senza rispettare le indicazioni (peresempio se si prende la terapia senza acqua o la si assume da sdraiati). Sitratta di possibili ulcere esofagee ed esofagiti erosive, anche se negli studirandomizzati tale evenienza non era più frequente che con il placebo.La tossicità renale è tipica invece della via di somministrazione endove-nosa, con casi di insufficienza renale più frequenti con i bfosfonati diprima generazione (etidronato) rispetto a quelli di ultima generazione(ibandronato).La sindrome simil influenzale può insorgere indipendentemente dalla viadi somministrazione ed è caratterizzata da affaticamento, febbre, brividi,mialgie e artralgie.L’osteonecrosi della mandibola, infine, è una reazione avversa grave e bendescritta (Reazioni n. 1-2007:6 ha dedicato un’intera pagina all’argomento).

COMMENTO L’articolo di revisione pubblicato sui bifosfonati sembra definireun buon profilo beneficio-rischio per questi farmaci. Occorre sempre pre-stare attenzione visto l’ampio uso di questi farmaci. In particolare la revi-sione limita i dati al 2005 e nel corso degli ultimi anni nuove segnalazionidi reazioni avverse sono emerse, come il rischio di fibrillazione atriale nelcaso di uso annuale di bifosfonati per via endovenosa (vedi ReA onlinen. 6, 9 maggio 2007).

Strampel W, Emkey R, et al. Safety considerations with bisphosphonatesfor the treatment of osteoporosis.Drug Saf 2007;30:755-63.

OBIETTIVI Dopo l’allarme lanciato dalla revisione sistema-tica del maggio 2007 sull’aumento di rischio di eventi car-diovascolari e di morte nei soggetti diabetici trattati conrosiglitazone (vedi ReA online n. 8, 28 maggio 2007) eraimportante stabilire il rapporto beneficio-rischio del far-maco e soprattutto chiarire se l’aumento degli eventi car-diovascolari si associ a un incremento della mortalità omeno. Tre medici della Wake Forest University nel NorthCarolina e della University of East Anglia, in Inghilterra,hanno condotto a questo fine una metanalisi.

METODI Cercando in Medline, negli archivi dell’aziendaproduttrice del farmaco e della FDA, i ricercatori hannoidentificato gli studi randomizzati, le revisioni sistemati-

Il rapporto beneficio-rischio del

3anno 1 - numero 6 - novembre 2007 - REAZIONI 3

OBIETTIVI La rivista Prescrire ha concen-trato la propria attenzione sul problemaspesso trascurato della colorazione den-tale causata dall’uso di farmaci.

METODI È stata condotta un’analisi nonsistematica della letteratura pubblicatasull’argomento, usando come fonte di ri-ferimento principale il Martindale(The complete drug reference 2007).

RISULTATI Occorre distinguere tra colo-razioni intrinseche e colorazioniestrinseche del dente. Le prime, nonreversibili, si verificano solo nei neo-nati e nei bambini nei quali la colora-zione non è sulla superficie dellosmalto ma è intrinseca allo smaltostesso. Sono sostanzialmente due i far-maci in gioco: il fluoro e le tetraci-cline. In caso di uso di fluoro in quan-tità eccessive (il rischio di fluorosicompare sopra i 2 mg di fluoro algiorno) rispetto a quelle raccomandateper la prevenzione della carie nei bam-bini, si ha la comparsa all’inizio di li-nee bianche orizzontali, parallele suldente e quindi chiazze biancastre sem-pre più ampie, con possibile erosionee perdita di sostanza. Per quanto ri-guarda le tetracicline esse si fissano in-vece al dente in sviluppo e danno unacolorazione brunastra.Le colorazioni estrinseche, quasi sem-pre reversibili, sono dovute per lo piùall’uso di sciacqui dentali a base diclorexidina (che possono dare una co-lorazione brunastra), all’uso di sup-plementi di ferro per bocca (con co-lorazione nera) e trattamenti conminociclina (con colorazione grigio-blu, in questo caso di solito non re-versibile).

COMMENTO In caso di colorazione ano-mala dei denti occorre subito pensare auna possibile causa iatrogena. Per le colo-razioni intrinseche l’obiettivo è la preven-zione in quanto sono irreversibili: biso-gna usare il fluoro solo a dosaggi e tempicorretti, non usare mai le tetracicline indonne gravide, durante l’allattamento o

nei bambini sotto gli otto anni. Per le co-lorazioni estrinseche invece il consiglio èdi procedere a una ripetuta e corretta pu-lizia dei denti, ricorrendo al détartragequalora le colorazioni non vengano elimi-nate con la semplice spazzolatura.

Anonimo. Colorations dentaires d’originesmédicamenteuse. Prescrire 2007;27:673.

I farmaci che colorano lo smalto dei denti

che e le metanalisi pubblicate sull’argomento fino a maggio2007, concentrandosi solo sugli studi di lunga durata, per va-lutare il rischio relativo di infarto del miocardio, scompensocardiaco e morte.

RISULTATI In totale sono stati raccolti dati su 14.291 pazienti,6.421 trattati con il farmaco e 7.870 con una terapia di con-trollo. Il rosiglitazone aumentava significativamente il rischiodi infarto del miocardio (rischio relativo 1,42, limiti di confi-denza al 95% da 1,06 a 1,91, p=0,02) e ancor più di scompensocardiaco (rischio relativo 2,09, limiti di confidenza al 95% da1,52 a 2,88, p<0,001) senza però un aumento significativodella mortalità cardiovascolare (rischio relativo 0,90, limiti diconfidenza al 95% da 0,63 a 1,26, p=0,53).

COMMENTO L’uso del rosiglitazone per almeno 12 mesi si as-socia a un aumento del rischio cardiovascolare. L’EMEAstessa ha recentemente pubblicato (vedi ReA online n. 18, 22ottobre 2007) la sua posizione riguardo al rapporto beneficio-rischio del farmaco che rimarrebbe positivo, ma ha impostoall’azienda produttrice di modificare gli stampati del rosigli-tazone indicando l’aumento del rischio cardiovascolare.Resta da spiegare la discrepanza tra i dati della precedenterevisione, che indicavano anche un aumento, pur non signi-ficativo, della mortalità cardiovascolare e quelli di quest’ul-tima metanalisi.

Singh S, Loke Y, et al. Long-term risk of cardiovascular events withrosiglitazone. A meta-analysis. JAMA 2007;298:1189-95.

rosiglitazone

Metformina nei diabetici con scompensoOBIETTIVI Vista la prognosi non favorevole dei soggetti diabetici con scompenso car-diaco, un gruppo di medici dell’Università di Alberta in Canada ha analizzato laletteratura per stabilire quale sia il trattamento ideale per controllare la glicemianei pazienti che hanno un’insufficienza cardiaca, concentrando l’attenzione su dueesiti: la mortalità da tutte le cause e il numero dei ricoveri ospedalieri.

METODI È stata condotta una revisione sistematica con le relative metanalisi qua-lora l’eterogeneità degli studi non fosse troppo marcata.

RISULTATI Sono stati inclusi nella revisione otto studi, che hanno consentito di rac-cogliere informazioni importanti su insulina, metformina e tiazolidinedioni.In particolare, in tre dei quattro studi sull’insulina il farmaco si associava a un au-mento della mortalità per tutte le cause (odds ratio 1,25, limiti di confidenza al 95%da 1,03 a 1,51); nei quattro studi sui tiazolidinedioni si osservava una riduzionedella mortalità da tutte le cause (odds ratio cumulativo 0,83, limiti di confidenzaal 95% da 0,71 a 0,97) ma un aumento del rischio di ricoveri ospedalieri (odds ra-tio cumulativo 1,13, limiti di confidenza da 1,04 a 1,22); in due studi su tre sullametformina emergeva una riduzione della mortalità da tutte le cause (odds ratio0,86, limiti di confidenza al 95% da 0,78 a 0,97) rispetto agli altri antidiabetici eall’insulina e nessun aumento dei ricoveri ospedalieri. I dati relativi alle sulfoni-luree giungevano invece a risultati contrastanti e quindi non attendibili.

COMMENTO L’uso dei farmaci per il controllo del diabete nei soggetti con scom-penso cardiaco è fondamentale, ma ci sono grandi differenze fra i diversi tratta-menti. Dalla revisione emerge che l’unico antidiabetico che non è associato a im-portanti effetti avversi nei soggetti scompensati è la metformina di cui si consigliaquindi l’uso in tale condizione. Per quanto riguarda i tiazolidinedioni, occorre te-nere anche presenti i dati preoccupanti emersi in altri trial (vedi l’articolo sotto)che riguardano il rosiglitazone ma non il pioglitazone.

Eurich D, McAlister F, et al. Benefits and harms of antidiabetic agents in patients with diabetesand heart failure: systematic review. Brit Med J 2007;doi:10.1136/bmj.39314.620174.80.

La storiaCarla, 53 anni, da una decina di anni soffre di colite ul-cerosa cronicamente attiva. Dal momento che la patologianon rispondeva al trattamento con le terapie convenzio-nali (mesalazina, prednisone e azatioprina), nel settembre2006 la donna era stata sottoposta a una terapia con me-totrexato e infliximab al dosaggio di 5 mg/kg per via en-dovenosa secondo lo schema posologico previsto per ilfarmaco: settimane 0, 2, 6 e, in seguito, a intervalli di 8 set-timane. Dopo un mese di trattamento l’azatioprina, in unprimo tempo sospesa, veniva ripresa aldosaggio di 2 mg/kg per bocca. La te-rapia dava buoni risultati, con miglio-ramento della sintomatologia.Dopo pochi mesi, Carla si era recata dalproprio medico lamentando disturbidel campo visivo, con offuscamento dell’immagine e ridu-zione della percezione della luminosità, accompagnati dadolore all’occhio sinistro soprattutto al movimento bul-bare. La situazione era peggiorata progressivamente tantoche la paziente era stata sottoposta a visita oculistica,esame del campo visivo, fluorangiografia e risonanza ma-gnetica dell’encefalo con gadolinio. I risultati di tali inda-gini portano alla diagnosi di neurite ottica retrobulbare.A causa della gravità della reazione avversa insorta, ve-niva sospesa la terapia con infliximab e azatioprina e siiniziava un trattamento con metilprednisolone per laneurite, somministrato dapprima per bocca, successiva-mente per via endovenosa e, infine, per via retrobulbare.Dopo circa due mesi si osservava un miglioramento dellasituazione, con recupero di 4/10 della vista. Il migliora-mento è continuato nel tempo fino a oggi, tanto che la pa-ziente ora ha recuperato 9/10 di vista.

Che cosa dice la letteraturaLa neurite ottica insieme con la sclerosi multipla, la mie-lite trasversa e la sindrome di Guillain-Barré, rientra trale malattie demielizzanti del sistema nervoso centraleche possono associarsi all’uso degli inibitori del TNF alfacome l’infliximab, l’etanercept e l’adalimumab.1In una revisione condotta sui dati dell’Adverse EventsReporting System Database dell’FDA nel 2001 sono stati

identificati 19 casi di malattie demielinizzanti, 17 deiquali associati all’uso di etanercept e due all’impiego diinfliximab.2 Otto di questi casi presentavano disturbi se-condari a una neurite ottica. Tutti i casi sono andati in-contro a risoluzione parziale o completa dopo la sospen-sione del trattamento. In un solo paziente, casualmente,è stata segnalata la ricomparsa dei disturbi risommini-strando il farmaco.In una revisione su malattie autoimmuni e manifesta-zioni muscolo-scheletriche degli agenti biologici (di cui

fanno parte gli inibitori del TNF alfa)sono stati riportati i dati in possesso del-l’FDA all’agosto 2002 e relativi alle rea-zioni avverse associate all’uso di inflixi-mab: 63 segnalazioni riguardavano casi didemielinizzazione centrale, sindrome di

Guillain-Barré, neuropatia periferica, poliradiculoneuro-patia e un caso di mielite trasversa.3Uno studio retrospettivo britannico ha dimostrato che lemalattie demielinizzanti si presentano più comunementetra i pazienti con malattia infiammatoria intestinale.4Nello studio, che ha coinvolto 7.988 soggetti con malat-tia di Crohn, 12.185 con colite ulcerosa e 80.666 con-trolli, l’incidenza di malattie demielinizzanti è risultatasignificativamente più alta nei pazienti rispetto ai con-trolli (per la malattia di Crohn odds ratio 1,5; per la co-lite ulcerosa odds ratio 1,8).È stato infine riportato anche un caso di neurite ottica bi-laterale in un paziente in trattamento con etanercept eisoniazide.5 Gli autori, usando l’algoritmo di Naranjo,hanno individuato una possibile correlazione tra la pa-tologia ottica e l’associazione dei due farmaci.In letteratura sono riportati inoltre rarissimi casi di malat-tia di Devic, una forma di neuromielite ottica, correlati al-l’uso di azatioprina in associazione con corticosteroidi.6

Il commentoLa neurite ottica è una condizione infiammatoria demie-linizzante del nervo ottico caratterizzata dal rapido svi-luppo di un disturbo del visus nel corso di ore o giorni;di solito è monolaterale anche se, in alcuni casi, può es-sere bilaterale. In questo secondo caso gli occhi possono

REAZIONI - anno 1 - numero 6 - novembre 20074

FARMACIBIOLOGICI SOTTOOSSERVAZIONE

In questa rubrica vengono presentaticasi clinici derivati dall’esperienza sul

campo di colleghi. Per ragioni di privacyi casi vengono in parte modificati,per rendere non identificabile il paziente.Si invitano i lettori a inviare in redazionenuovi casi per la pubblicazione,in modo che l’esperienza del singolosia condivisibile da tutti, e a commentarei casi già pubblicati.

di Immacolata Paganoe Laura Sottosanti

I CASI N ELL A PR ATICA CLI N ICA

Un improvviso

essere interessati contemporaneamente o in sequenza.L’eziologia non è nota, ma si ipotizza che tale patologiapossa essere causata da fattori infettivi, infiammatori,demielinizzanti, metabolici, tossici, nutrizionali, vasco-lari e anche ereditari.1 Il quadro clinico è caratterizzatodalla rapida diminuzione del visus in un occhio (comese la vista venisse oscurata da un velo o da una nebbia).Vi può essere una diminuzione importante del visus inpochi giorni, ma non si raggiunge quasi mai la cecità.Nella neuropatia retrobulbare vi è spesso dolore ai mo-vimenti dell’occhio o alla pressione sul globo oculare. Ildisco ottico e la retina possono apparire normali ma, inalcuni pazienti, il disco è iperemico e rigonfio, con mar-gini indistinti.L’esame del campo visivo spesso rivela difetti centrali, mapossono anche essere presenti alterazioni centrocecali. Larisonanza magnetica del cervello dovrebbe essere ese-guita in tutti i casi di neurite ottica.Il recupero del visus è comune e completo e la maggiorparte dei pazienti ha una visione migliore di 5/10 nel-l’arco di un anno. Il recupero della vista è meno probabilenei pazienti che presentano fin dall’inizio una perditagrave del visus.7Vi è una stretta correlazione tra la neurite ottica e la scle-rosi multipla: circa il 50% dei pazienti con neurite otticasviluppa entro 10-15 anni altri segnio sintomi compatibili con una dia-gnosi di sclerosi multipla.8-9 Unostudio condotto presso la Mayo Cli-nic di Rochester tra il 1994 e il 2000su 1.274 soggetti con neurite otticaha mostrato che i pazienti con unaneurite ottica ingravescente hannouna maggiore probabilità di svilup-pare in seguito una malattia demie-linizzante generalizzata.10Non tutti ipazienti comunque sviluppano unasclerosi multipla.Sono stati descritti rari casi di nuovainsorgenza o esacerbazione di malat-tie demielinizzanti in seguito al trat-tamento con gli inibitori del TNF

alfa. Tali farmaci sono usati per un numero sempre piùampio di malattie: artrite reumatoide, spondilite anchi-losante, artrite psoriasica, morbo di Crohn. La relazionecausale con tali farmaci biologici non è stata ancora chia-rita. Si ipotizza che il TNF alfa svolga un ruolo signifi-cativo nella patogenesi della malattia infiammatoria de-mielizzante del sistema nervoso centrale, ma non è pernulla chiaro che cosa accade quando viene attivato o ini-bito. Per esempio è stato dimostrato, nella encefalomie-lite autoimmune indotta sperimentalmente nell’animale,che l’inibizione dell’attività del TNF alfa previene losviluppo di lesioni demielizzanti nel sistema nervosocentrale. Tuttavia, sorprendentemente, gli inibitori delTNF alfa sono inefficaci nel trattamento della sclerosimultipla nell’uomo.1Nel caso di Carla, anche se i dati riportati in letteraturasono estremamente rari, non si può escludere che l’associa-zione di infliximab e azatioprina sia responsabile dell’in-sorgenza della neurite ottica. Di certo, nella terapia con gliinibitori del TNF alfa è bene fare sempre prima di iniziareil trattamento un’attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio, procedendo a una valutazione neurologica ade-guata dei pazienti che abbiano di partenza segni di unama-lattia demielinizzante del sistema nervoso e dei pazienti adalto rischio di sviluppare una malattia demielinizzante.

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5anno 1 - numero 6 - novembre 2007 - REAZIONI

Come comportarsi nel casoin cui il paziente in terapiacon un inibitore del TNF alfasviluppi segni e sintomi diuna malattia demielinizzante.Si ricorda comunque cheva evitato l’uso di inibitoridel TNF alfa nei soggetticon sclerosi multipla, e cheva fatto con cautela neisoggetti con storia familiaredi slcerosi multipla:2

calo di vista

1. INTERRUZIONE IMMEDIATA DELLA TERAPIA IN ATTESA DI ULTERIORI INDAGINI2. ESAME NEUROLOGICO APPROFONDITO INCLUSO L’ESAME DEL FUNDUS OCULI

PER IL PAPILLEDEMA E LA NEURITE OTTICA3. RISONANZA MAGNETICA DEL CERVELLO CON E SENZA GADOLINIO4. PUNTURA LOMBARE PER STUDIO DEL LIQUIDO CEREBRO-SPINALE COMPRESA

LA RICERCA DI BANDE OLIGOCLONALI E LIVELLI DI IGG5. BIOPSIA CEREBRALE, UTILE PER UNA DIAGNOSI DIFFERENZIALE NEL CASO

IN CUI LE INDAGINI NON SIANO STATE RISOLUTIVE O SI ABBIA UNA RAPIDAPROGRESSIONE CLINICA O RADIOLOGICA

6. POTENZIALI EVOCATI VISIVI CHE, NEL CASO DI ALTERAZIONI DELLE GUAINEMIELINICHE A CAUSA DEL RITARDO DELLA CONDUZIONE NERVOSA,APPAIONO DI AMPIEZZA RIDOTTA E CON LATENZA AUMENTATA

COME SI È SCOPERTO

Risale al 2005 la segnalazione sullepagine degli Archives of Internal Me-dicine di alcuni casi di dolore impor-tante osseo, articolare e muscolare as-sociato all’assunzione di alendronatoe risedronato.1 Il lavoro descriveva ol-tre cento segnalazioni ricevute dal-l’FDA relative a una sintomatologiadenominata sindrome dolorosa, tal-volta disabilitante, in pazienti trattaticon alendronato per l’osteoporosi. Lamaggior parte di essi è guarita dopo lasospensione del farmaco. All’FDAerano pervenute segnalazioni similiper il risedronato, a suggerire un ef-fetto di classe. Secondo gli autori, eraprobabile che tale sindrome fosse sot-tosegnalata a causa della natura sog-gettiva del disturbo e del fatto che imedici tendono sovente ad attribuirlaall’osteoporosi stessa.

I DATI SUCCESSIVI

Nel giugno 2006 un editoriale pubbli-cato su JAMA pone l’accento sullapossibile insorgenza della sindromedolorosa da bifosfonati somministratiper bocca.2 Nel mese precedente sulsito dell’Agenzia regolatoria neozelan-dese per i farmaci era stato pubblicatouna segnalazione di eventi avversi ar-ticolari e, in particolare, di sette casigravi di sinovite da acido alendronico,tre dei quali ricomparsi dopo nuovasomministrazione del farmaco.3

PERCHÉ ACCADE

L’eziologia della sindrome dolorosarimane sconosciuta. In base a datisperimentali, alcuni autori hanno so-stenuto l’ipotesi secondo la quale gli

aminobifosfonati, incluso l’alendro-nato, potrebbero avere proprietàproinfiammatorie a causa dell’azionefavorente il rilascio di citochine (in-terleuchina 1 beta, interleuchina 6,fattore di necrosi tumorale alfa)dai macrofagi.4

CHE COSA SUCCEDE IN ITALIA

La Rete nazionale di farmacovigilanzaha raccolto dal 2001 a oggi numerosesegnalazioni relative a reazioni av-verse di tipo muscolo-scheletrico dabifosfonati.Sono state analizzate 67 segnalazionifacenti riferimento a dolore osseo, ar-ticolare o muscolare diffuso. I reportsono stati studiati singolarmente edefiniti in base alla sintomatologiacomplessiva e alla sua gravità. Le 67schede riguardano:dolore muscolo-scheletrico diffuso(35 casi);sindrome simil influenzale, caratte-rizzata da dolore associato ad aste-nia, malessere generale e febbre (18casi);dolore muscolo-scheletrico asso-ciato ad altri sintomi di tipo ga-strointestinale, allergico o neurolo-gico (14 casi).

I 35 episodi di sindrome dolorosasono stati suddivisi in base alla gra-vità: ospedalizzazione o invalidità/di-sabilità permanente in tre pazienti;gravità non definita in 12 casi e nongravi nei restanti 20 pazienti.Le tre reazioni gravi si riferiscono tutteall’acido alendronico. In due casi sonostati eseguiti esami strumentali cheescludevano altre potenziali causedella sintomatologia invalidante.Per le schede definite non gravi è stataeffettuata un’ulteriore valutazionedella rilevanza clinica riferita dal se-gnalatore stesso. Sono stati riscontratialtri cinque casi di dolore articolare o

muscolare con menzionedi limitazione funzionaleo gravità dei sintomi, dicui tre attribuiti ad acidoalendronico e due adacido neridronico.

COME COMPORTARSI

Bisogna sollecitare i pa-zienti a segnalare al pro-prio medico l’insorgenza

di dolore (alle ossa, alle articolazionio ai muscoli) a breve distanza dal-l’inizio della terapia con bifosfonati,evitando di interpretare questo comeuna manifestazione della malattia dibase (osteoporosi). A fronte del so-spetto di una sindrome dolorosa dabifosfonati, oltre a fare la segnala-zione alla Rete nazionale di farmaco-vigilanza, è consigliabile la sospen-sione del trattamento.

dolore muscolo-scheletrico diffuso 35sindrome simil influenzale 18dolore muscolo-scheletrico associatoad altri sintomi 14totale 67

REAZIONI - anno 1 - numero 6 - novembre 20076

SEGNALE: L’USO DI BIFOSFONATI,IN PARTICOLARE DI ALENDRONATO,POTREBBE ASSOCIARSI ALLACOMPARSA DI SINDROME DOLOROSA

Bifosfonati e sindrome dolorosa

I bifosfonati sono farmaci usatiper la prevenzione di fratturepatologiche in soggetti a rischio,o pazienti affetti da morbo diPaget, ipercalcemia neoplasticao metastasi ossee. Il segnalein questione è stato osservatosoprattutto con i bifosfonatiper bocca nel trattamentodell’osteoporosi, quali acidoalendronico e acido risedronico.La sindrome dolorosaè caratterizzata da dolore gravediffuso, talvolta disabilitante,a livello osseo, articolareo muscolare. L’FDA sospetta chetale evento potrebbe essere moltopiù comune e con un’ampiavarietà di manifestazioni, anchepiù lievi. Tale sintomatologiaè descritta nella scheda tecnicadell’acido alendronico. Per gli altribifosfonati, il dolore muscolo-scheletrico viene incluso tragli effetti indesiderati ma senzaulteriori dettagli su gravitào caratteristiche dei sintomi.Sarebbero necessarie ulterioriindagini per valutare la plausibilitàdella comparsa di sindromedolorosa e la sua correlazionecon i diversi bifosfonati.

Farmaco e reazione avversa

Bibliografia1. Wysowski DK, Chang J. Alendronate and

risedronate: reports of severe bone, jointand muscle pain.Arch Intern Med2005;165:346-47.

2. Kuehn BM. Reports of adverse eventsfrom bone drugs prompt caution. JAMA2006;295:2833-6.

3. http://www.medsafe.govt.nz/profs/puarticles/alendinflam.htm.

4. Gerster JH. Acute polyarthritis related toonce-weekly alendronate in a womanwith osteoporosis. J Rheumatol2004;31:829-30.

SEGNALI

Segnalazioni alla Rete nazionaledi farmacovigilanza dal 2001 a oggi

Le reazioni avverse da farmaci in età pediatrica sonopoco segnalate. Nella Rete nazionale di farmacovigi-

lanza circa il 20% delle segnalazioni inserite nel 2007 ri-guarda i bambini anche se la maggior parte di esse è rela-tiva ai vaccini. Tutto questo è dovuto allo specifico obbligodi segnalazione di tutte le tipologie di reazioni osservatecon i vaccini e probabilmente a una maggiore sensibiliz-zazione al monitoraggio della sicurezza di tali prodotti.Nel grafico 1 è riportato ilnumero delle segnalazionitotali e gravi per fasce d’età(≤18 anni) inserite fino al 22ottobre 2007. Su un totale di1.503 segnalazioni solo 443sono relative ai farmaci. Inparticolare, le segnalazionigravi rappresentano il 10%nel caso dei vaccini e il 29%per i farmaci con un anda-mento differente in rela-zione alla fascia di età.Escludendo i vaccini e restringendo l’analisi alle reazionigravi, i farmaci maggiormente segnalati nel 2007 riflettonospesso i consumi e confermano il quadro descritto in ana-lisi precedenti.1Come si vede dal grafico 2 cisono alcune categorie di far-maci più spesso implicatenelle segnalazioni; tra l’altroil totale dei farmaci superaquello delle schede ricevutein quanto in alcune di essesono stati indicati due far-maci sospetti, mentre in al-tre il segnalatore ha ripor-tato tre farmaci sospetti.In ordine di frequenza sonostati segnalati anzitutto gliantibiotici, con reazioni avverse essenzialmente cutaneee di tipo allergico, con manifestazioni di ipersensibilità diintensità variabile fino alle reazioni gravi come lo shockanafilattico. In questa classe di farmaci, tra le formulazioniper bocca spiccano per numerosità le segnalazioni di ce-faclor e amoxicillina (soprattutto in associazione con po-tassio clavulanato) mentre tra le forme iniettabili emer-gono quelle di ceftriaxone.Dopo gli antibiotici, i farmaci più segnalati sono stati i far-maci del sistema nervoso centrale e gli antinfiammatorinon steroidei. Nell’ambito dei farmaci neurologici le se-gnalazioni sono state sporadiche per le singole molecole,con reazioni più numerose (ma sempre limitate a qualchecaso) per gli anticonvulsivanti (acido valproico e carbama-zepina), gli anestetici e gli antipiretici. Nella maggioranzadei casi si è trattato di reazioni di gravità rilevante (peresempio la sindrome di Lyell).Tra i farmaci antinfiammatori, spesso utilizzati per di-sturbi delle alte vie aeree o per febbre (in qualche caso an-che in associazione ad altri antipiretici), le molecole più

coinvolte sono state l’ibuprofene seguito da ketoprofenesale di lisina e morniflumato/acido niflumico. Le reazionidescritte con gli antinfiammatori sono soprattutto edemidel labbro, ma anche della glottide, e sanguinamenti ga-strointestinali (con 2 ulcere gastriche, una gastrite emorra-gica, ematemesi e melena).Il quarto gruppo di farmaci coinvolti per numerosità nel-le segnalazioni pediatriche è costituito da quelli apparte-

nenti all’apparato gastrointe-stinale e metabolismo. Nellamaggior parte dei casi sonomolecole usate contro il vo-mito come domperidone emetoclopramide (anche sequest’ultima è controindica-ta nei minori dei 16 anni) conreazioni avverse neurologi-che di tipo extrapiramidale(distonia, ipertonia, sindromeextrapiramidale eccetera).Anche farmaci della classe

ATC H (preparati ormonali sistemici, esclusi gli ormonisessuali) sono stati segnalati nel 2007; in particolare,sono state inserite cinque segnalazioni di reazioni avverseda somatotropina.

Per i farmaci di altre classi ATC, il numero di segnalazioniè stato talmente esiguo da non consentire un’analisi aggre-gata dei dati. È il caso di sei segnalazioni relative a farmacidell’apparato respiratorio: montelukast, cetirizina, salbu-tamolo, diidrocodeina, ambroxolo cloridrato e un decon-gestionante nasale contenente efedrina cloridrato e nafazo-lina. Quest’ultimo caso è relativo a una bambina di cinquemesi che ha presentato miosi e sonnolenza dopo un’unicasomministrazione del decongestionante nasale alla finedi settembre 2007, nonostante il richiamo dell’AIFA sul-l’uso dei decongestionanti nasali nei bambini fatto in piùoccasioni e con diversi strumenti nel corso del 2007.Tra le segnalazioni inserite quest’anno sono inclusi anchedue casi di reazioni avverse insorte per errore di sommi-nistrazione. Il primo riguarda una bambina di un anno,ospedalizzata per la comparsa di agitazione, conati di vo-mito e sonnolenza dopo l’assunzione di 12 gocce di Me-thergin® (metilergometrina maleato). Al momento della se-gnalazione la reazione era migliorata. Il secondo caso è re-lativo a un bambino di 7 anni, ospedalizzato per disturbi

7anno 1 - numero 6 - novembre 2007 - REAZIONI

I DATI ITALIAN I

Deve aumentare la cultura della segnalazione in pediatria

1. Numero di segnalazioni pediatriche totalie gravi per vaccini e farmaci inserite nel 2007

400

350

300

250

200

150

100

50

0<1 anno da 1 a 4 anni da 5 a 12 anni da 13 a 18 anni

totale vaccinigravi vaccinitotale farmacigravi farmaci

2. Classe ATC dei farmaci sospettati di reazioniavverse pediatriche (1 gennaio - 22 ottobre 2007)

60

50

40

30

20

10

0J N M A H R L B V C G P S D

J AntimicrobiciN Sistema nervosoM MuscoloscheletricoA Gastrointestinale

e metabolismoH OrmoniR RespiratorioL Antineoplastici

e immunomodulatoriB SangueV VariC CardiovascolareG Genito-urinarioP Antiparassitari e insetticidiS Organi di sensoD Dermatologici

dell’andatura, sonnolenza edisturbi del linguaggio dopoassunzione di Seroquel® (200mg), medicinale a base diquetiapina fumarato, indica-to per il trattamento delle psi-cosi al posto di unmedicina-le per l’asma, il Montegen®

pediatrico, contenente mon-telukast sodico. La reazionesi è risolta completamente.Per quanto riguarda l’esitodelle reazioni, è stata ripor-tata la risoluzione completanel 56% delle segnalazioni;nel 18% dei casi è stato di-chiarato un miglioramento,nel 14,5% l’esito non era di-sponibile e nel 2,4 % il pa-ziente non era ancora guaritoal momento della segnala-zione. In sette casi, pari al5,6%, l’esito è stato fatale.Le reazioni avverse gravi segnalate nella Rete nazionale difarmacovigilanza nel 2007 sono state poco numerose; se siconsidera la fonte di provenienza, si osserva che solo unaquota limitata arriva dai pediatri di libera scelta. Conside-rando complessivamente (vaccini inclusi) le segnalazioni re-lative ai pazienti minori di 18 anni inserite nel periodo gen-naio-ottobre degli ultimi anni, si nota un calo progressivodella segnalazione dei pediatri a livello nazionale: si è pas-sati dal 4,9% nel 2005 al 3,7% nel 2004 e attualmente si è at-torno al al 2,7%. Se si approfondisce l’analisi a livello regio-nale, appare evidente che in qualche regione, nei 10 mesiconsiderati del 2007, non è stata registrata neanche una se-gnalazione da parte dei pediatri di libera scelta (grafico 3).Dall’analisi delle segnalazio-ni emerge che i dati di sicu-rezza relativi all’uso dei far-maci in età pediatrica sono ca-renti e spesso non deducibi-li dalle informazioni disponi-bili sulle reazioni avverse de-gli adulti. Alcune reazioni, in-fatti, si possono osservaresolo nei bambini, per esempioper l’incompleta maturità di

organi e apparati o per una maggiore suscettibilità a svilup-pare alcune reazioni o per la peculiarità della reazione.Le segnalazioni spontanee di sospette reazioni avversesono fondamentali per la sicurezza dei bambini sottopostia terapie farmacologiche, costituiscono un’opportunità diampliamento delle conoscenze e nel contempo uno stru-mento di intervento. Dalla descrizione di un caso osservatopossono derivare azioni a tutela dei bambini e si può evi-tare che le reazioni descritte si verifichino nuovamente.Vale la pena ricordare che alcune azioni cautelative adot-tate negli ultimi tempi in ambito pediatrico hanno avuto ori-gine proprio dalle segnalazioni spontanee di sospette rea-zioni avverse riscontrate in bambini come nel caso del ri-

tiro del vaccino Morupar®,2 piùrecentemente nel caso dell’ag-giornamento degli stampati e lanota informativa importanteper il cefaclor,3 nel caso dell’in-troduzione della controindica-zione all’uso nei bambini mino-ri di 12 anni per i decongestio-nanti nasali4 e, infine, nel casodella raccomandazione sull’usodelle supposte di Peridon®.5

REAZIONI - anno 1 - numero 6 - novembre 20078

I DATI ITALIAN I

REAZIONI bollettino bimestrale di farmacovigilanza dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) - anno 1 - numero 6 - novembre 2007

Lombardia

Veneto

Sicilia

Piemonte

Emilia-Romagna

Puglia

PATrento

Toscana

Lazio

Liguria

Campania

Basilicata

Marche

Calabria

FVGiulia

Umbria

Bibliografia1. Anonimo. Sicurezza dei farmaci in pediatria. BIF 2006(5):205-9.2. http://www.agenziafarmaco.it./wscs_render_attachment_by_

id/111.49524.11589126728412186.pdf?id=111.379.11425154371493. http://www.agenziafarmaco.it./wscs_render_attachment_by_id

/111.260278.1176813322238ad81.pdf?id=111.260284.11768133226674. http://www.agenziafarmaco.it./wscs_render_attachment_by_id

/111.119240.1189155877388b6be.pdf?id=111.119247.11891558778985. http://www.agenziafarmaco.it./REGISTRAZIONE_FARMACO/sec

tion196d.html?target=&area_tematica=REGISTRAZIONE_FARMACO§ion_code=AIFA_RF_ATTUALITA&entity_id=111.118132.1188910804190

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Grafica: Chiara Gatelli, Simona De MarcoEditore: Zadig, Via Calzecchi 10, 20133 Milano

Stampa:GECA - Cesano Boscone (Milano)La rivista viene inviata gratuitamente agli operatori sanitariche hanno segnalato una reazione avversa.Chi volesse ricevere a casa copia cartacea della rivista può farloregistrandosi nel sito http://aifa.progettoecce.it, seguendole istruzioni, oppure può inviare i propri dati completi di nome,cognome, indirizzo (con via, CAP, città e provincia) ed entedi riferimento all’AIFA, via della Sierra Nevada 60, 00144 Roma.La versione stampabile della rivista (file PDF) è disponibilenel sitowww.agenziafarmaco.it.La riproduzione e la divulgazione dei contenuti di Reazionisono consentite fatti salvi la citazione della fonte e il rispettodell'integrità dei dati utilizzati.

3. Numero di segnalazioni di reazioni avverse da pediatri di libera sceltaper regione insorte dal 1 gennaio al 19 ottobre 2007

50

45

40

35

30

25

20

15

10

5

0