0,00% 5,00% 10,00% 15,00% 20,00% 25,00%

Verona 1774-1806

Livorno 1767-1806

Berlino 1782-91

Vienna 1752-53

Finlandia*** 1749-73

Finlandia** 1749-73

Svezia 1749-73

Copenhagen1750-69

Withehaven 1752-80

Maidstone 1752-61

Boston* 1749-57

Edimburgo 1744-63

Northampton 1740-74

Kilmarnock 1728-62

Londra 1710-39

Dublino 1715-46

Dublino 1661-90

nome

Percentuale di decessi per vaiolo in Europa, XVII e XVIII secolo

*Lincolnshire, **parrocchie rurali, ***parrocchie urbane

Nel XVII secolo accade qualcosa ….

nome

La vaccinazione in Inghilterra

1722 :

1796 :

1798 :

Lady Mary Wortley Montagu ( 1689-1782) importa in Inghilterra la pratica vaccinale con pus di vaioloso

Jenner ' vaccina ' James Phipps

Jenner pubblica 'An inquiry into the causes and effects of the Variolae vaccinae '

L’ambiente culturale lombardo e il vaiolo

La Milano settecentesca dei Verri e del Beccaria manifesta un’evidente apertura nei confronti di nuove idee, incluse le notizie sull’innesto.

Nel 1766 l’abate Parini dedica l’ode ‘l’innesto del vaiuolo’ a Giammaria Bicetti De’ Buttinoni (1708-1778) pioniere della pratica dell’innesto in Italia per averla praticata in occasione di un’epidemia in Treviglio nel 1765.

Giuseppe Parini (1729-1779)

Luigi Sacco

Luigi Sacco nasce a Varese il 9 marzo 1769 da Carlo Giuseppe e da Maddalena Guaita, agiati borghesi.

Si iscrive a medicina all'Università di Pavia dove è ammesso al Collegio Ghislieri ed è allievo di Lazzaro Spallanzani, Antonio Scarpa e Giovanni Pietro Frank.

Laureatosi in Medicina e Chirurgia nel 1792, si trasferisce a Milano ove entra in contatto con Pietro Moscati.

nome

Il vajuolo vaccino vero…

Nel 1798, dopo la pubblicazione del lavoro di Jenner sulla vaccinazione, si appassiona all’argomento che sarà centrale per tutta la sua vita professionale

Nel settembre del 1800 esaminando in Varese vacche provenienti dalla Svizzera, osserva che….

nome

«Abbenché non mi sembrasse di poter dubitare che questo fosse il vero vajuolo vaccino,pure essendo la prima volta che io lo vedeva,mi nacque il sospetto che le pustole potessero essere del genere di quelle che accompagnano il vajuolo spurio descritto da Jenner»

La fase di frenetica attività

Trovato l’idoneo materiale, inizia a sperimentare, con successo, la vaccinazione

Nel 1802 viene pubblicato il "Rapporto del solenne pubblico esperimento di controprova coll'innesto del vajuolo umano" attuato nell'Orfanotrofio della Stella su 63 persone. La vaccinazione gratuita viene disposta nella Repubblica Italiana il 5/11/1802

Nel 1803 viene nominato primario dell'Ospedale Maggiore di Milano e direttore generale della vaccinazione nella Repubblica Cisalpina. Dello stesso anno è la "Memoria sul vaccino unico mezzo per estirpare radicalmente il vajuolo umano,diretto ai governi che amano la prosperità delle loro nazioni" che ha diffusione europea.

nome

•Nel 1804 sperimenta il ‘vajuolo pecorino’ •Nel 1806,in poco più di sei mesi presenta al governo i nomi di 130.000 vaccinati solo in alcune zone del Nord dell'Italia e 120.000 nelle province venete. Nello stesso anno il numero dei i vaccinati nel Regno sarebbe stato di oltre un milione e mezzo

Il ‘trattato’

Nel 1809 pubblica il "Trattato di vaccinazione,con osservazioni sul giavardo e sul vajuolo pecorino“, dedicata a Eugenio di Beauharnais viceré del regno d'Italia.

nome

Le charmant Carlin

A proposet, Lustrissem, de vaccina, ch’el senta s’el voeur rid questa che chì, ch’el sarà on mes che la m’è occorsa a mì in del fà vaccinà la Barborina. Gh’eva in cà del dottor ona mammina che l’eva in don fastidi de no dì per sciarnì foeura el sit de fà insedì i varoeul a ona sova piscinina. Minga chì, perché chì el dà tropp in l’oeucc, minga là, perché là se vedarà, chì nanch, perché ghe resta el segn di boeucc. Tira, bestira, on mondo de rason, fin ch’el medegh, per falla quiettà, femmegh l’inset, el dis, in suj garon? Oh che tocch de mincion (l’esclama sta sciorina all’improvvista) suj garon? Giust inscì, pussee anmò in vista!

Carlo Porta ( 1775 – 1821)

Sacco e le camelie….

“....negli ultimi anni di sua vita lo vedemmo altresì cultore splendidissimo di Flora, giacchè in un elegante Giardino coperto a cristalli, ed unito alle sale per le danze, teneva una raccolta, allora

unica nel suo genere, di migliaia di Camelie della più rara bellezza; dalle quali 120 e più varietà affatto sconosciute e nuove.....”

Nel 1830 le sue serre custodivano ben 12.000 piante di camelia.

Guseppe Ferrario , 1858

Camelia Sacco vera

Camelia Sacco nova

nome

Il ‘dibattito’ sulla vaccinazione

nelle stampe popolari dell’800: i campi opposti

gli ‘effetti’ del vaccino

l’accademia che si

oppone alla vaccinazione è travolta dall’impeto dell’evidenza

nome

Il vaiolo nell’era della vaccinazione

Tre nuove pandemie nel 1824-29, 1837-40 e 1870-71: letalità ridotta, colpiti proporzionalmente più adulti rispetto a prima dell’introduzione della vaccinazione. È considerata la possibilità di una seconda vaccinazione, che viene introdotta obbligatoriamente in Germania nel 1874 (vaccinazione entro il secondo anno di vita e a 12 anni)

L’obbligo della vaccinazione viene imposto per legge in Svezia nel 1815, in Inghilterra nel 1867 e in Italia solo nel 1888

J.P. Bergeron, 1821

Il ‘ritorno’ del vaiolo in Lombardia

Il vaiolo si ripresenta in Lombardia e a Milano nel 1826, nel ‘29, dal ’31 al ‘33, nel ‘49, nel ‘50 e dal ‘56 al ‘59.

nome

Nel 1831 la villa Simonetta viene adibita a succursale dell’Ospedale maggiore per la cura dei vaiolosi: su 738 ricoverati fino all’agosto 1831, 614 dei quali sarebbero stati in precedenza vaccinati, 45 decedono.

nome

La vaccinofobia

1880: in seguito all’epidemia del ’70-’71 cade la

fiducia sul vaccino e si costituisce in

Inghilterra la lega degli antivaccinatori

1885-95: vaccinofobia in Inghilterra, che provoca

501 decessi per vaiolo nel solo 1892

1895: epidemia di Gloucester, con 2000 casi e

434 morti (290 sotto i 10 anni; letalità 41%)

nome

Decessi per vaiolo in Europa alla fine dell’ottocento

da G. Fabbri, Guida alla profilassi delle Malattie Infettive, Milano 1892

1887 0/000 1888 0/000

Italia 16249 5.49 18110 6.08

Austria 8794 3.81 2591 4.12

Francia (195 città) 2603 3.03 2901 3.38

Belgio 610 1.02 865 1.43

Inghilterra 506 0.18 1026 0.36

Scozia 24 0.06 17 0.04

Impero Germanico * 50 0.05 42 0.04

Prussia 148 0.05 84 0.03

Svizzera 14 0.05 17 0.06

Olanda 18 0.04 1 0.00

Irlanda 14 0.03 3 0.01

Svezia 5 0.01 9 0.02

*città >15.000 abitanti

nome

Verso l’eradicazione

1967: inizia la campagna vaccinale promossa dall'OMS: priorità alla vaccinazione di massa nei Paesi con >5 casi su 106 abitanti e copertura vaccinale

Smallpox Repositories

Atlanta, Georgia, USA

Kotsovo, Novosibirsk, Russia

nome

Smallpox vaccination in USA,2003 (January 24 - September 5 )

Vaccinations in civilians: 38.457

Adverse events:

generalized vaccine 3

inadverted inoculation 21

myocarditis/pericarditis 22

ocular vaccinia 3

post-vaccinal encephalitis 1

other serious averse events* 82

other non serious averse events ** 669

* Occurring around the time of vaccination (unrelated?)

** Including fever,itching, swelling and redness at vaccination site, fatigue

A man with a painful perianal rash of 3 days' duration and more recent onset of a lesion on the upper lip reported having had sexual intercourse with a man who had recently been vaccinated against smallpox.

In addition to the rash, the patient reported experiencing fever, malaise, nausea, and vomiting

Orthopoxvirus was detected by PCR on swab specimens from the lesions

The patients have had anal intercourse with a different male partner at the time he manifested anal rash

This second partner manifested two days later papular lesions on penis that tested positive by PCR for nonvariola Orthopoxvirus

MMWR 2013; 62: 145-147

Infection After Sexual Contact- San Diego, CA, 2012

• VV è lontanamente correlato a CPV-GRI-90, ma non a CPV-BR, che ha derivazione distinta.

• Il TMRCA tra virus vaccinico e CPV-GRI-90, secondo la nostra analisi, è collocabile circa 6.000 YBP

OPV genus

Gubser C J Gen Virol 2004, 85:105-17

Da dove arriva il virus vaccinico?

nome

Tre ‘nuovi’ virus vaccini dal Brasile

Tre nuovi OPV (Cantagalo, Passatempo e Araçatuba) affini al virus vaccino hanno causato epizoozie nei bovini in Brasile nel 1999, 2003 e 2005 In tutti i casi si sono verificate infezioni umane, con lesioni cutanee e sintomi sistemici Ipotesi:

1. persistenza ambientale in reservoir sconosciuto

2. evoluzione indipendente da ceppi importati col bestiame all’epoca della colonizzazione

È noto che una subspeciazione del virus vaccino ha dato origine alle varianti buffalopox e rabbitpox

Pustular lesions on patients in burns units, Karachi, Pakistan

.

Zafar A et al. EID 2007; 13: 902-904

Most patients had a fever (39.0°C–40.5°C) for 2–3 days, followed by the appearance of an eruption(s).

Lesions were typically small, rounded, umbilicated, and nodular inappearance with an erythematous base

They contained cheesy pustular material and increased in size (from 1–2 mm to >1 cm in diameter) and severity over 7–8 days.

Laboratory acquired Buffalopox Virus Infection, India

Riyesh et al EID 2014,20: 325-27

Similar infections in the city’s other burns units, with retrospective identification of at least 19 probable cases occurring over a 5-month period. The causative agent was

found to cluster with buffalopoxvirus isolates within the vaccinia subgroup of orthopoxviruses 3 patients from 2 separate

burns units were shown to be infected with the identical virus, which was distinct from other known buffalopoxvirus isolates.

Zafar A et al. EID 2007; 13: 902-904

Buffalopox virus

Smallpox was eradicated,

but what about his

nephews? The return of poxviruses: from

bioterrorism to zoonotic cluster

WHO Collaborating Center for clinical care, diagnosis, response and training on Highly Infectious Diseases

Giuseppe Ippolito

National Institute for Infectious Diseases “L. Spallanzani”, Rome, Italy giuseppe.ippolito@inmi.it

The fundamental question: why is variola virus a human-specific pathogen?

McFadden G. Nature Rev Microbiol 2005; 3: 201-214

• One of the reasons of the WHO smallpox eradication programme success was the fact that no animal reservoirs of variola virus have ever been found.

• Many poxviruses are capable of zoonotically infecting man and it is likely that variola virus is derived from an ancient that originated from an animal host species that is now extinct.

• Poxviruses show species specificities that range from narrow to broad, but we still know little about the fundamental mechanisms that mediate the host tropism of individual poxviruses.

• Even if variola virus never again infects humans, there are other poxviruses that can cause serious human disease.

nome

Zoonotic poxvirus infections in humans

S. Lewis-Jones Curr Opin Infect Dis 2004, 17: 81-89

Rodent Shipment Ghana

Texas 50 Gambian giant rats (GR)

53 rope squirrels (RS) 2 brushtail porcupines (BP)

47 tree squirrels (TS) 100 striped mice (SM) ~510 dormice (DM)

NJ RS, BP TS, SM

TX-3 RS, SM

DM

IA† GR, DM

TX-4 DM

TX-5 DM

TX-6 TS, SM

DM

TX-2 GR

TX-8 DM

TX-7 DM

TX-9 DM

Japan DM

TX-10 DM

MN DM

WI DM

IL-2 DM

IL-1§ GR, DM

MI No human

cases

SC No human

cases

MO Human cases: 2 confirmed

KS Human cases: 1 confirmed

IN Human cases: 7 confirmed 9 probable/

suspect

IL‡ Human cases: 8 confirmed 4 probable/

suspect

WI Human cases: 17 confirmed 22 probable/

suspect

1 PD traced

200 prairie dogs (PDs) at facility

1 PD traced

11 PDs traced

24 PDs traced

14 PDs traced

42 PDs traced

Monkeypox Outbreak 2003

ML Washington, 2009 Adapted from G.

Gerberding

Monkeypox: serbatoio

Studi attuati prevalentemente in DRC

evidenziano in natura elevate

sieroprevalenze in scoiattoli dei

generi Funisciurus (24-50%, in

particolare in F.anerythrus) e

Heliosciurus (15-50%), in Crycetomis

spp (16%) ma anche in primati (8%)

Il serbatoio principale non è stato

quindi identificato e il virus sembra in

grado di infettare efficientemente

numerose specie diverse

Funisciurus anerythrus

Funisciurus congicus

Monkeypox: epidemiologia

Secondary attack rate (SAR) compreso tra 3.3% e 8% nei diversi outbreak considerati, in crescita in relazione a riduzione di copertura vaccinale (SAR 13.9% nei bambini di 0-4 anni non vaccinati per il vaiolo), ma comunque molto inferiore rispetto a quello del vaiolo (37-88%) In USA letalità e SAR=0:

– riduzione virulenza ?

nome

Ninove et al EID 2009, 15: 781-784

Cowpox Virus trasmessi da ratti in Francia e

Germania

A:‘Shiva’ un giorno prima di morire B: bambina non vaccinata C: nonna vaccinata

Campe et al EID 2009, 15: 777-780

Nuove segnalazioni di infezioni da CPXV in Europa trasmesse da animali da compagnia (R.norvegicus)

67 Castilletti C 6th EMVZ 2011

Skin lesions in palpebral membrane

Perianal lesions

Cowpox infection in 5 llamas farmed in Central

Italy, 2009

Cardeti et al, EID 2011

Phylogenetic analysis of complete HA showed that the llama sequence was identical with a CPXV strain isolated in Germany from a 2008 zoonotic outbreak involving Jaguarundis, mongooses and humans

Detection of CPXV-Antibodies in farm animals and in personnel

Llama sera collected 19 days after the symptoms onset; Cattle, donkey, goat, sheep and human sera collected about 15 weeks after the onset of the outbreak. All human sera had negative results for IgM. Only 1 of the 3 persons (titer 1:640) had been vaccinated against smallpox

Spp SN test positive/total

IFA test positive/total

Antibodies titer

Llama 5/7 / 1:64 1:16 1:4 1:32 1:16

Cat 0/4 /

Goat 0/25 /

Sheep 0/3 /

Donkey 0/18 /

Human / 3/4 1:640/

Phylogenetic tree resulting from the analysis of 49 poxvirus conserved (PVC) genes

• Un clade di CPXV che include isolati umani e da ratti risulta più strettamente correlato al gruppo che comprende VARV di qualunque altro orthopoxvirus noto.

• Il clade rimane evidente anche analizzando congiuntamente altri gruppi di geni conservati (PVC/ CVC/OVC ).

• I dati confermano ulteriormente che i CPXV non costituiscono un gruppo monofiletico.

Dabrowski et al. PLOS ONE 2013;8: e79953

Cat-to-Human Orthopoxvirus Transmission,Northeastern Italy

Due casi di trasmissione di un CWPV da graffio di gatti con manifestazioni crostose descritti in Friuli1, seguiti da un altro caso nel 2011

nome

1Carletti et al. Emerg Infect Dis 2009;15:499-500

•The identity/similarity scores of the complete nucleotide sequences of crmB and hemagglutinin genes from patient A, in relation to other OPVs, were, respectively, Ectromelia (AF012825), 0.598 and 0.841; cowpox (X94355), 0.933 and 0.927; vaccinia (AY678276), 0.844 and 0.934; camelpox (AY009086), 0.941 and 0.940; monkeypox (DQ011153), 0.909 and 0.914; and variola (DQ437588), 0.922 and 0.906. •On the basis of these results, species assignment of the isolated OPVs was not possible.

•The overall seroprevalence rate among cats was 19.5%

nome

Zoonotic cases of camelpox infection in

India.

Bera et al. Vet Microbiol. 2011;152:29-38.

• First conclusive evidence of zoonotic camelpox virus (CMLV) infection in humans associated with outbreaks in dromedarian camels (Camelus dromedarius) in northwest region of India during 2009

Cidofovir Activity against Poxvirus Infections

Andrei G. et al. Viruses 2010, 2, 2803-2830

New drug against Poxviruses: Tecovirimat (ST-246)

nome

Low molecular weight, bioavailable, nontoxic

Shown to be efficacious in preventing systemic vaccinia and variola virus in multiple animals models (e.g. mouse, rabbit, NHP).

The target of tecovirimat is a highly conserved virally encoded protein (commonly referred to as p37) present in all orthopoxviruses,yet with no mammalian homolog.

Shown to be safe in clinical trials.

Oct 14, 2010 federal contract to deliver 1.7 million courses of a new antiviral medication. For a cost of $2.8 billion

4-trifluoromethyl-N-(3,3a,4,4a,5,5a,6,6aoctahydro- 1,3-dioxo-4,6-ethenocycloprop[f]isoindol-2(1H)-yl-benzamide

• In the late 1800’s, the Micmac Indians of Nova Scotia proclaimed the existence of a botanical-based remedy for smallpox.

• During this time, Herbert Miles, the Assistant Surgeon to the Royal Artillery, reported that during an outbreak of smallpox ‘‘an old squaw going amongst them, andtreating the cases with infusion…was so successful as to cure every case’’. This infusion was later described as being derived from the carnivorous plant, Sarracenia purpurea

• 21th century: in vitro characterization of Sarracenia purpurea as the first effective inhibitor of poxvirus replication at the level of early viral transcription.

http://www.google.it/url?sa=i&rct=j&q=sarracenia+purpurea+coltivazione&source=images&cd=&cad=rja&docid=7mwqv1iFNW-oOM&tbnid=-L-CItOEOsiS0M:&ved=0CAUQjRw&url=http%3A%2F%2Fwww.terraritalia.com%2Fforum%2Fviewtopic.php%3Ff%3D23%26t%3D649&ei=VFyLUYvuLMPYPbrpgagP&bvm=bv.46226182,d.ZGU&psig=AFQjCNHTmXuslgq5h509VRaAKDpSzoUdtg&ust=1368174024889421

Grazie per l’attenzione

Ringraziamenti

Gianguglielmo Zehender

Chiara Sorrentino

Francesca Vaglienti

nome

Pandora, 1881 Sir Lawrence Alma-Tadema (1836-1912)

Pietro Moscati

Pietro Moscati (1739-1824), senatore del Regno Italico e presidente del magistrato di sanità, ricoprì cariche accademiche presso l’università di Pavia e l’Ospedale Maggiore di Milano.

Esponente degli intellettuali lombardi ‘progressisti’ è considerato il maestro di Luigi Sacco