Nanotechnologie –Medizinische Aspekte

11. Alpines Kolloquium für Sicherheit und Gesundheit auf Baustellen

4.-5.11.2010, Wagrain

Dr. Valic Eva

AUVA - Hauptstelle

eva.valic@auva.at

21.02.2011

21.02.2011

Definitionen und Bezeichnungen

Ultrafeine StäubeStäube mit Partikelgröße <100 nm. Diese Partikel entstehen unabsichtlich durch Verbrennungsprozesse (CDNP- combustion-derived nanoparticles) oder bei der mechanischen Bearbeitung der Werkstoffe (Dieselrußpartikel, Schweißrauch, Industrieruß, Titandioxid)

NanopartikelPartikel die in zwei oder drei Dimensioneneine Größe von <100 nm aufweisen, absichtlich produziert

21.02.2011

Nanometer- ein Nanometer entspricht 10-9 =0,000000001 Meter,ein Milliardstel Meter; nanos (griechisch) = Zwerg

Nanoobjekt ist ein Material mit einer, zwei oder drei Dimensionen im Nanobereich (< 100 nm)

Nanoplättchen - eine Dimension im NanobereichNanostäbchen - zwei Dimensionen im Nanobereich

NanodrahtNanoröhreNanofaser

Nanopartikel - drei Dimensionen im Nanobereich

Nanomaterial ist ein Material mit einer oder mehreren Dimensionen oder inneren Strukturen (Nanoobjekte inkorporiert in einer Matrix oder einem Substrat) im Nanobereich (< 100 nm)

Die genaue Definition von Nanopartikel und ultrafeinen Partikel findet sich in der ISO/TS 27687

Definitionen und Bezeichnungen

21.02.2011

1 10 10² 10³ 104 105 106 107 108

Fullerene

Quantum dots

Nanoröhrchen

Nanokapseln

Moleküle Antikörper Virus Bakterie Krebszelle Sandkorn Tennisball

Nanoskala

1µm 1mmNanometer

21.02.2011Gas- und feuchtigkeitsdichte FolienBierfässer

Hohe DichteStabilitäts- und Geschmackserhaltung

Ton-Nanopartikel

SchwangerschaftstestFarbreaktionGold-Nanopartikel

Autolackierungen, Baumaterial, SanitärbereichKratzfestigkeit, Glanzeffekt, StabilitätKeramik-Nanomaterial

PutzmittelSanitärkeramikAbgaskatalysatoren

OberflächenversiegelungOberflächenveredelungTräger für Edelmetalle

Aluminium-Nanopartikel

Baumaterialien, FüllmaterialienImprägnierungen, Versiegelungen, Reinigungsmittel, GlasfensterLebensmittelerzeugung

Stabilität und Altersbeständigkeit,Feuerfestigkeit, Isolation, hoheDichte, geringes GewichtSelbstreinigung, öl- und wasserabweisende BeschichtungenVerbesserte Rieselfähigkeit, Sämigkeit,verringerte Haftfähigkeit

Siliziumdioxid-Nanopartikel

Dieselmotoren, KatalysatorenSenkung der Verbrennungstemperaturvon Kohlenstoff, Einfluss aufVerbrennungseffizienz und Schadstoffbildung

Ceroxid-Nanopartikel

Autoreifen, SportgeräteKnochenaufbau und -verstärkung nach Frakturen, orthopädische ImplantateProzessoren, SpeichereinheitenFullerene in Kosmetika und als Medikamententräger

Strukturverstärkende WirkungQuanteneffekteAntioxidanzien

Kohlenstoff-Nanoobjekte-SWCNT-MWCNT-Fullerene

SonnenschutzUV-SchutzZinkoxid-Nanopartikel

Textilien, Farben und Lacke, Reinigungsmittel, Kosmetika Sonnenschutz

Schmutzabweisend, selbstreinigend,wasserabweisendUV-Schutz

Titandioxid-Nanopartikel

Kosmetik, Klimaanlagenfilter, Kühlschränke, Staubsauger, Textilien

Antimikrobielle WirkungHemmung der Geruchsentwicklung

Silber-Nanopartikel

AnwendungsbeispieleWirkungen/EigenschaftenNanoobjekt

21.02.2011

Autobedarf• Versiegelungen, Polituren (Scheiben, Felgen,

Lacke)• Innenraumpflege - schmutz und

wasserabweisend• Autoreifen mit Nanokomposit-Materialien• Lacke mit keramischen NP • Motoröl-Additive mit Nano-Verschleißschutz-

Strukturen

21.02.2011

Baumaterialien• Nano Fassadenfarben• Polymeradditive für Beton, Abdichtungen• Selbstreinigende Tondächer• Reparaturmörtel und Fliesenkleber mit

Nanostrukturen

21.02.2011

Beschichtungen• Verschiedene Oberflächen• „Lotus Effekt“, antibakteriell,

schmutz- und wasserabweisend, Anti-Finger-Print, Anti-Graffiti

• Nano-Silber, Silane, Nanokomposite, Zirkonfluorid

21.02.2011

Geräte• Antibakterielle Beschichtung mit Nano-

Silber: Waschmaschinen, Kühlgeräte, Klimageräte, Haarglätter, Haar- und Bartschneidemaschinen, Dampfgeräte, Luftbefeuchter, Hörgeräte, Staubsauger, Notebook-Tastatur

• Backöfen mit nanokeramischerBeschichtung

• Bügeleisen mit Nano-Glas-Beschichtung

Kosmetik• Hautcremes, Shampoos,

Haarpflegemittel, Deos mit Nanosomen, Liposomen, Mizellen, Nanoemulsionen (Wirkstofftransport)

• Make-Up mit Nano-Pigmenten• Sonnenschutzmittel mit Nano-

Titandioxid

21.02.2011

Textilien• Wasser- und

schmutzabweisendeOutdoorbekleidung

• Hemden, Krawatten, Berufsbekleidung mit Fleckenschutz-Ausrüstung

• Antibakterielle Unterwäsche mit Nanosilber

21.02.2011

Nano in der Medizin

Hüftendoprothese

21.02.2011

Die Nanosensoren mit einem Durchmesser von weniger als fünf Nanometer auf lebenden ZellenFelix de la Iglesia, M.D., University of Michigan

21.02.2011

Zukunftsmusik: Nanotechnikbasierte Sensoren in der Medizin, Militär, …

Wissenschaftler des Georgia Institute of Technology (Gatech) haben Sensoren entwickelt, die über piezoelektrische Nanogeneratoren verfügen. Generator und Sensor bestehen aus Nanodrähten aus Zinkoxid. Die Sensoren können den pH-Wert von Flüssigkeiten messen oder erkennen ultraviolettes (UV) Licht. Der Nanogenerator besteht aus einer Anordnung von rund 20.000 Nanodrähten, die sich entweder waagerecht oder senkrecht angeordnet in einer flexiblen Polymerhülle befinden. Elektrische Energie wird durch den piezoelektrischen Effekt gewonnen: Werden die Nanodrähte verformt, wandeln sie mechanische Energie in elektrische.

Toxikologie von Nanopartikel

21.02.2011

Die gesicherten toxikologischen Daten stammen vorwiegend aus Studien mit ultrafeinen StäubenEinige Eigenschaften der Nanopartikel sind besonders besorgniserregend, z.B. ausgeprägte Reaktivität, Durchgängigkeit durch die Körper- und Zellbarrieren und Unlöslichkeit (Biopersistenz)Verunreinigungen während des Syntheseprozesses,z.B. Schwermetalle als KatalysatorenUnzureichende toxikologische Daten, die Expositionszeiten für mögliche chronische Effekte sind sehr kurz, Applikationswege in Tierversuchen entsprechen nicht den realen Bedingungen in der ArbeitsweltEine sichere Risiko-Extrapolation zwischen ultrafeinen Stäuben und Nanopartikel ist nicht möglich, da es sich teilweise um völlig unterschiedliche Strukturen/Eigenschaften handelt

Nanopartikel ≠ Nanopartikel

21.02.2011

Nanoobjekt In vitro Tierversuch Human

Fullerene(sphärische Moleküle aus Kohlenstoffatomen)

Membranpassage ZelltoxizitätOxidativer StressPhototoxizitätGentoxizität

Ratte: Letal Dose50 = 600mg/kg i.p.Akute Entzündung der Lunge nach i.t. InstillationNierenschädigendZerfall von RotblutkörperchenPlazentagängig, ReproduktivtoxischMetallofulerene- Tod durch ThromboembolieBildung von spezifischen Antikörper

Keine Daten verfügbar

21.02.2011

Nanoobjekt In vitro Tierversuch Human

Carbon Nanotubes(Kohlenstoffröhrchen)

SWCNT- single wallMWCNT- multi wall

Membranpassage Häufung in der Zelle und Zellkern Anstieg von EntzündunsgmediatorenZelltoxizitätOxidativer StressGentoxizitätT-Lymphozyten: Zellschädigung und ZelltodImmunsuppression: Suppression der B-LymphozytenfunktionGefäßzellen: Anstieg der inflamatorischen GentranskriptionAktivierung des Komplementsystems in Humanserum (Entzündungskette)Hypothese: Metallgehalt von CNT (bis 50%) ist für biol. Effekte verantwortlich

Nach i.t. Instillation: entzündliche Reaktion der Lunge, Granulome, FibroseKanzerogene Wirkung: Mesotheliom nach Instillation in die BauchhöhleSchädigung der GefäßzellenRatte: Akkumulation in den Knochen nach i.p. Gabe 80% wird über die Niere ausgeschieden

Keine Hautirritation oder Allergie bei Hautapplikation

There are currently about 50.000 different types of carbon nanotubes due to different raw materials, production processes and catalysts (Schulte et al. 2009)

21.02.2011

HumanTierversuchIn vitroNanoobjekt

Keine Daten verfügbar

Schnelle DarmpassageAkkumulation in Leber, Magen, DarmAusscheidung - Urin, StuhlEntzündliche Reaktion der LungeGerinnungsneigung erhöhtZerfall von RotblutkörperchenImmunantwort

Schädigung der Zellmembran, Transport in die Zelle fraglich

Dendrimere: Zelltoxizität

Nanokapseln, Nanosphären, Nanomuscheln, Dendrimere(künstliche Molekülen)

21.02.2011

HumanTierversuchIn vitroNanoobjekt

Keine Daten verfügbar

Hautresorbtion in einem Schweinehaut-ModelAkkumulation in Leber, Knochenmark, Lymphknoten

Zelltoxizität auf Grund von Cd-Freilassung bei unbeschichteten NanopartikelnGentoxisch

Quantum dots(Nanokristalle oder künstliche Atome z.B. CdSe/ZnS)

21.02.2011

Aufnahme, Verteilung

▪ Inhalativ

Nase:

Riechschleimhaut → Penetration/Translokation - N. olfaktorius → Hirn

Lunge: - Deposition

- Translokation - systemische Aufnahme frei oder proteingebunden

- Fähigkeit durch die Körperbarrieren durchzudringen:

Blut-Hirn, -Plazenta, -Hoden Schranke, Zell- und Kernmembrane

▪ Orale

▪ Dermale: Hautpenetration nicht gesichert

▪ Parenteral: i.v. Gabe von Medikamenten, „targeting“

von Organen und Gewebe (Tumor)

EM Aufnahme: Aluminum Nanopartikel in derZelle nach einer in vitro Exposition

21.02.2011

Entscheidende Faktoren für die biologische Aktivität▪ Größe

▪ Enorm große Oberfläche im Verhältnis zur Masse

▪ Oberflächen Reaktivität enorm erhöht

▪ Veränderung der physikalischen und chemischen Materialeigenschaften (z.B. Löslichkeit, Reaktivität, Leitung, optische und katalytische Eigenschaften)

▪ Das toxische Potential von nanoskaligen Partikeln ist umgekehrt proportional zu deren Größe

“je kleiner, desto toxischer“

21.02.2011

Zusammenhang: Partikelmasse, Partikelzahl und OberflächeBei gleicher Masse → enorme Vergrößerung der Oberfläche durch Verkleinerung der Partikeln

GesamtmasseGesamtmasse 1111 1 1

PartikelgrPartikelgrößößee 0,010,01µµmm0,10,1µµmm 11µµm m

PartikelzahlPartikelzahl 1.000.0001.000.0001.0001.000 11

Gesamtoberfläche 100 10 1

OberflOberflääche eines Partikelsche eines Partikels 0,00010,0001 0,01 0,01 11

21.02.2011

Nanopartikeln/Nanomaterialien sind potentiell

▪ cytotoxisch

▪ inflamatorisch

▪ gentoxisch

▪ kanzerogen

Eine Generalisierung der Toxizität soll vermieden werden

21.02.2011

Ausscheidung

▪ Lunge 2 Reinigungsmechanismen:

▪ Flimmerhärchen und Schleim ▪ Reinigungszellen (Makrophagen)

▪ Blut▪ Akkumulation

▪ im Retikuloendothelialsystem(Leber, Milz, Knochenmark, Lymphknoten)

▪ Ausscheidung ▪ Niere → Urin <5nm schnell

> 15 nm sehr langsam oder nicht (PAMAM- Poly (amidoamine) dendrimere, DM 5nm → Verstopfung der Nierenporen)

▪ Leber → Galle → Darm → Stuhl

Besorgnisserregend-potentielle Akkumulation und Biopersistenz

21.02.2011

Besonders besorgniserregend sind biopersistente Nanofasern

▪ Strukturelle Ähnlichkeit mit Asbestfasern

(DM 0,7- 20 nm, Länge bis einige mm)

▪ Carbon nanotubes (CNT)- aufgrund von Fasergeometrie und Biopersistenz bestehen Befürchtungen über fibrogene und kanzerogene Wirkung

▪ Mesotheliomnachweis im TierversuchTakagi et al.: Induction of mesothelioma in p53+/− mouse by intraperitonealapplication of multi-wall carbon nanotube, The Journal of ToxicologicalSciencesVol. 33 (2008) , No. 1 February 105-116

21.02.2011

Hypothese - potentielle CNT Kanzerogenese1. Makrophagen sind aufgrund der Fasergeometrie nicht im Stande längere CNT

zu fressen2. Lymphstomata der Parietalpleura sind rund, Fasergeometrie erlaubt keinen

Durchgang → Faserretention → chronische Entzündung → Mesotheliom

21.02.2011

Exposition am Arbeitsplatz und Messmethoden

• Herstellungsprozesse- abgeschlossene Reaktoren, Exposition weniger wahrscheinlich

• Eine Luftkontamination an den Schnittstellen wie Abfüllung, bei den Probenahmen, bei Reinigungs- und Wartungsarbeiten sowie bei Störungen möglich

• Bei weiteren Anwendungen in verschiedenen Industriebranchen oder in Forschungslabors

• Die Messung der Nanopartikel ist durch ISO/TR 27628 2007 normiert (Umwelt- und Hintergrundbelastung mit ultrafeinen Stäuben wird vom Nanopartikel - Messwert abgezogen)

• Stationäre Geräte - Partikelanzahl bzw. die Oberflächenkonzentration der Nanopartikel in der Luft am Arbeitsplatz

• Sehr aufwendige und teure Methoden, die nur durch erfahrenes Fachpersonal zu bedienen sind

21.02.2011

Messmethoden• Kondensationskeimzähler CPC

(Condensation Particle Counter) -Gesamtzahl der Partikel

• SMPS (Scaning Mobility Particle Sizer) -Anzahl der Nanopartikel nach Größenverteilung im Größenbereich von 3 bis 800 nm

• DC (Diffusion charger) oder ELPI (ElectricalLow Pressure Impactor) - direkte Oberfächenmessung

• Aerosol-Massenspektroskopie - chemische Analyse

• Elektronenmikroskopie (TEM/REM) - Größe, Morphologie und Struktur

• Für schnelle Übersichten steht ein kleiner tragbarer Kondensationskeimzähler (TSI 3007 CPC) zur Verfügung

• Tragbare personenbezogene Messgeräte werden gerade validiert

21.02.2011

Regelungen und Empfehlungen zum Schutz der Arbeitnehmerinnen/Arbeitnehmern

• Spezielle Regelungen für Nanomaterialien liegen nicht vor. Es gelten, wie für alle anderen chemischen Stoffe, die grundlegenden gesetzlichenRegelungen

• Mitteilung der Kommission der Europäischen Gemeinschaft „Regelungsaspekte bei Nanomaterialien“:„wenn das volle Ausmaß einer Gefährdung unbekannt ist, die Bedenken jedoch so groß sind dass Risikomanagementmaßnahmen als notwendig erachtet werden, wie derzeit bei den Nanomaterialien der Fall ist, müssen die Maßnahmen auf dem Vorsorgeprinzip gründen“

• BAUA - Leitfaden für Tätigkeiten mit Nanomaterialien am Arbeitsplatz„Bei der Festlegung der Schutzmaßnahmen sollen, wie bei anderen Stoffen, Substitutionsmöglichkeiten, technische und organisatorische Schutzmaßnahmen in Betracht gezogen werden. Wenn diese Schutzmaßnahmen nicht ausreichend sind, sind persönliche Schutzmaßnahmen wie Atemschutz (z.B. Atemschutzmaske FFP2 und FFP3), Schutzbekleidung, Schutzbrille und Schutzhandschuhe notwendig“

http://www.baua.de/nn_44628/de/Themen-von-A-Z/Gefahrstoffe/Nanotechnologie/pdf/Leitfaden-Nanomaterialien.pdf?

21.02.2011

Zusammenfassend• Rasante Entwicklung immer neuerer

Nanopartikel/Nanomaterialien• Risikoeinschätzung ist derzeit erschwert, da teilweise keine

oder mangelnde toxikologische Daten vorhanden sind • Die toxikologischen Daten stammen vorwiegend aus Zellkultur-

und Tierstudien, eine direkte Übertragung auf Menschen ist nicht unproblematisch

• Eine individuelle Expositionseinschätzung ist schwer durchführbar

• Starke Umwelteinflüsse • Keine einheitlichen Messmethoden/Messparameter,

toxikologische Tests/Endpoints → Standardisierung • Ein potentielles gesundheitliches Risiko besteht, bei Menschen

sind derzeit keine berufliche Erkrankungen durch Nanopartikelbekannt

• Eine Generalisierung der Toxizität soll vermieden werden

21.02.2011

DANKE