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NAVELBINE NAVELBINE ® ® ORAL ORAL

NAVELBINE ® ORAL. Orale Substanzen in der Onkologie Vorteile oraler Substanzen Angenehme und komfortable Behandlung des Patienten Kein venöser Zugang

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NAVELBINENAVELBINE®®

ORALORAL

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Orale Substanzen in der OnkologieOrale Substanzen in der OnkologieVorteile oraler SubstanzenVorteile oraler Substanzen

Angenehme und komfortable Behandlung des Angenehme und komfortable Behandlung des PatientenPatienten Kein venöser Zugang erforderlichKein venöser Zugang erforderlich Verbesserte Compliance und Potential für eineVerbesserte Compliance und Potential für eine

verbesserte „Effektivität“ vorhandenverbesserte „Effektivität“ vorhanden Behandlungspläne über mehrere Tage Behandlungspläne über mehrere Tage (kontinuierliche Therapie)(kontinuierliche Therapie) Anwendung zusammen mit RadiotherapieAnwendung zusammen mit Radiotherapie Spielen eine immer größere Rolle bei den Spielen eine immer größere Rolle bei den neuartigen,neuartigen,

oralen „targeted agents“oralen „targeted agents“

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NEBENWIRKUNGEN UND SYMPTOMENEBENWIRKUNGEN UND SYMPTOME2 Umfragen über Beschwerden bei Patienten: 2 Umfragen über Beschwerden bei Patienten: „Top 10“„Top 10“ ErbrechenErbrechen Venenpunktion*Venenpunktion*

ÜbelkeitÜbelkeit Dyspnoe, PolyurieDyspnoe, Polyurie

HaarausfallHaarausfall MüdigkeitMüdigkeit

Angst vor derAngst vor der Schlaflosigkeit, Schlaflosigkeit, bevorstehenden Behandlung*bevorstehenden Behandlung*

Depressionen, AngstDepressionen, Angst

Die zu verbringende ZeitDie zu verbringende Zeit Auswirkungen auf Auswirkungen auf in der Klinik*in der Klinik* die Familie*die Familie*

* * Gute Chancen vorhanden, diese Symptome nachhaltig durch eine orale Gute Chancen vorhanden, diese Symptome nachhaltig durch eine orale Chemotherapie zu lindern.Chemotherapie zu lindern.Coates1, Eur J Ca 1983

Griffin2, Ann Oncol 1996

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Orale Substanzen in derOrale Substanzen in der OnkologieOnkologieWerden diese von den Patienten gewünscht? (Umfrage bei Werden diese von den Patienten gewünscht? (Umfrage bei 135 Pat.)135 Pat.)

Präferenz der Patienten:Präferenz der Patienten:•• 89 % bevorzugen eine orale Behandlung, 89 % bevorzugen eine orale Behandlung, sofernsofern das das

Überleben Überleben und das Ansprechen vergleichbar mit der I.V.–Behandlung und das Ansprechen vergleichbar mit der I.V.–Behandlung

sindsind

Gründe für diese Präferenz:Gründe für diese Präferenz:•• Frauen:Frauen: keine Venenpunktionkeine Venenpunktion•• Männer:Männer: Annehmlichkeiten einer oralen VerabreichungAnnehmlichkeiten einer oralen Verabreichung

Art der Verabreichung: EntscheidungsfindungArt der Verabreichung: Entscheidungsfindung•• Patienten haben keine vorgefasste Meinung über die Patienten haben keine vorgefasste Meinung über die

Art der VerabreichungArt der Verabreichung•• Die Rolle des behandelnden Arztes und des behandelnden Die Rolle des behandelnden Arztes und des behandelnden

Teams ist entscheidendTeams ist entscheidend•• Entscheidungsfindung durch Patient Entscheidungsfindung durch Patient undund Arzt Arzt

Liu3, JCO 1997

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ORALE SUBSTANZEN IN DER ONKOLOGIEORALE SUBSTANZEN IN DER ONKOLOGIE

PotentiellePotentielle wirtschaftlichewirtschaftliche VorteileVorteile

Niedrigere Kosten für die Apotheken:Niedrigere Kosten für die Apotheken:• Keine Keine Zubereitungszeit fürZubereitungszeit für

das Medikament erforderlichdas Medikament erforderlich Weniger Zeit durch Pflegepersonal erforderlich:Weniger Zeit durch Pflegepersonal erforderlich:

• Mehr Zeit für die Aufklärung desMehr Zeit für die Aufklärung desPatienten und der Familie verfügbarPatienten und der Familie verfügbar

Weniger stationäre Aufenthalte:Weniger stationäre Aufenthalte:• Weniger PersonalkostenWeniger Personalkosten• Entlastung des KrankenhausbudgetsEntlastung des Krankenhausbudgets

Niedrigere Beschaffungskosten für einige Substanzen:Niedrigere Beschaffungskosten für einige Substanzen:• Abhängig von der jeweiligen Abhängig von der jeweiligen

SubstanzSubstanz

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ORALE SUBSTANZEN IN DER ONKOLOGIEORALE SUBSTANZEN IN DER ONKOLOGIE

Hürden, die noch genommen werden müssen:Hürden, die noch genommen werden müssen:

Traditionelle I.V.-Verabreichung von ZytostatikaTraditionelle I.V.-Verabreichung von Zytostatika

Weniger Barrieren in palliativen AnsätzenWeniger Barrieren in palliativen Ansätzen

Fehlen einer idealen klinischen Organisation für Fehlen einer idealen klinischen Organisation für

orale orale SubstanzenSubstanzen

Unterschiedliche Erstattung für orale Substanzen Unterschiedliche Erstattung für orale Substanzen

imim

niedergelassenen Bereichniedergelassenen Bereich

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ORALE SUBSTANZEN IN DER ONKOLOGIEORALE SUBSTANZEN IN DER ONKOLOGIESchlussfolgerungen:Schlussfolgerungen: Neuere orale Substanzen haben gezeigt:Neuere orale Substanzen haben gezeigt:

• Akzeptable und zuverlässige BioverfügbarkeitAkzeptable und zuverlässige Bioverfügbarkeit• Vergleichbare Nebenwirkungs- und Vergleichbare Nebenwirkungs- und WirksamkeitsmusterWirksamkeitsmuster• Eine sehr hohe Akzeptanz beim PatientenEine sehr hohe Akzeptanz beim Patienten

Verschiedene praktische Vorteile sind denkbar:Verschiedene praktische Vorteile sind denkbar:• Kürzerer KlinikaufenthaltKürzerer Klinikaufenthalt

• Bessere Nutzung des medizinischen, versorgenden Bessere Nutzung des medizinischen, versorgenden undund

pharmazeutischen Personalspharmazeutischen Personals

Neue Regimes bieten sich an und beinhalten folgendes:Neue Regimes bieten sich an und beinhalten folgendes:• Neue, vollständig orale KombinationenNeue, vollständig orale Kombinationen• Integration in der RadiotherapieIntegration in der Radiotherapie• Kontinuierliche DosierungKontinuierliche Dosierung• Eine bessere Positionierung bei Kombination mit den Eine bessere Positionierung bei Kombination mit den neuenneuen

„targeted agents“„targeted agents“

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ORALE SUBSTANZEN IN DER ONKOLOGIEORALE SUBSTANZEN IN DER ONKOLOGIEAlle Vorteile einer oralen Behandlung:Alle Vorteile einer oralen Behandlung: Angenehme und komfortable Behandlung für den Angenehme und komfortable Behandlung für den Patienten:Patienten:

• Kein venöser Zugang = Keine venöse IrritationKein venöser Zugang = Keine venöse Irritation• einfache Verabreichungeinfache Verabreichung• Gute VerträglichkeitGute Verträglichkeit

Gute Compliance und gleiche Wirksamkeit wie I.V.Gute Compliance und gleiche Wirksamkeit wie I.V.

Läßt einen multitherapeutischen Ansatz zu:Läßt einen multitherapeutischen Ansatz zu:• intravenöse / orale Behandlung abwechselnd intravenöse / orale Behandlung abwechselnd • Komplett orale BehandlungKomplett orale Behandlung• Anwendung zusammen mit RadiotherapieAnwendung zusammen mit Radiotherapie

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BRINGT EINE NEUE ART DER BRINGT EINE NEUE ART DER

VERABREICHUNG VERABREICHUNG

AUCH EIN NEUES AUCH EIN NEUES

PHARMAKOKINETISCHES PROFIL PHARMAKOKINETISCHES PROFIL

MIT SICH?MIT SICH?

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ORALE versus I.V. VERABREICHUNGÜbliches VerhaltenÜbliches Verhalten

ORALORAL Flüssigkeit

I.V.I.V.

GITGIT

DarmDarm

VeneVeneGewebeGewebe

MetabolismusMetabolismus

LeberLeber

AbsorptionAbsorption

Nicht Nicht absorbiert absorbiert

ZerfallZerfall AuflösungAuflösung

Nicht aufgelöste Nicht aufgelöste RestmengeRestmenge

Tabletten oder KapselnTabletten oder KapselnPartikelPartikel

VARIABILITÄTVARIABILITÄTErnährung, genetische Vorgaben, Ernährung, genetische Vorgaben,

Medikamente, andere FaktorenMedikamente, andere Faktoren

Metabo-Metabo-lismuslismus

(Bioverfügbarkeit)(Bioverfügbarkeit)

teilweise verfügbarteilweise verfügbarVerteilungVerteilung

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VORAUSSETZUNGVORAUSSETZUNGPharmakokinetikPharmakokinetik

Zuverlässige BioverfügbarkeitZuverlässige Bioverfügbarkeit

Lineare Äquivalenz zwischen der I.V. und der ORALLineare Äquivalenz zwischen der I.V. und der ORALverabreichten Dosisverabreichten Dosis

identische Patientenexpositionidentische Patientenexposition

Gleicher StoffwechselwegGleicher Stoffwechselweg

Folge: Folge: kein Unterschied in Toxizität und kein Unterschied in Toxizität und

WirksamkeitWirksamkeit

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POPULATIONSANALYSE BEI PATIENTEN (PHASE I-STUDIE)POPULATIONSANALYSE BEI PATIENTEN (PHASE I-STUDIE)

Pharmakokinetische Daten I.V. Pharmakokinetische Daten ORALPharmakokinetische Daten ORALDosisbereich: 20 – 45 mg/m²Dosisbereich: 20 – 45 mg/m² Dosisbereich: 60 – 100 mg/m²Dosisbereich: 60 – 100 mg/m²

Patienten insgesamt:Patienten insgesamt: 6464 Patienten insgesamt:Patienten insgesamt: 7474Anzahl der Zyklen insgesamt:Anzahl der Zyklen insgesamt: 9999 Anzahl der Zyklen insgesamt:Anzahl der Zyklen insgesamt: 8888PK Proben pro Patient: PK Proben pro Patient: zw. 9 und 13zw. 9 und 13 PK Proben pro Patient: PK Proben pro Patient: zw. 5 und 13zw. 5 und 13

Variol4, Eur J Clin Pharmacol 2002

11

1010

100100

10001000

1000010000

00 1212 2424 3636 4848 6060 7272 8484 9696 108108 120120

Zeit (h)Zeit (h)

IV

Konze

ntr

ati

on

(ng/m

l)IV

Konze

ntr

ati

on

(ng/m

l)

11

1010

100100

10001000

00 1212 2424 3636 4848 6060 7272Zeit (h)Zeit (h)

Ora

le K

onze

ntr

ati

on (

ng/m

l)O

rale

Konze

ntr

ati

on (

ng/m

l)

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NAVELBINENAVELBINE®® ORAL ORAL SchlüsselthemenSchlüsselthemen

1.1. Absolute BioverfügbarkeitAbsolute Bioverfügbarkeit

2.2. Pharmakokinetische LinearitätPharmakokinetische Linearität

3.3. ExpositionsreproduzierbarkeitExpositionsreproduzierbarkeit

4.4. Inter-individuelle VariabilitätInter-individuelle Variabilität

5.5. StoffwechselwegStoffwechselweg

6.6. Verhältnis zwischen Pharmakokinetik und Verhältnis zwischen Pharmakokinetik und PharmakodynamikPharmakodynamik

7.7. Interaktionen der SubstanzInteraktionen der Substanz

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BIOVERFÜGBARKEITBIOVERFÜGBARKEITStudiendesignStudiendesign

Design: Phase I – PK, offen-randomisierte Crossover Studie bei 24 Phase I – PK, offen-randomisierte Crossover Studie bei 24 PatientenPatienten

Substanz: NavelbineNavelbine®® ORAL – Monotherapie ORAL – Monotherapie

Dosierung: I.V. = 25 mg/m² - ORAL = 80 mg/m² (nüchterne I.V. = 25 mg/m² - ORAL = 80 mg/m² (nüchterne

Patienten)Patienten)

Marty5, Ann Oncol 2001

TAG 1TAG 1 CrossoverCrossover TAG 8TAG 8

80 mg/m² ORAL80 mg/m² ORAL I.V.I.V. ORAL - 12 PatientenORAL - 12 Patienten

RANDOMISIERUNGRANDOMISIERUNG

25 mg/m² I.V.25 mg/m² I.V. ORAL ORAL I.V. - 12 Patienten I.V. - 12 Patienten

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DURCHSCHNITTLICHE BLUTKONZENTRATIONENDURCHSCHNITTLICHE BLUTKONZENTRATIONENBioverfügbarkeitsstudie, n = 24 PatientenBioverfügbarkeitsstudie, n = 24 Patienten

Zeit (h)Zeit (h)

Blu

tkonze

ntr

ati

on (

ng/m

l)B

lutk

onze

ntr

ati

on (

ng/m

l)

11

1010

100100

10001000

00 1212 2424 3636 4848 6060 7272

I.V. Dosis (25 mg/m²)I.V. Dosis (25 mg/m²)

Orale Dosis (80 mg/m²)Orale Dosis (80 mg/m²)oderoder

Marty5, Ann Oncol 2001

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PHARMAKOKINETISCHE PARAMETERPHARMAKOKINETISCHE PARAMETERBioverfügbarkeitsstudie, n = 24 PatientenBioverfügbarkeitsstudie, n = 24 Patienten

BioverfügbarkeitBioverfügbarkeit(%)(%)

43 ± 1443 ± 14

32%32%

I.V.I.V.

ParameteParameterr

TT mamaxx(h)(h)

MittelwerMittelwertt

0,30,3

CVCV 34%34%

CC mamaxx (ng.ml(ng.ml-1-1))

762762

24%24%

lastlastAUC AUC (h.ng.ml -1)

883883

39%

ORAORALL

ParameteParameterr

MittelwerMittelwerttCVCV 48%48%

CCmaxmax (ng.ml(ng.ml-1-1))

133133

32%32%

TmaxTmax(h)(h)

1,41,4 11481148

38%38%

(h.ng.ml (h.ng.ml -1-1))lastlastAUC AUC

Marty5, Ann Oncol 2001

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BIOVERFÜGBARKEITSSTUDIEBIOVERFÜGBARKEITSSTUDIESchlussfolgerungenSchlussfolgerungen

Die Bioverfügbarkeit von NAVELBINEDie Bioverfügbarkeit von NAVELBINE®® ORAL ORAL liegt bei ca. 40 %liegt bei ca. 40 %

43 + 14 % bei AUC0 – 72 h

40 + 10 % bei AUCinf

36% + 10 % aus der Populationsanalyse

Marty5, Ann Oncol 2001

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NAVELBINENAVELBINE®® ORAL ORALSchlüsselthemenSchlüsselthemen

1.1. Absolute BioverfügbarkeitAbsolute Bioverfügbarkeit

2.2. Pharmakokinetische LinearitätPharmakokinetische Linearität

3.3. ExpositionsreproduzierbarkeitExpositionsreproduzierbarkeit

4.4. Inter-individuelle VariabilitätInter-individuelle Variabilität

5.5. StoffwechselwegStoffwechselweg

6.6. Verhältnis zwischen Pharmakokinetik und Verhältnis zwischen Pharmakokinetik und PharmakodynamikPharmakodynamik

7.7. Interaktionen der SubstanzInteraktionen der Substanz

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LINEARITÄT

AUCAUCAA

Dosis Dosis AA

AUCAUCBB=2 x AUC=2 x AUCAA

AUCAUCBB<<2 x AUC<<2 x AUCAA

AUCAUCBB>>2 x AUC>>2 x AUCAA

Dosis B = Dosis B = (Dosis A) x (Dosis A) x

22

DosisDosis

AUCAUCss

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I.V.I.V.r = 0,5704r = 0,5704 p < 0,05 p < 0,05

00

50005000

10001000

20002000

30003000

40004000

2020 2525 3030 3535 4040

Dosis (mg/m²)Dosis (mg/m²) A

UC

AU

C (

h. ng/m

l) (

h. ng/m

l)

ORALORALr = 0,5132r = 0,5132p < 0,01p < 0,01

Dosis (mg/m²)Dosis (mg/m²)

AU

C

AU

C la

stla

st (

h.n

g/m

l) (

h.n

g/m

l)

6060 7070 8080 9090 100100 110110

00

500500

10001000

15001500

20002000

25002500

PHARMAKOKINETISCHE LINEARITÄTPHARMAKOKINETISCHE LINEARITÄT

Bonneterre6, Ann Oncol 2001

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PHARMAKOKINETISCHE LINEARITÄTPHARMAKOKINETISCHE LINEARITÄTSchlussfolgerungenSchlussfolgerungen

NAVELBINENAVELBINE®® ORAL ORAL undund NAVELBINENAVELBINE®® I.V. I.V.

Lineare Pharmakokinetik gezeigt inLineare Pharmakokinetik gezeigt in

speziellen klinischen Studienspeziellen klinischen Studien

PK-Ansatz bei der PopulationPK-Ansatz bei der Population

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BIOÄQUIVALENZ FÜR DIE BLUTEXPOSITIONBIOÄQUIVALENZ FÜR DIE BLUTEXPOSITIONGemäss Richtlinien kann eine Bioäquivalenz nachgewiesen werden, wenn das 90%- oder 95%-KI zwischen [0,8 – 1,25] liegt

110,80,8 1,251,25

ORAL ORAL vsvs I.V.I.V.

80 mg/m² 80 mg/m² vsvs30 30 mg/m² mg/m²

60 mg/m² 60 mg/m² vsvs25 25

mg/m² mg/m²

0,97-1,210,97-1,21

0,93-1,150,93-1,15

0,87-1,090,87-1,09

0,84-1,030,84-1,03

AUC AUC lastlastAUC AUC infinf

AUC AUC lastlastAUC AUC infinf

Bioäquivalenz zeigte sich zwischen:Bioäquivalenz zeigte sich zwischen: 80 mg/m² ORAL und 30 mg/m² I.V.80 mg/m² ORAL und 30 mg/m² I.V. 60 mg/m² ORAL und 25 mg/m² I.V.60 mg/m² ORAL und 25 mg/m² I.V.

Marty5, Ann Oncol 2001

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11

1010

100100

10001000

1000010000

00 1212 2424 3636

Zeit (h)Zeit (h)

Blu

tkonze

ntr

ati

on

Blu

tkonze

ntr

ati

on

(ng/

ml)

(ng/

ml)

2525 mg/m² I.V. mg/m² I.V.versusversus

6060 mg/m² mg/m² ORALORAL

ÄQUIVALENZ VON NAVELBINEÄQUIVALENZ VON NAVELBINE®® DOSEN DOSEN

I.V.I.V. versusversus ORALORAL

Äquivalente AUCs:Äquivalente AUCs: I.V.I.V. ORALORAL

30 mg/m²30 mg/m² 80 mg/m²80 mg/m²

25 mg/m²25 mg/m² 60 mg/m²60 mg/m²

3030 mg/m² I.V. mg/m² I.V.

versusversus

8080 mg/m² mg/m² ORALORAL

11

1010

100100

10001000

1000010000

00 1212 2424 3636

Zeit (h)Zeit (h)

Blu

tkonze

ntr

ati

on (

ng/m

l)B

lutk

onze

ntr

ati

on (

ng/m

l)

Puozzo7, ECCO 2001

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NAVELBINENAVELBINE®® ORAL ORALSchlüsselthemenSchlüsselthemen

1.1. Absolute BioverfügbarkeitAbsolute Bioverfügbarkeit

2.2. Pharmakokinetische LinearitätPharmakokinetische Linearität

3.3. ExpositionsreproduzierbarkeitExpositionsreproduzierbarkeit

4.4. Inter-individuelle VariabilitätInter-individuelle Variabilität

5.5. StoffwechselwegStoffwechselweg

6.6. Verhältnis zwischen Pharmakokinetik und Verhältnis zwischen Pharmakokinetik und PharmakodynamikPharmakodynamik

7.7. Interaktionen der SubstanzInteraktionen der Substanz

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REPRODUZIERBARKEIT DES PK-VERHALTENSREPRODUZIERBARKEIT DES PK-VERHALTENSNAVELBINENAVELBINE®® ORAL-Zyklen ORAL-Zyklen

Verabreichung Nr.Verabreichung Nr.11 22 33 44 5 bis 235 bis 23

0,20,2

0,30,3

0,40,4

0,50,5

0,60,6

0,70,7B

ioverf

üg

bark

eit

Bio

verf

üg

bark

eit

Variol4, Eur J Clin Pharmacol 2002

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PHARMAKOKINETISCHE REPRODUZIERBARKEITPHARMAKOKINETISCHE REPRODUZIERBARKEITSchlussfolgerungenSchlussfolgerungen

Reproduzierbare Pharmakokinetik Reproduzierbare Pharmakokinetik (64 Patienten, 232 PKs)(64 Patienten, 232 PKs)

Bis hin zur 23. Verabreichung bei einigen Bis hin zur 23. Verabreichung bei einigen PatientenPatienten

Keine Variabilität bei der ExpositionKeine Variabilität bei der Exposition

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NAVELBINENAVELBINE®® ORAL ORALSchlüsselthemenSchlüsselthemen

1.1. Absolute BioverfügbarkeitAbsolute Bioverfügbarkeit

2.2. Pharmakokinetische LinearitätPharmakokinetische Linearität

3.3. ExpositionsreproduzierbarkeitExpositionsreproduzierbarkeit

4.4. Inter-individuelle VariabilitätInter-individuelle Variabilität

5.5. StoffwechselwegStoffwechselweg

6.6. Verhältnis zwischen Pharmakokinetik und Verhältnis zwischen Pharmakokinetik und PharmakodynamikPharmakodynamik

7.7. Interaktionen der SubstanzInteraktionen der Substanz

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INTER-INDIVIDUELLE VARIABILITÄTINTER-INDIVIDUELLE VARIABILITÄTaus der Studie zur absoluten Bioverfügbarkeitaus der Studie zur absoluten Bioverfügbarkeit

24 Patienten,24 Patienten,CrossoverCrossover

BlutexpositionBlutexposition NVB I.V.NVB I.V. NVB ORALNVB ORAL

AUC 0-72 h 39% 38%

AUCinf * 33% 37%

* = modell-abhängiger bayesianischer Ansatz

Marty5, Ann Oncol 2001

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INTER-INDIVIDUELLE VARIABILITÄTINTER-INDIVIDUELLE VARIABILITÄT Aus der Populations-Pharmakokinetik-StudieAus der Populations-Pharmakokinetik-Studie

I.V. ORALn = 59 Zyklen n = 63 Zyklen

CV= 26%CV= 26% CV = 33%CV = 33%

CL/

F (

l/h

)C

L/F

(l/h

)

5050

100100

150150

200200

250250

Variol4, Eur J Clin Pharmacol 2002

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INTER-INDIVIDUELLE VARIABILITÄTINTER-INDIVIDUELLE VARIABILITÄTSchlussfolgerungenSchlussfolgerungen

Variabilität bei Variabilität bei NAVELBINENAVELBINE®® ORAL ORAL gleich gleich

oder nahe der von oder nahe der von NAVELBINENAVELBINE®® I.V. I.V.

Gleiche Sicherheit wie beiGleiche Sicherheit wie bei NAVELBINENAVELBINE®® I.V. I.V.

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NAVELBINENAVELBINE®® ORAL ORALSchlüsselthemenSchlüsselthemen

1.1. Absolute BioverfügbarkeitAbsolute Bioverfügbarkeit

2.2. Pharmakokinetische LinearitätPharmakokinetische Linearität

3.3. ExpositionsreproduzierbarkeitExpositionsreproduzierbarkeit

4.4. Inter-individuelle VariabilitätInter-individuelle Variabilität

5.5. StoffwechselwegStoffwechselweg

6.6. Verhältnis zwischen Pharmakokinetik und Verhältnis zwischen Pharmakokinetik und PharmakodynamikPharmakodynamik

7.7. Interaktionen der SubstanzInteraktionen der Substanz

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BLUTMETABOLITEN-PROFILEBLUTMETABOLITEN-PROFILEDurchschnittliche KonzentrationenDurchschnittliche Konzentrationen

00

11

1010

100100

10001000

1000010000

2424 4848 7272 9696 120120 144144 168168

Zeit (h)Zeit (h)

Blu

tkonze

ntr

ati

on (

ng

.ml

Blu

tkonze

ntr

ati

on (

ng

.ml-1-1

))

00

11

1010

100100

10001000

1000010000

2424 4848 7272 9696 120120 144144 168168

Zeit (h)Zeit (h)

Blu

tkonze

ntr

ati

on (

ng

.ml

Blu

tkonze

ntr

ati

on (

ng

.ml-1-1

))

33H-NAVELBINEH-NAVELBINE®® I.V.I.V.

(25 mg/m²)(25 mg/m²)

33H-NAVELBINEH-NAVELBINE®® ORALORAL

(60 mg/m²)(60 mg/m²)

4-O-Deacetyl-Vinorelbin4-O-Deacetyl-Vinorelbin

GesamteGesamte RadioaktivitätRadioaktivitätUnverändertes VinorelbinUnverändertes Vinorelbin

Hydroxy-Vinorelbin 1Hydroxy-Vinorelbin 1 Desmethyl-VinorelbinDesmethyl-Vinorelbin

Epoxy-VinorelbinEpoxy-Vinorelbin

20-OH -Vinorelbin20-OH -Vinorelbin

Hydroxy-Vinorelbin 2Hydroxy-Vinorelbin 2

Focan8, AACR 2001

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METABOLISMUS

SchlussfolgerungenSchlussfolgerungen

Alle Metaboliten wurden identifiziertAlle Metaboliten wurden identifiziert

Nur 4-O-Deacetylvinorelbin zeigte AktivitätNur 4-O-Deacetylvinorelbin zeigte Aktivität

Für beide Wege der Verabreichung:Für beide Wege der Verabreichung:

• Gleiches MetabolisierungsmusterGleiches Metabolisierungsmuster

• Haupteliminierungsweg: GalleHaupteliminierungsweg: Galle

• CYP 3A4 Isoform des Zytochroms CYP 3A4 Isoform des Zytochroms P450 war am meisten involviertP450 war am meisten involviert

• Kein KonjugatKein KonjugatPuozzo9, AACR 2000

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NAVELBINENAVELBINE®® ORAL ORALSchlüsselthemenSchlüsselthemen

1.1. Absolute BioverfügbarkeitAbsolute Bioverfügbarkeit

2.2. Pharmakokinetische LinearitätPharmakokinetische Linearität

3.3. ExpositionsreproduzierbarkeitExpositionsreproduzierbarkeit

4.4. Inter-individuelle VariabilitätInter-individuelle Variabilität

5.5. StoffwechselwegStoffwechselweg

6.6. Verhältnis zwischen Pharmakokinetik und Verhältnis zwischen Pharmakokinetik und PharmakodynamikPharmakodynamik

7.7. Interaktionen der SubstanzInteraktionen der Substanz

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PK/PD ANALYSE DER PHASE I DATENHämatologische Toxizität nach der 1. VerabreichungHämatologische Toxizität nach der 1. Verabreichung

% Nadir WBC vs AUC% Nadir WBC vs AUClast*last*

n= 113 Patientenn= 113 Patienten

* = 0-48 h oder 0-72 h* = 0-48 h oder 0-72 h Sigmoidales Modell: Orale VerabreichungSigmoidales Modell: Orale Verabreichung

Sigmoidales Modell: IV VerabreichungSigmoidales Modell: IV Verabreichung

% n

ad

ir W

BC

% n

ad

ir W

BC

-100-100

-80-80

-60-60

-40-40

-20-20

00

2020

4040

6060

10001000 20002000 30003000AUCAUClast*last* (h.ng.ml(h.ng.ml-1-1))

Orale VerabreichungOrale VerabreichungIV VerabreichungIV Verabreichung

Variol10, ASCO 2001

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PHARMAKOKINETIK / PHARMAKODYNAMIKPHARMAKOKINETIK / PHARMAKODYNAMIKSchlussfolgerungenSchlussfolgerungen

Bezug zwischen der hämatologischen Bezug zwischen der hämatologischen Toxizität und der Blutexposition konnte Toxizität und der Blutexposition konnte gezeigt werdengezeigt werden

Der Bezug ist unabhängig von der Art der Der Bezug ist unabhängig von der Art der Verabreichung (I.V./ORAL)Verabreichung (I.V./ORAL)

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NAVELBINENAVELBINE®® ORAL ORALSchlüsselthemenSchlüsselthemen

1.1. Absolute BioverfügbarkeitAbsolute Bioverfügbarkeit

2.2. Pharmakokinetische LinearitätPharmakokinetische Linearität

3.3. ExpositionsreproduzierbarkeitExpositionsreproduzierbarkeit

4.4. Inter-individuelle VariabilitätInter-individuelle Variabilität

5.5. StoffwechselwegStoffwechselweg

6.6. Verhältnis zwischen Pharmakokinetik und Verhältnis zwischen Pharmakokinetik und PharmakodynamikPharmakodynamik

7.7. Interaktionen der SubstanzInteraktionen der Substanz

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Design:Design: Phase I - PK, offen-randomisierte Crossover Studie Phase I - PK, offen-randomisierte Crossover Studie an 12 Pat.an 12 Pat.

Wirkstoff:Wirkstoff:NAVELBINENAVELBINE®® ORAL - Monotherapie (80 mg/m²) ORAL - Monotherapie (80 mg/m²)TAG 1TAG 1 CrossoverCrossover TAG 8TAG 8 StudieStudie

mit mit Nahrungs-Nahrungs-aufnahmeaufnahme nüchternnüchtern-- 6 Pat.6 Pat.

80 mg/m²80 mg/m² RANDOMISIERUNGRANDOMISIERUNG

nüchtern nüchtern mitmitNahrungs-Nahrungs-aufnahmeaufnahme --

6 Pat.6 Pat.Ernährung = Standard-Frühstück (12 g Proteine, 8.4 g Lipide, 102 g Glukose, 532 Ernährung = Standard-Frühstück (12 g Proteine, 8.4 g Lipide, 102 g Glukose, 532 kCal).kCal).

StudiendesiStudiendesigngn

AUSWIRKUNGEN DER NAHRUNGSAUFNAHMEAUSWIRKUNGEN DER NAHRUNGSAUFNAHMEPharmakokinetisches Profil von NAVELBINEPharmakokinetisches Profil von NAVELBINE®® ORAL ORAL

Bugat11, Cancer Chemother Pharmacol 2002

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Durchschn.Durchschn.++ SD SD StatistikStatistik KI KI90%90%

nüchternnüchtern m. Nahrungs-m. Nahrungs-aufnahmeaufnahme

TTmax max (h)(h) 1,6 1,6 ++ 1,0 1,0 2,5 2,5 ++ 1,4 1,4 NSNS ----

CCmaxmax (ng.ml (ng.ml-1-1)) 121 121 ++ 55 55 120 120 ++ 57 57 NSNS [0,77 – 1,31][0,77 – 1,31]

AUCAUClastlast (ng.ml (ng.ml-1-1.h).h) 712 + 280712 + 280 685 + 225685 + 225 NSNS [0,78 – 1,29][0,78 – 1,29]

AUSWIRKUNGEN DER NAHRUNGSAUFNAHMEAUSWIRKUNGEN DER NAHRUNGSAUFNAHMEPharmakokinetische ParameteranalysePharmakokinetische Parameteranalyse

*KI*KI90%90% = = Im Bioäquivalenz-Versuch angewandtes Konfidenz-Intervall Im Bioäquivalenz-Versuch angewandtes Konfidenz-Intervall

Bugat11, Cancer Chemother Pharmacol 2002

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EINFLUSS VON FRÜHZEITIGEM ERBRECHENEINFLUSS VON FRÜHZEITIGEM ERBRECHENPatienten mit Erbrechen vs. Patienten ohne ErbrechenPatienten mit Erbrechen vs. Patienten ohne Erbrechen

Absolute Bioverfügbarkeit (geschätzt mit NONMEMAbsolute Bioverfügbarkeit (geschätzt mit NONMEM®®--Software)Software)

Mittelwert = 35%Mittelwert = 35%

0,10,1

0,30,3

0,50,5

0,70,7

Kein ErbrechenKein Erbrechen(n= 294 Zyklen)(n= 294 Zyklen)

Abso

lute

Bio

verf

ügbark

eit

(%

)A

bso

lute

Bio

verf

ügbark

eit

(%

)

Frühz. Erbrechen (Frühz. Erbrechen ( 3h)3h)

(n= 26 Zyklen)(n= 26 Zyklen)

Mittelwert = 36%Mittelwert = 36%

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INTERAKTIONEN DER SUBSTANZINTERAKTIONEN DER SUBSTANZKombination NAVELBINEKombination NAVELBINE®® ORAL + CDDP ORAL + CDDP

Design:Design: Phase I – PK, offene, nicht randomisierte Studie bei Phase I – PK, offene, nicht randomisierte Studie bei

12 12 PatientenPatienten

Substanz:Substanz: NAVELBINENAVELBINE® ® ORAL an Tag 1 und Tag 8 (60 mg/m²) + ORAL an Tag 1 und Tag 8 (60 mg/m²) +

Cisplatin an Tag 1 (100 mg/m²) alle 3 WochenCisplatin an Tag 1 (100 mg/m²) alle 3 Wochen

PK Auswertung bei den ersten 3 Zyklen:PK Auswertung bei den ersten 3 Zyklen:

Tag 1:Tag 1: NAVELBINENAVELBINE®® ORAL und Cisplatin ORAL und Cisplatin

Tag 8:Tag 8: NAVELBINENAVELBINE®® ORAL ORAL

Page 42: NAVELBINE ® ORAL. Orale Substanzen in der Onkologie Vorteile oraler Substanzen  Angenehme und komfortable Behandlung des Patienten  Kein venöser Zugang

INTERAKTIONEN DER SUBSTANZINTERAKTIONEN DER SUBSTANZKombination NAVELBINEKombination NAVELBINE®® ORAL + CDDP ORAL + CDDP

Vorläufige Ergebnisse

Anzahl der Patienten: 8 Anzahl der Patienten: 8

0

10

20

30

40

50

60

70

0 3 6 9 12 15 18 21 24

Zyklus 1 T1Zyklus 1 T1Zyklus 1 T8Zyklus 1 T8

Zyklus 2 T1Zyklus 2 T1

Zyklus 2 T8Zyklus 2 T8

Zyklus 3 T1Zyklus 3 T1Zyklus 3 T8Zyklus 3 T8

Zeit (h)Zeit (h)

Blu

tko

nze

ntr

atio

n (

ng

/ml)

Blu

tko

nze

ntr

atio

n (

ng

/ml)

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INTERAKTIONEN DER SUBSTANZINTERAKTIONEN DER SUBSTANZSchlussfolgerungenSchlussfolgerungen

Kein Einfluß durch die Ernährung oder durch Kein Einfluß durch die Ernährung oder durch frühesfrühes

ErbrechenErbrechen

Keine Interaktion mit AntiemetikaKeine Interaktion mit Antiemetika

Keine Interaktion mit CDDPKeine Interaktion mit CDDP

Starke CYP3A4 Inhibitoren können die Substanz-Starke CYP3A4 Inhibitoren können die Substanz-exposition erhöhen (24% Anstieg mit exposition erhöhen (24% Anstieg mit

Omeprazol)Omeprazol)

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PHARMAKOKINETISCHE SCHLUSSFOLGERUNGENPHARMAKOKINETISCHE SCHLUSSFOLGERUNGENWichtige pharmakokinetische AntwortenWichtige pharmakokinetische Antworten

Welche absolute Bioverfügbarkeit?Welche absolute Bioverfügbarkeit? 40 %40 %

Welche Dosisäquivalenz?Welche Dosisäquivalenz? 60 mg/m² ORAL60 mg/m² ORAL 25 mg/m² 25 mg/m² I.V.I.V.

8080 mg/m² ORALmg/m² ORAL 30 mg/m² 30 mg/m² I.V.I.V.

Erhöhte Variabilität?Erhöhte Variabilität? NEINNEIN

Abweichende Stoffwechselwege?Abweichende Stoffwechselwege? NEINNEIN

Neue aktive Metaboliten?Neue aktive Metaboliten? NEINNEIN

Welche Einflussfaktoren?Welche Einflussfaktoren? -- Kein Einfluß durch Kein Einfluß durch Nahrungsaufnahme Nahrungsaufnahme-- Kein Einfluß durch Kein Einfluß durch

frühzeitigesfrühzeitigesErbrechenErbrechen

-- Keine Interaktion mit Keine Interaktion mit AntiemetikaAntiemetika

-- möglicher Einfluß von CYP möglicher Einfluß von CYP 3A43A4

Inhibitoren (nicht spezifisch Inhibitoren (nicht spezifisch fürfür

die orale Verabreichung)die orale Verabreichung)

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NAVELBINENAVELBINE®®

Monotherapie beim NSCLCMonotherapie beim NSCLC

Orale Form versus I.V. - FormOrale Form versus I.V. - Form

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AutorAutor AuswertbareAuswertbare Ansprechrate Ansprechrate Überleben Überleben 1-Jahres Überleben1-Jahres ÜberlebenPatientenPatienten %% MonateMonate %%

DepierreDepierre 7878 2929 7,77,7 ----JulienJulien 120120 22,522,5 66 3131

AutorAutor AuswertbareAuswertbare Ansprechrate Ansprechrate Überleben Überleben 1-Jahres Überleben1-Jahres Überleben

PatientenPatienten %% MonateMonate %%

Depierre Depierre 119119 1616 7,47,4 2323

Le ChevalierLe Chevalier 206206 1414 7,27,2 3030

CrawfordCrawford 143143 1212 77 2525

Phase II Studien Phase II Studien (30 mg/m²)(30 mg/m²)

Phase III Studien Phase III Studien (30 mg/m²)(30 mg/m²)

NAVELBINENAVELBINE®® I.V. Monotherapie I.V. Monotherapie

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NAVELBINENAVELBINE®® ORAL BEIM NSCLC ORAL BEIM NSCLCRaRationale

NAVELBINENAVELBINE® ® I.V. ist hochaktiv bei der Behandlung des I.V. ist hochaktiv bei der Behandlung des

NSCLCNSCLC

NAVELBINENAVELBINE®® ORAL zeigte im Vergleich zu NAVELBINE ORAL zeigte im Vergleich zu NAVELBINE®® I.V.: I.V.:• Gleiche lineare PharmakokinetikGleiche lineare Pharmakokinetik• Eine absolute Bioverfügbarkeit von etwa 40 %Eine absolute Bioverfügbarkeit von etwa 40 %• Zuverlässige Dosis-Äquivalenz:Zuverlässige Dosis-Äquivalenz: 80 mg ORAL80 mg ORAL = = 30 mg 30 mg I.V.I.V.

60 mg ORAL60 mg ORAL = = 25 mg 25 mg I.V.I.V.• Ähnliche inter-individuelle VariabilitätÄhnliche inter-individuelle Variabilität• Gleiches MetabolisierungsmusterGleiches Metabolisierungsmuster• Reproduzierbare Blutexposition im PatientenReproduzierbare Blutexposition im Patienten• Gleiches Verhältnis zwischen PK und PDGleiches Verhältnis zwischen PK und PD

Die orale Formulierung ist für die palliative Die orale Formulierung ist für die palliative Behandlung des NSCLC gut geeignet.Behandlung des NSCLC gut geeignet.

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NAVELBINENAVELBINE®® ORAL vs. NAVELBINE ORAL vs. NAVELBINE®® I.V. I.V.RRandomisierte Phase II-Studieandomisierte Phase II-Studie

NAVELBINE® ORAL60 mg/m²/Woche für die ersten 3

Verabreichungen, danach 80 mg/m²/Woche

NAVELBINE® I.V.30 mg/m²/Woche

Bis zur Progression der Erkrankung, ausgeprägter Toxizität oder Ablehnung durch den Patienten

Stadium IIIB-IV NSCLCStadium IIIB-IV NSCLC PS 0 – 1PS 0 – 1 Alter: 18 – 75 JahreAlter: 18 – 75 Jahre 1st-line Behandlung der fortgeschrittenen oder metastasierten 1st-line Behandlung der fortgeschrittenen oder metastasierten

ErkrankungErkrankung Keine vorbestehende MalabsorptionKeine vorbestehende Malabsorption

RR

(2:1)(2:1)

Jassem12, Ann Oncol 2001

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NAVELBINENAVELBINE®® ORAL vs NAVELBINE ORAL vs NAVELBINE®® I.V. I.V. PatientencharakteristikaPatientencharakteristika

NVB ORALNVB ORAL NVB I.V.NVB I.V.n = 77n = 77 n = 38n = 38

Medianes AlterMedianes Alter 6633 Jahre Jahre 62 Jahre62 Jahre

MännlichMännlich 86%86% 87%87%

Karnofsky PS 80-90Karnofsky PS 80-90 8877%% 82%82%

Metastatische ErkrankungMetastatische Erkrankung 5454%% 5533%%

Histologie:Histologie:- Plattenepithelkarzinom- Plattenepithelkarzinom 52%52% 53%53%- Adenokarzinom- Adenokarzinom 2020%% 32%32%

Anzahl der Tumorlokalisationen Anzahl der Tumorlokalisationen >> 3 3 22%22% 16%16%

Jassem12, Ann Oncol 2001

Page 50: NAVELBINE ® ORAL. Orale Substanzen in der Onkologie Vorteile oraler Substanzen  Angenehme und komfortable Behandlung des Patienten  Kein venöser Zugang

NVB ORALNVB ORAL NVB I.V.NVB I.V.

Relative Dosisintensität: Relative Dosisintensität: %% 89%89% 76%76%mg/m²/wmg/m²/w 6363 2323

Anzahl der Verabreichungen:Anzahl der Verabreichungen: Median Median 99 1010BereichBereich [2-50][2-50] [1-31][1-31]

Patienten mit Patienten mit 20 Verabreichungen 20 Verabreichungen 16%16% 11%11%

Zeitliche Verschiebung der Zeitliche Verschiebung der Verabreichungen für Verabreichungen für 3 Tage 3 Tage

Anzahl der PatientenAnzahl der Patienten 59%59% 71%71%Anzahl der VerabreichungenAnzahl der Verabreichungen 14%14% 33%33%

Anzahl der Patienten mit DosiseskalationAnzahl der Patienten mit Dosiseskalation 85%85% ----

NAVELBINENAVELBINE® ® ORAL ORAL vsvs NAVELBINE NAVELBINE®® I.V. I.V. Verabreichung der BehandlungVerabreichung der Behandlung

Jassem12, Ann Oncol 2001

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NVB ORALNVB ORAL NVB I.V.NVB I.V. G 3-4G 3-4 G 3-4G 3-4

% Pat% Pat % Verabr.% Verabr. % Pat.% Pat. % Verabr.% Verabr.

Neutropenie Neutropenie 4646 77 6262 2525

Febrile Neutropenie Febrile Neutropenie 33 0,20,2 33 0,20,2

Neutrop. Infektionen Neutrop. Infektionen 44 0,30,3 0 0 00

ThrombozytopenieThrombozytopenie 00 00 0 0 00

AnämieAnämie 55 11 0 0 00

Hämatologische Verträglichkeit (CALGB)Hämatologische Verträglichkeit (CALGB)NAVELBINENAVELBINE®® ORAL ORAL vsvs NAVELBINE NAVELBINE®® I.V. I.V.

Jassem12, Ann Oncol 2001

Page 52: NAVELBINE ® ORAL. Orale Substanzen in der Onkologie Vorteile oraler Substanzen  Angenehme und komfortable Behandlung des Patienten  Kein venöser Zugang

NVB ORALNVB ORAL NVB I.V.NVB I.V. G 3-4 G 3-4 G 3-4G 3-4% Pat.% Pat. % Pat.% Pat.

Übelkeit *Übelkeit * 11 11 00

Erbrechen* Erbrechen* 88 33

AnorexieAnorexie 99 88

DiarrhoeDiarrhoe 33 00

Neurokonstipation Neurokonstipation 33 33

* Keine primäre prophylaktische antiemetische Behandlung und keine nüchternen Patienten

Nicht-hämatologische Verträglichkeit (CALGB)Nicht-hämatologische Verträglichkeit (CALGB)NAVELBINENAVELBINE®® ORAL ORAL vsvs NAVELBINE NAVELBINE®® I.V. I.V.

Jassem12, Ann Oncol 2001

Page 53: NAVELBINE ® ORAL. Orale Substanzen in der Onkologie Vorteile oraler Substanzen  Angenehme und komfortable Behandlung des Patienten  Kein venöser Zugang

EMPFEHLUNGEN BEI ANTIEMESISEMPFEHLUNGEN BEI ANTIEMESIS

ErnährungErnährung

Keine Interaktionen entsprechend den PK-Keine Interaktionen entsprechend den PK-StudienStudien

Entsprechend der heutigen klinischen Erfahrung Entsprechend der heutigen klinischen Erfahrung hat die Gabe einer kleinen Mahlzeit vor der hat die Gabe einer kleinen Mahlzeit vor der Verabreichung von NVB ORAL einen positiven Verabreichung von NVB ORAL einen positiven EinflußEinfluß

AntiemetikaAntiemetika

Richtlinien empfehlen die prophylaktische Gabe Richtlinien empfehlen die prophylaktische Gabe einer Monotherapie wie z. B. orale 5HT3 einer Monotherapie wie z. B. orale 5HT3 AntagonistenAntagonisten

Vorläufige Ergebnisse deuten auf einen Nutzen Vorläufige Ergebnisse deuten auf einen Nutzen hinhin

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NVB ORALNVB ORAL NVB I.V.NVB I.V. n= 64 ev.n= 64 ev. n= 34 ev.n= 34 ev.

Objektives Ansprechen Objektives Ansprechen 14%14% 12%12%

Stabile ErkrankungStabile Erkrankung 4242%% 3388%%

Progressionsfreies ÜberlebenProgressionsfreies Überleben 3,2 Monate3,2 Monate 2,1 Monate2,1 Monate

Medianes Überleben Medianes Überleben 9,3 Monate9,3 Monate 7,9 Monate7,9 Monate

1-Jahres-Überleben1-Jahres-Überleben 41%41% 29%29%

NAVELBINENAVELBINE®® ORAL ORAL vsvs NAVELBINE NAVELBINE®® I.V. I.V.

Wirksamkeit*Wirksamkeit*

* Begutachtet durch eine unabhängige Kommission* Begutachtet durch eine unabhängige Kommission

Jassem12, Ann Oncol 2001

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Median Median ORALORAL: : 3,2 Monate3,2 MonateMedian Median I.V.I.V.:: 2,1 Monate2,1 Monate

GesamtüberlebenGesamtüberlebenProgressionsfreies ÜberlebenProgressionsfreies Überleben

Median Median ORALORAL: : 9,3 Monate9,3 MonateMedian Median I.V.I.V.:: 7,9 Monate7,9 Monate

I.V.I.V.

ORALORAL

MonateMonate

100100

7575

5050

2525

00

00 44 0808 1212 1818 2020

ORALORAL

I.V.I.V.

100100

7575

5050

2525

0000 44 88 1212 1818 2020 2424 2828

MonateMonate

NAVELBINENAVELBINE®® ORAL ORAL vsvs NAVELBINE NAVELBINE®® I.V. I.V.

Jassem12, Ann Oncol 2001

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AutorAutor Behandlungs-Behandlungs- Anzahl Anzahl OROR MSMSschemaschema der Pat.der Pat. %% MonateMonate

JassemJassem NVB ORALNVB ORAL 7777 1414 9,39,3(2001)(2001) 60/80 mg/m²/Woche60/80 mg/m²/Woche

NVB I.V.NVB I.V. 3838 1212 7,97,930 mg/m²/Woche30 mg/m²/Woche

DepierreDepierre NVB I.V.NVB I.V. 119119 1616 7,47,4(1994)(1994) 30 mg/m²/Woche30 mg/m²/Woche

Le ChevalierLe Chevalier NVB I.V.NVB I.V. 206206 1414 7,7,22(1994)(1994) 30 mg/m²/Woche30 mg/m²/Woche

CrawfordCrawford NVB I.V.NVB I.V. 143143 1212 7,57,5(1996)(1996) 30 mg/m²/Woche30 mg/m²/Woche

Randomisierte StudienRandomisierte StudienWIRKSAMKEIT VON NAVELBINEWIRKSAMKEIT VON NAVELBINE®®

Page 57: NAVELBINE ® ORAL. Orale Substanzen in der Onkologie Vorteile oraler Substanzen  Angenehme und komfortable Behandlung des Patienten  Kein venöser Zugang

NAVELBINENAVELBINE®®

Monotherapie beim NSCLCMonotherapie beim NSCLC

Ältere PatientenÄltere Patienten

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Relative Dosisintensität: Relative Dosisintensität: %% 6666

mg/m²/wmg/m²/w 47,247,2

Anzahl der Verabreichungen:Anzahl der Verabreichungen: Median Median 77BereichBereich [1-25][1-25]

NAVELBINENAVELBINE®® ORAL Ältere Patienten ORAL Ältere Patienten

DosierungDosierung

Gatzemeier et al., ECCO 2003

NVB ORALNVB ORAL60 mg/m²/Woche die ersten drei Gaben60 mg/m²/Woche die ersten drei Gaben

Falls keine G4 Neutropenie oder zwei aufeinander-Falls keine G4 Neutropenie oder zwei aufeinander-folgende Grad 3 Neutropenien:folgende Grad 3 Neutropenien:

NVB ORALNVB ORAL80 mg/m²/Woche 80 mg/m²/Woche

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NAVELBINENAVELBINE®® ORAL Ältere Patienten ORAL Ältere Patienten

PatientencharakteristikaPatientencharakteristika

n = 56 n = 56

Medianes AlterMedianes Alter 74 Jahre 74 Jahre [70-82][70-82]

MännlichMännlich 75%75%

Karnofsky PS 90-100Karnofsky PS 90-100 51,8%51,8%

PS 80PS 80 48,2%48,2%

Metastatische ErkrankungMetastatische Erkrankung 76,8%76,8%

Anzahl der Tumorlokalisationen Anzahl der Tumorlokalisationen >> 3 3 35,7%35,7%

Anzahl der Komorbiditäten Anzahl der Komorbiditäten >> 2 2 42,9%42,9%

Kardiovaskuläre MorbiditätKardiovaskuläre Morbidität 64,3%64,3%

Gatzemeier et al., ECCO 2003

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G 3-4G 3-4

% Pat% Pat % Zyklen% Zyklen

LeukopenieLeukopenie 39,339,3 21,521,5

Neutropenie Neutropenie 5050 30,830,8

Thrombozytopenie Thrombozytopenie -- --

AnämieAnämie 3,63,6 11

Hämatologische Verträglichkeit (CALGB)Hämatologische Verträglichkeit (CALGB)NAVELBINENAVELBINE®® ORAL Ältere Patienten ORAL Ältere Patienten

Gatzemeier et al., ECCO 2003

Page 61: NAVELBINE ® ORAL. Orale Substanzen in der Onkologie Vorteile oraler Substanzen  Angenehme und komfortable Behandlung des Patienten  Kein venöser Zugang

NVB ORALNVB ORAL G 3 G 3 G3G3

% Pat.% Pat. % Zyklen% Zyklen

Übelkeit Übelkeit 3,6 3,6 2,52,5

Erbrechen Erbrechen 3,63,6 11

FatigueFatigue 10,710,7 44

Infektionen Infektionen 7,17,1 2,52,5

DiarrhoeDiarrhoe 5,45,4 1,51,5

Nicht-hämatologische Verträglichkeit (CALGB)Nicht-hämatologische Verträglichkeit (CALGB)NAVELBINENAVELBINE®® ORAL Ältere Patienten ORAL Ältere Patienten

Gatzemeier et al., ECCO 2003

Eine Grad 4 Thrombose, sonst keine G4 Eine Grad 4 Thrombose, sonst keine G4 nicht-hämatologischen Toxizitätennicht-hämatologischen Toxizitäten

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n= 56 ITTn= 56 ITT

Objektives Ansprechen Objektives Ansprechen 10,7%10,7%

Stabile ErkrankungStabile Erkrankung 44,644,6%%

KrankheitskontrolleKrankheitskontrolle 55,4%55,4%

Progressionsfreies ÜberlebenProgressionsfreies Überleben 3,7 Monate3,7 Monate

AnsprechdauerAnsprechdauer 5,2 Monate5,2 Monate

Medianes Überleben Medianes Überleben 8,2 Monate8,2 Monate

NAVELBINENAVELBINE®® ORAL Ältere Patienten ORAL Ältere Patienten

WirksamkeitWirksamkeit

Gatzemeier et al., ECCO 2003

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NAVELBINENAVELBINE®® ORAL ORAL 60 mg/m²/Woche60 mg/m²/Wochefür die ersten 3 Verabreichungenfür die ersten 3 Verabreichungen

und danachund danachErhöhung auf 80 mg/m²/WocheErhöhung auf 80 mg/m²/Woche

Gleiche Wirksamkeit wie NVB I.V. hinsichtlich des Gleiche Wirksamkeit wie NVB I.V. hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens, Gesamtüberlebens,progressionsfreien Überlebens, Gesamtüberlebens,des objektiven Ansprechensdes objektiven Ansprechens

Aufgrund der Pharmakokinetik-Daten waren diese Aufgrund der Pharmakokinetik-Daten waren diese Ergebnisse zu erwartenErgebnisse zu erwarten

Milde bis moderate gastro-intestinale Toxizität, Milde bis moderate gastro-intestinale Toxizität, leicht handhabbar mit einer Standardbehandlung.leicht handhabbar mit einer Standardbehandlung.

Keine VenenirritationKeine Venenirritation

SCHLUSSFOLGERUNGSCHLUSSFOLGERUNG

NAVELBINENAVELBINE®® ORAL BEIM NSCLC: ORAL BEIM NSCLC:

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NAVELBINENAVELBINE® ® ORAL ORAL

IN KOMBINATIONSREGIMENIN KOMBINATIONSREGIMEN

BEIM NSCLCBEIM NSCLC

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RationaleRationale

NAVELBINENAVELBINE®® I.V. + Cisplatin ist eine Referenz- I.V. + Cisplatin ist eine Referenz-Kombination in der Behandlung des NSCLC im Kombination in der Behandlung des NSCLC im Stadium IIIB-IV.Stadium IIIB-IV.

NAVELBINENAVELBINE®® ORAL zeigte ORAL zeigte versusversus NAVELBINE NAVELBINE®® I.V.: I.V.: Ein günstiges pharmakokinetisches Profil.Ein günstiges pharmakokinetisches Profil. Eine zuverlässige Dosisentsprechung: Eine zuverlässige Dosisentsprechung:

80 mg 80 mg ORALORAL == 30 mg I.V.30 mg I.V. 60 mg ORAL60 mg ORAL == 25 mg I.V.25 mg I.V.

Die gleiche Wirksamkeit wie NAVELBINEDie gleiche Wirksamkeit wie NAVELBINE®® I.V. I.V. hinsichtlich PFS und RRhinsichtlich PFS und RR (Jassem, 2001)(Jassem, 2001)..

Folgerichtige Integration vonFolgerichtige Integration vonNAVELBINENAVELBINE®® ORAL in der Kombinations-Therapie. ORAL in der Kombinations-Therapie.

ABWECHSELND NVB ORAL UND I.V. MIT CDDPABWECHSELND NVB ORAL UND I.V. MIT CDDP

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Studienschema:Studienschema:

CDDPCDDP 100 mg/m²100 mg/m² T1T1

NAVELBINENAVELBINE®® I.V. I.V. 25 mg/m²25 mg/m² T1T1

NAVELBINENAVELBINE®® ORAL ORAL 60 mg/m²60 mg/m² T8, T15, T22 T8, T15, T22

Population:Population: n= 56 Patienten rekrutiertn= 56 Patienten rekrutiert Stadium IIIB-IV NSCLCStadium IIIB-IV NSCLC Keine vorherige ChemotherapieKeine vorherige Chemotherapie

Phase II StudiePhase II Studie

allealle4 4

WochenWochen

ABWECHSELND NVB ORAL UND I.V. MIT CDDPABWECHSELND NVB ORAL UND I.V. MIT CDDP

Jassem13, ESMO 2002

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n= 56n= 56

Medianes AlterMedianes Alter 60 Jahre60 Jahre

Karnofsky PS 80-90Karnofsky PS 80-90 73%73%

Gewichtsverlust Gewichtsverlust >> 5% 5% 12,5%12,5%

Metastatische ErkrankungMetastatische Erkrankung 66%66%

HistologieHistologie- Plattenepithelkarzinom- Plattenepithelkarzinom 50%50%- Adenokarzinom- Adenokarzinom 27%27%

PatientencharakteristikaPatientencharakteristikaABWECHSELND NVB ORAL UND I.V. MIT CDDPABWECHSELND NVB ORAL UND I.V. MIT CDDP

Jassem13, ESMO 2002

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Anzahl der ZyklenAnzahl der Zyklen 226226

Mediane Anzahl der Zyklen [Bereich]Mediane Anzahl der Zyklen [Bereich] 4 [1-7]4 [1-7]

Zyklenverschiebung > 3 TageZyklenverschiebung > 3 Tage 11%11%

Aussetzen von NVB ORAL Aussetzen von NVB ORAL Tag 8Tag 8 23% Zyklen23% ZyklenTag 15Tag 15 63% Zyklen63% ZyklenTag 22Tag 22 22% Zyklen22% Zyklen

Mediane relative Dosisintensität Mediane relative Dosisintensität NVB I.V.NVB I.V. 99%99%NVB ORALNVB ORAL 57%57%CDDPCDDP 97%97%

Verabreichung der BehandlungVerabreichung der BehandlungABWECHSELND NVB ORAL UND I.V. MIT CDDPABWECHSELND NVB ORAL UND I.V. MIT CDDP

Jassem13, ESMO 2002

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Intent-to-treat Intent-to-treat Auswertbar Auswertbar n= 55 n= 55 n= 51n= 51

OROR 30%30% 33%33%

SDSD 41%41% 45%45%

Krankheitskontrolle (OR + SD)Krankheitskontrolle (OR + SD) 71%71% 78%78%

Wirksamkeit*Wirksamkeit*

*Begutachtet durch eine unabhängige Kommission*Begutachtet durch eine unabhängige Kommission

ABWECHSELND NVB ORAL UND I.V. MIT CDDPABWECHSELND NVB ORAL UND I.V. MIT CDDP

Jassem13, ESMO 2002

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Progressionsfreies ÜberlebenProgressionsfreies Überleben Medianes GesamtüberlebenMedianes Gesamtüberleben

Median: 5,5 MonateMedian: 5,5 Monate[Bereich= 0,4 - 17,5 Monate][Bereich= 0,4 - 17,5 Monate]

Median: 8,9 MonateMedian: 8,9 Monate[Bereich = 0,4 - 17,5 Monate][Bereich = 0,4 - 17,5 Monate]

MonateMonate MonateMonate

1-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit: 36,5%1-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit: 36,5%

ABWECHSELND NVB ORAL UND I.V. MIT CDDPABWECHSELND NVB ORAL UND I.V. MIT CDDP

Jassem13, ESMO 2002

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G 3/4 G 3/4 G 3/4G 3/4 % Pat.% Pat. % Zyklen% Zyklen

NeutropenieNeutropenie 7373 5959

Febrile Neutropenie* Febrile Neutropenie* 8,98,9 2,72,7

Neutrop. Infektionen** Neutrop. Infektionen** 3,63,6 1,31,3

ThrombozytopenieThrombozytopenie 55 1,31,3

AnämieAnämie 12,512,5 5,35,3

Hämatologische Verträglichkeit Hämatologische Verträglichkeit (CALGB)(CALGB)

** Grad Grad 2 Fieber mit Grad 4 Neutropenie 2 Fieber mit Grad 4 Neutropenie

**** Grad Grad 3 Infektion mit Grad 3 Infektion mit Grad 3 Neutropenie 3 Neutropenie

ABWECHSELND NVB ORAL UND I.V. MIT CDDPABWECHSELND NVB ORAL UND I.V. MIT CDDP

Jassem13, ESMO 2002

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Alle GradeAlle Grade G 3/4G 3/4% Pat.% Pat. % Pat.% Pat.

ÜbelkeitÜbelkeit 60,760,7 8,98,9

ErbrechenErbrechen 5050 8,98,9

DiarrhoeDiarrhoe 12,512,5 1,81,8

NeurosensorischNeurosensorisch 16,116,1 3,63,6

KonstipationKonstipation 8,98,9 00

Nicht-hämatologische Verträglichkeit Nicht-hämatologische Verträglichkeit (CALGB)(CALGB)

ABWECHSELND NVB ORAL UND I.V. MIT CDDPABWECHSELND NVB ORAL UND I.V. MIT CDDP

Jassem13, ESMO 2002

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Kombinationstherapie (4 Zyklen q3w)

KONSOLIDIERUNG (Pat. mit OR oder SD)

Zyklus 1: Navelbine oral: 60 mg/m² T1 + T8

Cisplatin: 80 mg/m² T1

Zyklus 2 bis Zyklus 4: Wenn keine zwei aufeinanderfolgenden Grad 3- oder eine Grad 4-Neutropenie auftritt

Navelbine oral: 80 mg/m² T1 + T8

Cisplatin: 80 mg/m² T1

Erste drei Wochen: Navelbine oral: 60 mg/m²/wöchentlich

Follgende Wochen: Wenn keine zwei aufeinanderfolgenden Grad 3- oder eine Grad 4- Neutropenie auftritt

. Navelbine oral 80 mg/m²/wöchentlich

ECCO 2003 RamlauR., Barni S., De Lena M. et al: Poster Präsentation

KOMPLETT NVB ORAL MIT CDDPKOMPLETT NVB ORAL MIT CDDPPhase II StudiePhase II Studie

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Wöchentlich Navelbine Verabreichung (Total = 280.6)

- Median [Bereich]: 9 [6 - 24]

Kombinationstherapie (4 Zyklen, q3w)

DOSISINTENSITÄTDOSISINTENSITÄT : : 5656 Pat Pat

Konsolidierung (Pat mit OR oder SD)

ECCO 2003 Ramlau R., Barni S., De Lena M. et al: Poster presentation

Komplett NVB ORAL mit CDDPKomplett NVB ORAL mit CDDP

Totale Zyklenzahl: 181

- Median [Bereich]: 4 [1 - 5]

Mediane relative DosisintensitätMediane relative Dosisintensität

- Navelbine oral: 85.9%

- Cisplatin: 96.1%

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NN % % NN % %

PR PR 1313 26.526.5 1313 23.223.2

NC 22 44.9 22 39.2

KrankheitskontrolleKrankheitskontrolle3535 71.371.3 3535 62.462.4

MDRMDR 6 months6 months

Ausw. (n= 49Ausw. (n= 49)) ITT (n = 56ITT (n = 56))

WIRKSAMKEITWIRKSAMKEIT

ECCO 2003 RamlauR., Barni S., De Lena M. et al: Poster presentation

KOMPLETT NVB ORAL MIT CDDPKOMPLETT NVB ORAL MIT CDDP

Page 76: NAVELBINE ® ORAL. Orale Substanzen in der Onkologie Vorteile oraler Substanzen  Angenehme und komfortable Behandlung des Patienten  Kein venöser Zugang

ÜberlebenÜberleben

ECCO 2003 Ramlau R., Barni S., De Lena M. et al: Poster presentation

KOMPLETT NVB ORAL MIT CDDPKOMPLETT NVB ORAL MIT CDDP

PFS PFS 3.8 months3.8 months

OS 10 months

1 YS 42,6%

ITT (n = 56ITT (n = 56))

Page 77: NAVELBINE ® ORAL. Orale Substanzen in der Onkologie Vorteile oraler Substanzen  Angenehme und komfortable Behandlung des Patienten  Kein venöser Zugang

HAEMATOLOGICAL TOXICITYHAEMATOLOGICAL TOXICITYGrade 3-4 (NCI-CTC) Grade 3-4 (NCI-CTC)

1.1%1.1%

1.5%1.5%

0%0%

12%12%

ZyklenZyklen

1.1%1.1%3.6%3.6%Neutropen. Infektion G3Neutropen. Infektion G3

1.5%1.5%7.3%7.3%AnämieAnämie

0%0%0%0%ThrombozytopenieThrombozytopenie

12%12%34.6%34.6%NeutropenieNeutropenie

PatientPatient

0%0%0%0%

0%0%0%0%

0%0%0%0%

9%9%20%20%

ZyklenZyklenPatientPatient

KonsolidierungInduktion

ECCO 2003 Ramlau R., Barni S., De Lena M. et al: Poster presentation

KOMPLETT NVB ORAL MIT CDDPKOMPLETT NVB ORAL MIT CDDP

Page 78: NAVELBINE ® ORAL. Orale Substanzen in der Onkologie Vorteile oraler Substanzen  Angenehme und komfortable Behandlung des Patienten  Kein venöser Zugang

NICHT HÄMATOLOGISCHE NICHT HÄMATOLOGISCHE TOXIZITÄTTOXIZITÄT

Grad 3-4 (NCI-CTC) Grad 3-4 (NCI-CTC)

2.6%2.6%12.5%12.5%FatigueFatigue

0.4%0.4%1.8%1.8%Neuropathie G3Neuropathie G3

0.4%0.4%1.8%1.8%Obstipation G3Obstipation G3

0%0%0%0%DiarrhoeDiarrhoe

3.7%3.7%8.9%8.9%ErbrechenErbrechen

1.1%1.1%5.4%5.4%ÜbelkeitÜbelkeit

ZyklenZyklenPatientPatient

InduktionInduktion

1.1%1.1%G3: 4%G3: 4%2.6%2.6%12.5%12.5%

0%0%0%0%0.4%0.4%

0%0%0%0%0.4%0.4%1.8%1.8%

0%0%0%0%0%0%

G3: 3.3%G3: 3.3%G3: 8%G3: 8%3.7%3.7%8.9%8.9%

0%0%0%0%1.1%1.1%5.4%5.4%

ZyklenZyklenPatientPatient

KonsolidierungKonsolidierung

ECCO 2003 RamlauR., Barni S., De Lena M. et al: Poster presentation

KOMPLETT NVB ORAL MIT CDDPKOMPLETT NVB ORAL MIT CDDP

Page 79: NAVELBINE ® ORAL. Orale Substanzen in der Onkologie Vorteile oraler Substanzen  Angenehme und komfortable Behandlung des Patienten  Kein venöser Zugang

Dosierungsschema:Dosierungsschema:

CarboplatinCarboplatin AUC5AUC5 T1T1

NVB i.v.NVB i.v. 25 mg/m² 25 mg/m² T1T1

NVB ORALNVB ORAL 60 mg/m² 60 mg/m² T8 T8

Population:Population: n= 52 Pat.n= 52 Pat. Stadium IIIB-IV NSCLC.Stadium IIIB-IV NSCLC. Keine vorangegangene CTKeine vorangegangene CT

Phase II StudiePhase II Studie

q3wq3w

O’Brien, ASCO 2003

NVB ORAL und I.V. MIT CARBONVB ORAL und I.V. MIT CARBO

Page 80: NAVELBINE ® ORAL. Orale Substanzen in der Onkologie Vorteile oraler Substanzen  Angenehme und komfortable Behandlung des Patienten  Kein venöser Zugang

Anzahl der ZyklenAnzahl der Zyklen 224224

Mediane Anz. der Zyklen [Bereich]Mediane Anz. der Zyklen [Bereich] 4 [1-8] 4 [1-8]

Zyklusverschiebung > 3 TageZyklusverschiebung > 3 Tage 22%22%

Ausfall von T8 NVB ORALAusfall von T8 NVB ORAL 8%8%

Mediane relative DosisintensitätMediane relative DosisintensitätNVB i.v. NVB i.v. (T1)(T1) 97%97%

NVB ORALNVB ORAL (T8)(T8) 93.5%93.5%CarboplatinCarboplatin 98%98%

VerabreichungVerabreichung

NVB ORAL und I.V. WITH CARBONVB ORAL und I.V. WITH CARBO

O’Brien, ASCO 2003

Page 81: NAVELBINE ® ORAL. Orale Substanzen in der Onkologie Vorteile oraler Substanzen  Angenehme und komfortable Behandlung des Patienten  Kein venöser Zugang

n= 52n= 52

OROR 18.2%18.2%SDSD 72.7%72.7%

KrankheitskontrolleKrankheitskontrolle 90.9%90.9%(OR + NC)(OR + NC)

PFSPFS 5.0 Monate 5.0 Monate [95% CI 4.3 - 8.1][95% CI 4.3 - 8.1]

MSMS 9.3 Monate9.3 Monate[95% CI 6.8 - 11.4]

Wirksamkeit*Wirksamkeit*

* Von unabhängiger Kommission begutachtet* Von unabhängiger Kommission begutachtet

NVB ORAL und I.V. MIT CARBONVB ORAL und I.V. MIT CARBO

O’Brien, ASCO 2003

Page 82: NAVELBINE ® ORAL. Orale Substanzen in der Onkologie Vorteile oraler Substanzen  Angenehme und komfortable Behandlung des Patienten  Kein venöser Zugang

G 3/4G 3/4 G 3/4 G 3/4 % Pat% Pat % Zyklen% Zyklen

NeutropenieNeutropenie 5353 3939

Febrile Neutropenie* Febrile Neutropenie* 22 0.50.5

Neutrop. Infektionen** Neutrop. Infektionen** 3.93.9 0.90.9

ThrombozytopenieThrombozytopenie 9.89.8 2.22.2

AnämieAnämie 9.89.8 3.13.1

Hämatologische VerträglichkeitHämatologische Verträglichkeit

** Fieber Grad Fieber Grad 2 mit Grad 4 Neutropenie 2 mit Grad 4 Neutropenie

**** Grad Grad 3 infektion mit Grad 3 infektion mit Grad 3 Neutropenie 3 Neutropenie

NVB ORAL und I.V. MIT CARBONVB ORAL und I.V. MIT CARBO

O’Brien, ASCO 2003

Page 83: NAVELBINE ® ORAL. Orale Substanzen in der Onkologie Vorteile oraler Substanzen  Angenehme und komfortable Behandlung des Patienten  Kein venöser Zugang

G 3/4G 3/4% pts% pts

ÜbelkeitÜbelkeit 2020

ErbrechenErbrechen 1515

DiarrhoeDiarrhoe 1212

NeurosensorischNeurosensorisch 55

ObstipationObstipation 2020

Nicht hämatologische Verträglichkeit Nicht hämatologische Verträglichkeit (CALGB)(CALGB)

NVB ORAL und I.V. MIT CARBONVB ORAL und I.V. MIT CARBO

O’Brien, ASCO 2003

Page 84: NAVELBINE ® ORAL. Orale Substanzen in der Onkologie Vorteile oraler Substanzen  Angenehme und komfortable Behandlung des Patienten  Kein venöser Zugang

Anz.Anz. OROR MSMS 1-Jahres- 1-Jahres-

derder (ausgew.(ausgew.ÜberlebenÜberleben

Pat.Pat. Pat.)Pat.) (Monate)(Monate) (%)(%)

NVB I.V. NVB I.V. 25 mg/m²/w 25 mg/m²/w + CDDP + CDDP 100 mg/m² T1/q4w100 mg/m² T1/q4wWozniakWozniak (1998)(1998) 206206 26%26% 88 3636KellyKelly (2001)(2001) 202202 28%28% 8,18,1 3636ScagliottiScagliotti (2002)(2002) 201201 30%30% 9,59,5 3737

NVB I.V. NVB I.V. // NVB ORALNVB ORAL+ CDDP 100 mg/m² T1/q4W+ CDDP 100 mg/m² T1/q4WJassemJassem (2002)(2002) 5656 33%33% 8,98,9 36,536,5

NAVELBINENAVELBINE®® MIT CDDP MIT CDDP

Jassem13, ESMO 2002

Page 85: NAVELBINE ® ORAL. Orale Substanzen in der Onkologie Vorteile oraler Substanzen  Angenehme und komfortable Behandlung des Patienten  Kein venöser Zugang

VorgesehenesVorgesehenes Anz. der Pat. Anz. der Pat. Studien-Studien- Schema Schema ((eingeschl./total)eingeschl./total) designdesign

NVB ORALNVB ORAL 60 mg/m²60 mg/m² T1, 8 T1, 8 30/30/60 Phase I-IICDDPCDDP 80 mg/m²80 mg/m² T1 T1 q3wq3wYangYang

NVB ORALNVB ORAL 60 bis 80 mg/m²60 bis 80 mg/m² T1, 8, 15T1, 8, 15 3/3/50Phase II

CarboplatinCarboplatin AUC 5 AUC 5 q3w, 4 Zyklenq3w, 4 Zyklen

Danach Erhaltung Danach Erhaltung mit mit NVB ORALNVB ORAL 60 bis 80 mg/m² wöchentlich60 bis 80 mg/m² wöchentlichGatzemeierGatzemeier

NVB ORALNVB ORAL 60 bis 80 mg/m²60 bis 80 mg/m² T1, 8T1, 8 50/50/50Phase II

CDDPCDDP 80 mg/m² 80 mg/m² (abgeschlossen)(abgeschlossen)

q3w, 4 Zyklenq3w, 4 ZyklenDanach ErhaltungDanach Erhaltungmit mit NVB ORALNVB ORAL 80 mg/m² wöchentlich80 mg/m² wöchentlichDe LenaDe Lena1414,ASCO 2003,ASCO 2003

NAVELBINENAVELBINE® ® ORAL LAUFENDE STUDIENORAL LAUFENDE STUDIEN

Page 86: NAVELBINE ® ORAL. Orale Substanzen in der Onkologie Vorteile oraler Substanzen  Angenehme und komfortable Behandlung des Patienten  Kein venöser Zugang

CDDP CDDP 100 mg/m² T1100 mg/m² T1 NVBNVB I.V.I.V. 25 mg/m² T1 25 mg/m² T1 und danachund danachNVB ORALNVB ORAL 60 mg/m² T8, T15 und T22 alle 4 Wochen.60 mg/m² T8, T15 und T22 alle 4 Wochen.

NAVELBINENAVELBINE®® ORAL in Kombination mit CISPLATIN ORAL in Kombination mit CISPLATIN beim NSCLC:beim NSCLC:

Abwechselnd NVB ORAL und I.V. mit CDDPAbwechselnd NVB ORAL und I.V. mit CDDP

SCHLUSSFOLGERUNG SCHLUSSFOLGERUNG

Gesamtansprechen von 33%Gesamtansprechen von 33%, vergleichbar mit den , vergleichbar mit den zuvor veröffentlichten Daten zu NVB I.V. + CDDP.zuvor veröffentlichten Daten zu NVB I.V. + CDDP.

Dosisintensität vergleichbar Dosisintensität vergleichbar mit jener, die bei mit jener, die bei alleiniger Gabe von NVB I.V. beobachtet werden alleiniger Gabe von NVB I.V. beobachtet werden konnte.konnte.

Gleiches ToleranzprofilGleiches Toleranzprofil

Page 87: NAVELBINE ® ORAL. Orale Substanzen in der Onkologie Vorteile oraler Substanzen  Angenehme und komfortable Behandlung des Patienten  Kein venöser Zugang

NAVELBINENAVELBINE®® ORAL ORAL

MONOTHERAPIEMONOTHERAPIE

BEIM FORTGESCHRITTENEN BEIM FORTGESCHRITTENEN

MAMMAKARZINOMMAMMAKARZINOM

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2 Phase II Studien*2 Phase II Studien* Studienschema:Studienschema:

NAVELBINENAVELBINE®® ORAL ORAL 60 mg/m²/Woche bei den ersten 3 60 mg/m²/Woche bei den ersten 3 Verabreichungen Verabreichungen

und danach Erhöhung auf 80 mg/m²/Woche.und danach Erhöhung auf 80 mg/m²/Woche.

Einschlusskriterien:Einschlusskriterien: Histologisch bestätigtes fortgeschrittenes Mammakarzinom.Histologisch bestätigtes fortgeschrittenes Mammakarzinom.

Keine vorherige Chemotherapie beim fortgeschrittenen Keine vorherige Chemotherapie beim fortgeschrittenen Mammakarzinom (vorherige adjuvante Chemotherapie ist Mammakarzinom (vorherige adjuvante Chemotherapie ist zulässig, wenn diese mindestens 12 Monate vor Studieneintritt zulässig, wenn diese mindestens 12 Monate vor Studieneintritt beendet wurde).beendet wurde).

Vorherige adjuvante Hormontherapie und/oder vorherige Vorherige adjuvante Hormontherapie und/oder vorherige Hormonbehandlung waren erlaubt.Hormonbehandlung waren erlaubt.

NAVELBINENAVELBINE®® ORAL MONOTHERAPIE ORAL MONOTHERAPIE

*Studie Nr. 1: Freyer15, JCO 2003*Studie Nr. 2: Amadori16, ECCO 2001

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Studie Studie N°1N°1 Studie Studie N°2N°2

Anzahl der PatientenAnzahl der Patienten 6464 7272

Medianes Alter Medianes Alter 63 Jahre63 Jahre 63 Jahre63 Jahre

Stadium Stadium IVIV 30%30% 15%15%

ViszeraleViszerale Metastasen Metastasen 61%61% 47% 47%

Anzahl der involvierten OrganeAnzahl der involvierten Organe >> 33 34%34% 25%25%

Vorherige adjuvante Chemotherapie Vorherige adjuvante Chemotherapie 27%27% 46%46%

Vorherige adjuvante HormontherapieVorherige adjuvante Hormontherapie 21%21% 2525%%

Krankheitsfreies IntervallKrankheitsfreies Intervall > > 2 Jahre 2 Jahre 67%67% 60%60%

NAVELBINENAVELBINE®® ORAL MONOTHERAPIE ORAL MONOTHERAPIE

*Studie Nr. 1: Freyer15, JCO 2003*Studie Nr. 2: Amadori16, ECCO 2001

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Studie Studie N°1N°1 Studie Studie N°2N°2

Anzahl der VerabreichungenAnzahl der VerabreichungenMedian Median 101013 13

DosisintensitätDosisintensität (mg/m²/Woche) (mg/m²/Woche) 62,762,7 59,9 59,9

Patienten mit Dosiseskalation Patienten mit Dosiseskalation 97%97% 85%85%

Dosierungsverschiebung > 3 TageDosierungsverschiebung > 3 TageAnzahl der PatientenAnzahl der Patienten 66%66% 77%77%Anzahl der VerabreichungenAnzahl der Verabreichungen 20%20% 26%26%

NAVELBINENAVELBINE®® ORAL MONOTHERAPIE ORAL MONOTHERAPIEVerabreichung der Behandlung Verabreichung der Behandlung

*Studie Nr. 1: Freyer15, JCO 2003*Studie Nr. 2: Amadori16, ECCO 2001

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Neutropenie Neutropenie 4242%% ÜbelkeitÜbelkeit 8%8%

Febrile Neutropenie Febrile Neutropenie 4%4% ErbrechenErbrechen 8%8%

Neutrop. Infektion Neutrop. Infektion 00%% DiarrhoeDiarrhoe 77%%

ThrombozytopenieThrombozytopenie 4%4% ObstipationObstipation 11%%

AnämieAnämie 55%%

NAVELBINENAVELBINE®® ORAL MONOTHERAPIE ORAL MONOTHERAPIE

% Patienten% PatientenGrad 3-4Grad 3-4

HämatologischeHämatologische und klinische Verträglichkeit und klinische Verträglichkeit (CALGB)(CALGB)

*Studie Nr. 1: Freyer15, JCO 2003*Studie Nr. 2: Amadori16, ECCO 2001

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Studie N°1Studie N°1 Studie N°2**Studie N°2**

Intent to treatIntent to treat n= 64n= 64 n= 72n= 72KomplettKomplett 6%6% 3% 3% PartiellPartiell 23%23% 24%24%

Gesamt [95% KI]Gesamt [95% KI] 30%30% [18-41] [18-41] 26%26% [16-37] [16-37]

Auswertbare PatientenAuswertbare Patienten n= 58n= 58 n= 63 n= 63 KomplettKomplett 7%7% 3%3%

PartiellPartiell 24%24% 27%27%

Gesamt [95% KI]Gesamt [95% KI] 31%31% [19-43] [19-43] 30%30% [19-41][19-41]

NAVELBINENAVELBINE®® ORAL MONOTHERAPIE ORAL MONOTHERAPIE

** Begutachtet durch eine unabhängige KommissionBegutachtet durch eine unabhängige Kommission**** April 2002April 2002

Ansprechraten*Ansprechraten*

*Studie Nr. 1: Freyer15, JCO 2003*Studie Nr. 2: Amadori16, ECCO 2001

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NAVELBINENAVELBINE®® ORAL MONOTHERAPIE ORAL MONOTHERAPIEProgressionsfreies ÜberlebenProgressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben und Gesamtüberleben

Studie N°2Studie N°2

CUT-OFF DATE : 01/01/2002

MS : 20,7 MonatePFS : 4,6 Monate

2525

5050

7575

100100

6600 1212 1818 2424 3030 3636 4242 4848

MonatMonatee

Studie N°Studie N°11

MonatMonatee

6600 1212 1818 2424 3030 3636 4242 4848

2525

5050

7575

100100

MS:23,9 MonatePFS:4,2 Monate

*Studie Nr. 1: Freyer15, JCO 2003*Studie Nr. 2: Amadori16, ECCO 2001

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WIRKSAMKEIT VON NAVELBINEWIRKSAMKEIT VON NAVELBINE®® BEIM ABC BEIM ABC (I)(I)

AnzahlAnzahl Stadium IV Stadium IV Viszerale Viszerale der der Pat.Pat. LäsionenLäsionen

StudieStudie (%)(%) (%)(%)Studie N°1Studie N°1 6464 3030 6060Studie N°2Studie N°2 7272 1515 4747

Fumoleau Fumoleau 157157 1212 3434Romero Romero 4545 ---- 4444Garcia-Condé Garcia-Condé 5454 1414 ----Weber Weber 6060 ---- ----Bruno Bruno 6868 2727 44Terenziani Terenziani 5757 ---- 6262Vogel Vogel 5656 ---- 5757

NVB

ORAL

NVB

I.V.

*Studie Nr. 1: Freyer15, JCO 2003*Studie Nr. 2: Amadori16, ECCO 2001

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AnzahlAnzahl OR OR (%)(%) RDRDStudieStudie der der Pat.Pat. AuswertbarAuswertbar ((Monate)Monate)

Studie N°1Studie N°1 6464 3131 9,39,3

Studie N°2*Studie N°2* 7272 3030 6,76,7

Fumoleau Fumoleau 157157 4141 8,58,5

RomeroRomero 4545 4141 9,0 9,0

Garcia-CondéGarcia-Condé 5454 5050 9,09,0

WeberWeber 6060 3535 1515

BrunoBruno 6868 4444 4,54,5

TerenzianiTerenziani 5757 4747 5,05,0

VogelVogel 5656 3838 NANA**** April 2002April 2002

WIRKSAMKEIT VON WIRKSAMKEIT VON NAVELBINENAVELBINE®® BEIM ABC BEIM ABC (II)(II)

NVB

ORAL

NVBI.V.

*Studie Nr. 1: Freyer15, JCO 2003*Studie Nr. 2: Amadori16, ECCO 2001

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AnzahlAnzahl PFSPFS MSMSStudie Studie derder Pat. Pat. ((MonateMonate)) (Monate)(Monate)

Studie N°1Studie N°1 6464 4,24,2 23,923,9

Studie N°2Studie N°2 7272 4,64,6 20,720,7

FumoleauFumoleau 157157 6,36,3 1818

RomeroRomero 4545 NANA ----

Garcia-CondéGarcia-Condé 5454 4,84,8 1616

Weber Weber 6060 4,54,5 1717

BrunoBruno 6868 3,53,5 1313

TerenzianiTerenziani 5757 NANA 1919

VogelVogel 5656 6,06,0 ----

WIRKSAMKEIT VON WIRKSAMKEIT VON NAVELBINENAVELBINE®® BEIM ABC BEIM ABC (III)(III)

NVB

ORAL

NVB

I.V.

*Studie Nr. 1: Freyer15, JCO 2003*Studie Nr. 2: Amadori16, ECCO 2001

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60 mg/m²/Woche für die ersten 3 Verabreichungen 60 mg/m²/Woche für die ersten 3 Verabreichungen und danachund danach

Erhöhung auf 80 mg/m²/WocheErhöhung auf 80 mg/m²/Woche

Gleiche Wirksamkeit wie Gleiche Wirksamkeit wie NAVELBINENAVELBINE®® I.V. in 2 Phase-II I.V. in 2 Phase-II Studien hinsichtlich der OR, Dauer des Ansprechens, des Studien hinsichtlich der OR, Dauer des Ansprechens, des progressionsfreien Überlebens und des Überlebens.progressionsfreien Überlebens und des Überlebens.

Handhabbare gastro-intestinale Toxizität:Handhabbare gastro-intestinale Toxizität:8% G3-4 Übelkeit/Erbrechen 8% G3-4 Übelkeit/Erbrechen OHNEOHNE prophylaktische prophylaktische AntiemeseAntiemese

Kombinationsschemata mit NAVELBINEKombinationsschemata mit NAVELBINE®® ORAL zur 1 ORAL zur 1stst line-Behandlung des MBC werden in Studien line-Behandlung des MBC werden in Studien

untersucht.untersucht.

NAVELBINENAVELBINE®® ORAL ORAL BEIM MAMMAKARZINOMBEIM MAMMAKARZINOM

SCHLUSSFOLGERUNGSCHLUSSFOLGERUNG

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NAVELBINENAVELBINE® ® ORAL ORAL

IN KOMBINATIONSREGIMENIN KOMBINATIONSREGIMEN

BEIM MBCBEIM MBC

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EINFÜHRUNG (I)EINFÜHRUNG (I)

Intravenöses NavelbineIntravenöses Navelbine®®(NVB I.V.) wurde in der 1(NVB I.V.) wurde in der 1stst-line -line sicher und effektiv mit Epirubicin kombiniert mit sicher und effektiv mit Epirubicin kombiniert mit Ansprechraten von 50 bis 78% beim metastasierten Ansprechraten von 50 bis 78% beim metastasierten Mammakarzinom (MBC).Mammakarzinom (MBC).

Eine kürzlich durchgeführte Phase III Studie mit NVBEine kürzlich durchgeführte Phase III Studie mit NVB I.V.I.V.25 mg/m² an den Tagen 1 und 8 plus Epirubicin 90 25 mg/m² an den Tagen 1 und 8 plus Epirubicin 90 mg/m² an Tag 1 alle 3 Wochen, verglichen mit Epirubicin mg/m² an Tag 1 alle 3 Wochen, verglichen mit Epirubicin 90 mg/m² alleine alle 3 Wochen hat die Überlegenheit 90 mg/m² alleine alle 3 Wochen hat die Überlegenheit der Kombination hinsichtlich des Ansprechens und des der Kombination hinsichtlich des Ansprechens und des PFS gezeigt PFS gezeigt (Ejlertsen, EBCC 2002).(Ejlertsen, EBCC 2002).

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EINFÜHRUNG (II)EINFÜHRUNG (II)

NAVELBINENAVELBINE®® ORAL (NVB Oral), eine neue Form von ORAL (NVB Oral), eine neue Form von

NAVELBINENAVELBINE®® ist eine Weichkapsel, die sich durch eine ist eine Weichkapsel, die sich durch eine

Bioverfügbarkeit von 43% Bioverfügbarkeit von 43% ++ 14% 14% (Marty(Marty55, Ann Oncol , Ann Oncol

2001)2001) auszeichnet und eine der I.V.–Form auszeichnet und eine der I.V.–Form

gleichzusetzende Aktivität und Sicherheit gezeigt hat.gleichzusetzende Aktivität und Sicherheit gezeigt hat.

Eine multizentrische Phase-II-Studie zur Auswertung Eine multizentrische Phase-II-Studie zur Auswertung

der Aktivität und des Sicherheitsprofils wurde der Aktivität und des Sicherheitsprofils wurde

durchgeführt.durchgeführt.

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StudienzielStudienzielee

Die Evaluierung der Ansprechrate der Kombination Die Evaluierung der Ansprechrate der Kombination von NAVELBINEvon NAVELBINE®® (abwechselnd I.V. und ORAL) mit (abwechselnd I.V. und ORAL) mit Epirubicin in der 1Epirubicin in der 1stst line Behandlung des MBC. line Behandlung des MBC.

Die Evaluierung des Sicherheitsprofils des Die Evaluierung des Sicherheitsprofils des KombinationsKombinations-- regimes. regimes.

Die Feststellung der Dauer des Ansprechens, des Die Feststellung der Dauer des Ansprechens, des progressionsfreien Überlebens und des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens.Gesamtüberlebens.

NAVELBINENAVELBINE®® ORAL MIT EPIRUBICIN ORAL MIT EPIRUBICIN

Serin17, ASCO 2003 und orale Kommunikation

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NAVELBINENAVELBINE®® ORAL MIT EPIRUBICIN ORAL MIT EPIRUBICIN

Behandlungsschema:Behandlungsschema:

EpirubicinEpirubicin 90 mg/m² T190 mg/m² T1

NAVELBINENAVELBINE®® I.V. I.V. 25 mg/m² T125 mg/m² T1

NAVELBINENAVELBINE®® ORAL ORAL 60 mg/m² T860 mg/m² T8

Rekrutierte Patienten:Rekrutierte Patienten:

n = 49n = 49

alle 3 Wochenalle 3 Wochenwährend 6 Zyklenwährend 6 Zyklen

Serin17, ASCO 2003 und orale Kommunikation

Page 103: NAVELBINE ® ORAL. Orale Substanzen in der Onkologie Vorteile oraler Substanzen  Angenehme und komfortable Behandlung des Patienten  Kein venöser Zugang

EinschlusskriterieEinschlusskriterienn Histologisch bestätigtes metastasiertes MammakarzinomHistologisch bestätigtes metastasiertes Mammakarzinom Alter: 18-75 Jahre Alter: 18-75 Jahre Keine vorherige Chemotherapie des metastasierten Keine vorherige Chemotherapie des metastasierten

MammakarzinomsMammakarzinoms Vorherige adjuvante Chemotherapie zugelassen, sofern diese Vorherige adjuvante Chemotherapie zugelassen, sofern diese

mindestens 12 Monate vor Studieneintritt beendet wurde und mindestens 12 Monate vor Studieneintritt beendet wurde und eine kumulative Dosis von maximal 180 mg/m² Doxorubicin, 360 eine kumulative Dosis von maximal 180 mg/m² Doxorubicin, 360 mg/m² Epirubicin oder 72 mg/m² Mitoxantron beinhaltete.mg/m² Epirubicin oder 72 mg/m² Mitoxantron beinhaltete.

Vorherige adjuvante Hormontherapie und /oder vorherige Vorherige adjuvante Hormontherapie und /oder vorherige Hormontherapie des metastasierten Mammakarzinoms erlaubtHormontherapie des metastasierten Mammakarzinoms erlaubt

Eine mindestens zweidimensional meßbare Läsion (WHO Eine mindestens zweidimensional meßbare Läsion (WHO Kriterien)Kriterien)

Karnofsky PS Karnofsky PS 70. 70.

NAVELBINENAVELBINE®® ORAL MIT EPIRUBICIN ORAL MIT EPIRUBICIN

Serin17, ASCO 2003 und orale Kommunikation

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Patientencharakteristika (1)Patientencharakteristika (1)NAVELBINENAVELBINE®® ORAL MIT EPIRUBICIN ORAL MIT EPIRUBICIN

Anzahl der Patienten: eingeschlossen / geeignetAnzahl der Patienten: eingeschlossen / geeignet49 / 4449 / 44

Medianes AlterMedianes Alter 55 Jahre 55 Jahre Bereich Bereich [27–75][27–75]

Karnofsky PS Karnofsky PS >> 80 80 87,8%87,8%

Stadium IV bei der EingangsdiagnoseStadium IV bei der Eingangsdiagnose 18,4%18,4%

Vorherige adjuv. oder neoadj. Chemotherapie:Vorherige adjuv. oder neoadj. Chemotherapie: 57,1%57,1%- CMF Regime- CMF Regime 30,6%30,6%- Anthrazykline- Anthrazykline 24,5%24,5%- Anthracenedion- Anthracenedion 8,2%8,2%- Andere- Andere 10,2%10,2%

Vorherige adjuvante HormontherapieVorherige adjuvante Hormontherapie 61,2%61,2%

Serin17, ASCO 2003 und orale Kommunikation

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Patientencharakteristika (2)Patientencharakteristika (2)

Krankheitsfreies IntervallKrankheitsfreies Intervall< 2 Jahre< 2 Jahre 32,7%32,7%> 2 Jahre> 2 Jahre 67,3%67,3%

Anzahl der befallenen OrganeAnzahl der befallenen Organe11 20,4%20,4%22 42,9%42,9%> 3> 3 36,7%36,7%

MetastasenlokalisationenMetastasenlokalisationen ViszeralViszeral 87,8%87,8%LungeLunge 36,7%36,7%LeberLeber 51,0%51,0%

NAVELBINENAVELBINE®® ORAL MIT EPIRUBICIN ORAL MIT EPIRUBICIN

Serin17, ASCO 2003 und orale Kommunikation

Page 106: NAVELBINE ® ORAL. Orale Substanzen in der Onkologie Vorteile oraler Substanzen  Angenehme und komfortable Behandlung des Patienten  Kein venöser Zugang

NAVELBINENAVELBINE®® ORAL MIT EPIRUBICIN ORAL MIT EPIRUBICIN

WirksamkeitWirksamkeit Auswertbare Patienten (Auswertbare Patienten (n= 44n= 44))

Komplette RemissionKomplette Remission 2 (5 %)2 (5 %)Partielle RemissionPartielle Remission 22 (50 %)22 (50 %)GesamtansprechenGesamtansprechen 24 (55 %)24 (55 %)

VerträglichkeitVerträglichkeit % der Patienten% der PatientenNeutropenie G 3-4 65,3% (29,1% der Zyklen)Neutropenie G 3-4 65,3% (29,1% der Zyklen)Febrile NeutropenieFebrile Neutropenie 8,2%8,2%Neutropenische InfektionNeutropenische Infektion 12,2%12,2%Stomatitis G 3-4Stomatitis G 3-4 10,2%10,2%

Serin17, ASCO 2003 und orale Kommunikation

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T1:T1: NVB ORALNVB ORAL 60 bis 80 mg/m² 60 bis 80 mg/m² 8x Ansprechen bei den 8x Ansprechen bei den PAC 110 bis 135 mg/m²PAC 110 bis 135 mg/m² Phase I-IIPhase I-II ersten 18 auswertbaren ersten 18 auswertbaren

Patienten Patienten T8 oder 15:T8 oder 15:

NVB ORALNVB ORAL 60 bis 80 mg/m² 60 bis 80 mg/m²q3 wq3 w

T1:T1: NVB I.V. 20 bis 25 mg/m² 20 bis 25 mg/m² 6x Ansprechen bei den 6x Ansprechen bei den DOC 60 bis 75 mg/m²DOC 60 bis 75 mg/m² Phase I-IIPhase I-II ersten 11 auswertbaren ersten 11 auswertbaren

PatientenPatientenT8 oder 15:T8 oder 15:

NVB ORALNVB ORAL 60 mg/m² 60 mg/m²q3 wq3 w

17 +17 +ongoingongoing

RD= zu frühRD= zu früh

NAVELBINENAVELBINE®® ORAL + TAXANE ORAL + TAXANE

BehandlungsregimeBehandlungsregime Studien-Studien- Anzahl der Anzahl der VorläufigeVorläufige designdesign eingeschl. Pat.eingeschl. Pat. ErgebnisseErgebnisse

2828RD=RD= NVB ORALNVB ORAL 80 mg/m² 80 mg/m² und PAC 110 mg/m²und PAC 110 mg/m²

DOC = Docetaxel ; PAC = PaclitaxelDOC = Docetaxel ; PAC = Paclitaxel

Delva18, ESMO 2002

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T1, 8, T1, 8, ++ 15: 15: NVB ORAL NVB ORAL 60 bis 80 mg/m²60 bis 80 mg/m² Phase I-II Phase I-II

T1 bis 14: T1 bis 14: Capecitabine 1.650 Capecitabine 1.650 bis 2.500 mg/m²/Tagbis 2.500 mg/m²/Tag

q3wq3w

19 +19 +ongoingongoing

RD = Zu frühRD = Zu früh

T1, 8: T1, 8: NVBNVB ORAL ORAL 50 bis 80 mg/m²50 bis 80 mg/m² Phase I-IIPhase I-II

T1 bis 14:T1 bis 14:Cyclo Oral 80 bis 100 mg/m²Cyclo Oral 80 bis 100 mg/m²

q3w-4wq3w-4w

MTD=MTD= NVB ORALNVB ORAL 60 mg/m²60 mg/m² undund

Cyclo Oral 80 mg/m² Cyclo Oral 80 mg/m² q3wq3w

Behandlungsregime Behandlungsregime Studien-Studien- Anzahl der Anzahl der VorläufigeVorläufige design design eingeschl. Pat.eingeschl. Pat. ErgebnisseErgebnisse

14 +14 +ongoingongoing

KOMPLETT ORALE KOMBINATION MIT KOMPLETT ORALE KOMBINATION MIT NAVELBINENAVELBINE®® ORAL ORAL

Tije19, NCI-EORTC 2002

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SCHLUSSFOLGERUNGENSCHLUSSFOLGERUNGEN

NAVELBINENAVELBINE®® ORAL BEIM ABC ORAL BEIM ABC

NAVELBINENAVELBINE®® ORAL hat als Monotherapie das gleiche ORAL hat als Monotherapie das gleiche Aktivitäts-spektrum und das gleiche Verträglichkeitsprofil Aktivitäts-spektrum und das gleiche Verträglichkeitsprofil gezeigt wie NAVELBINEgezeigt wie NAVELBINE®® I.V. I.V.

Die Kombination von Epirubicin mit NAVELBINEDie Kombination von Epirubicin mit NAVELBINE® ® I.V. I.V. alternierend mit NAVELBINEalternierend mit NAVELBINE® ® ORAL zeigte eine ORAL zeigte eine vergleichbare Ansprechrate und Verträglichkeit wie mit vergleichbare Ansprechrate und Verträglichkeit wie mit NAVELBINENAVELBINE® ® I.V. I.V. (Ejlersten, EBCC 2002)(Ejlersten, EBCC 2002)..

Die Anwendung von NAVELBINEDie Anwendung von NAVELBINE®® ORAL in verschiedenen ORAL in verschiedenen anderen Regimen in der 1anderen Regimen in der 1stst line Chemotherapie befindet line Chemotherapie befindet sich in der Auswertung.sich in der Auswertung.

Potential für komplett orale RegimePotential für komplett orale Regime