NeoplasiasNeoplasia significa literalmente novo crescimento, e estudada pela Oncologia. Cncer um termo usado para neoplasias malignas. Em termos mdicos, uma neoplasia : Uma massa anormal de tecido, cujo crescimento ultrapassa e no coordenado com o dos tecidos normais e persiste na mesma maneira excessiva depois da interrupo dos estmulos que deram origem mudana.A permanncia do crescimento, mesmo aps a remoo do estmulo que o desencadeou, resulta de alteraes genticas hereditrias que vo desde a prognie das clulas tumorais. Estas alteraes genticas permitem uma proliferao excessiva e no regulada que se torna autnoma (independente dos estmulos fisiolgicos do crescimento mas a neoplasia depende do organismo para sua nutrio e aporte sanguneo).Toda a populao de clulas dentro de uma neoplasia surge de uma nica clula que sofreu as mencionadas alteraes genticas por isso, os tumores so considerados clonais.NeoplasiasTodos as neoplasias, malignas e benignas, apresentam dois componentes bsicos:1. Clulas neoplsicas em proliferao, que constituem seu parnquima;2. Clulas estromais de sustentao, que abrangem clulas conjuntivas e vasos sanguneos;Apesar das clulas parenquimatosas representarem a capacidade proliferativa e patognica das neoplasias, o crescimento do tumor depende intimamente das clulas estromais este fornece estrutura e aporte sanguneo para o parnquima.a. Tumores benignosOs tumores benignos de clulas mesenquimais geralmente seguem a regra do sufixo oma. (Ex: neoplasia benigna de fibroblastos um fibroma; neoplasia benigna de osteoblastos um osteoma; etc.).Os tumores benignos de clulas epiteliais so nomeados de forma mais complexa:i. Adenoma: uma neoplasia epitelial benigna que forma padres glandulares.ii. Papiloma: uma neoplasia epitelial benigna que produz projees digitiformes ou verrucosas visveis microscopicamente ou a olho nu.iii. Cistoadenoma: uma neoplasia epitelial benigna que forma grandes massas csticas.iv. Cistoadenomas papilares: so neoplasias epiteliais benignas que produzem padres papilares com protruso para espaos csticos.v. Plipo: uma neoplasia epitelial benigna ou maligna, que faz projeo macroscpica visvel acima de uma superfcie mucosa e se projeta na luz. Apesar deste termo poder ser usado para neoplasias epiteliais malignas ou benignas, o termo mais usado para as benignas, sendo as malignas mais frequentemente designadas cnceres polipoides.

b. Tumores malignosSegue, essencialmente, o mesmo esquema usado para neoplasias benignas, com certas adies.Os tumores malignos que surgem no tecido mesenquimal so, geralmente, chamados sarcomas, por que apresentam pouco estroma conjuntivo e so carnosos (ex: neoplasia maligna de fibroblastos um fibrossarcoma; neoplasia maligna de osteoblastos um osteossarcoma; etc). Uma neoplasia maligna de msculo liso chamada leiomiossarcoma; e uma neoplasia maligna de msculo estriado chamada rabdomiossarcoma;Neoplasias malignas derivadas de qualquer folheto embrionrio so chamadas carcinomas;i. Adenocarcinoma: uma neoplasia epitelial maligna com padro de crescimento microscopicamente glandular.ii. Carcinoma de clulas escamosas: uma neoplasia epitelial maligna derivada de qualquer epitlio corporal que produza clulas escamosas identificveis.Eventualmente, um cncer formado por clulas indiferenciadas cujo tecido de origem desconhecido, e deve ser designado como tumor maligno pouco diferenciado ou indiferenciado.Em neoplasias malignas ou benignas indiferenciadas, as clulas parenquimatosas apresentam grande semelhana entre si, como se derivassem todas de uma nica clula. Raramente, uma diferenciao divergente de um nico folheto embrionrio d origem a tumores mistos.Os teratomas so formados por uma variedade de tipos de clulas parenquimatosas, que representam mais de um folheto embrionrio, normalmente, dos 3. As clulas totipotentesse diferenciam ao longo de diversas linhagens celulares, produzindo tecidos que podem ser identificados facilmente (ex: pele, msculo, gordura, etc de fato, qualquer tecido do corpo!).Biologia do crescimento tumoralA cronologia padro para os tumores malignos pode ser dividida em: 1. Alterao maligna da clula (transformao)2. Crescimento de clulas transformadas3. Invaso local4. MetstaseAs diferenas entre tumores malignos e benignos determinada a ttulo de:a. Diferenciao x Anaplasiab. Taxa de crescimentoc. Invasividade locald. Capacidade de metstaseNa grande maioria dos casos, pode-se distinguir uma neoplasia benigna de uma maligna s pela sua morfologia.

Diferenciao x AnaplasiaA diferenciao se refere extenso com que as clulas neoplsicas lembram clulas normais comparveis tanto morfologicamente como funcionalmente a falta de diferenciao chamada Anaplasia.Tumores bem diferenciados so constitudos por clulas que se assemelham a clulas maduras normais do tecido de origem da neoplasia. Os tumores pouco (ou indiferenciados) apresentam clulas no especializadas (no diferenciadas), com aspecto primitivo.As neoplasias benignas tendem a ser bem diferenciadas. As neoplasias variam desde diferenciados at indiferenciados (neoplasias anaplsicas). A anaplasia ponto fundamental da transformao maligna. Apesar de significar ir para trs, no h reverso de um alto nvel de diferenciao para um nvel mais indiferenciado na verdade, os tumores anaplsicos so provenientes de clulas que nunca atingiram determinado nvel de diferenciao (clulas-tronco).A anaplasia acompanhada por vrias alteraes morfolgicas:1. Pleomorfismo: variao de tamanho e forma das clulas e de seu ncleo. Podendo haver clulas enormes e clulas minsculas.2. Morfologia nuclear anormal: o ncleo bem maior em relao ao ncleo que seria considerado normal, e a relao ncleo:clula desviada para o lado do ncleo. A clula fica hipercromtica (colorao escura por HE) e o nuclolo fica mais evidente.3. Mitoses: os tumores malignos indiferenciados apresentam grande numero de mitoses atpicas (produzem fusos tripolares, quadripolares, multipolares).4. Perda de polaridade: a orientao estrutural das clulas anaplsicas acentuadamente alterada, no obedecendo a estrutura normal do rgo.5. Outras: formao de clula tumoral gigante (algumas com ncleo polimrfico e enorme; outras so multinucleadas), com ncleo hipercromatico e enorme em relao clula. Alm disso, o estroma vascular escasso, e em diversos tumores anaplsicos, a poro central sofre uma necrose isqumica.Displasia significa crescimento desordenado. Encontrada principalmente em epitlios, caracterizada por perda da uniformidade das clulas e perda da sua orientao arquitetural. Tambm, apresentam certo pleomorfismo, hipercromatismo e ncleo grande. Quando a leso displsica acentuada e envolve toda a espessura do epitlio, mas permanece confinada ao tecido normal, considerada uma neoplasia pr-invasiva um Carcinoma in situ. A partir do momento em que as clulas se movem alm dos limites normais do tecido, o tumor dito estar invasivo. Em alguns casos, a displasia contribui para o aparecimento de um cncer, mas isto no quer dizer que se houver uma displasia, haver um cncer obrigatoriamente. Tambm, uma displasia leve reversvel e o epitlio afetado pode se regenerar.Quanto melhor for a diferenciao da clula transformada, mais completamente ela ir manter as capacidades funcionais encontradas nas suas estruturas equivalentes normais (ex: neoplasia benigna ou carcinoma bem diferenciado de glndulas endcrinas colaboram com a secreo do respectivo hormnio, como o feocromocitoma).Em alguns casos de tumores anaplsicos surgem novas funes (produo de antgenos, hormnios ectpicos).Quanto mais rpido for o crescimento do tumor, e quanto mais anaplsico, menor a probabilidade de haver uma atividade funcional especializada. De forma geral, neoplasias benignas so bem diferenciadas e lembram suas clulas normais de origem. Neoplasias malignas so relativamente diferenciadas, mas sempre h alguma perda de diferenciao.Taxas de crescimentoQuando um tumor slido clinicamente detectvel, ele j completou uma poro importante do seu ciclo vital, o que prejudica muito o tratamento precoce da patologia.A taxa de crescimento de uma neoplasia determinada por trs fatores importantes:1. Tempo de duplicao das clulas tumorais;2. Frao das clulas tumorais que se encontram em diviso celular;3. Taxa com que as clulas so eliminadas ou perdidas na neoplasia;Como os controles do ciclo celular esto desregulados nas neoplasias, as clulas tumorais podem ser levadas para o ciclo de diviso celular mais prontamente e sem as restries usuais entretanto, clulas tumorais que entram no ciclo de diviso celular o completam de forma mais lenta que as clulas normais.A proporo de clulas que est em diviso chamada frao de crescimento. Durante a fase inicial, submicroscpica, de crescimento da neoplasia, a maioria das clulas esto em diviso. Com a continuao do crescimento da neoplasia, as clulas tendem a sair do ciclo de diviso devido descamao, falta de nutrientes e/ou apoptose, devido a diferenciao ou retorno a G0 a maioria das clulas de uma neoplasia esto nas fases G0 ou G1, e quando a neoplasia clinicamente detectvel, a maioria das clulas no est em processo de diviso.As taxas com que crescem as neoplasias so determinadas pelo excesso de produo celular em relao perda celular em algumas neoplasias, especialmente naquelas cuja frao de crescimento relativamente elevada, o desequilbrio grande, resultando num crescimento muito rpido em relao a uma neoplasia cuja taxa de produo celular excede a perda celular por uma pequena margem.A frao de crescimento das clulas neoplsicas tem efeito profundo na sua suscetibilidade quimioterapia anticncer. A maioria dos antineoplsicos atua sobre as clulas que esto no ciclo celular, e, portanto, uma neoplasia cuja frao de crescimento baixa, crescer lentamente, mas ser tolerante quimioterapia; diferentemente de uma neoplasia cuja frao de crescimento alta, que crescer rapidamente, mas ser sensvel quimioterapia. Nos casos das neoplasias com frao de crescimento reduzida, uma estratgia importante levar s clulas a entrarem no ciclo celular, efeito que pode ser obtido por radioterapia ou cirurgia.Tambm, de forma geral, a taxa de crescimento varia de forma inversamente proporcional ao nvel de diferenciao celular dessa forma, pode-se afirmar que neoplasias malignas crescem mais rapidamente que neoplasias benignas (h excees).Fatores hormonais, de aporte sanguneo e outras, podem alterar a taxa de crescimento de uma neoplasia.Clulas-tronco cancerosas e linhagens de clulas cancerosasUma neoplasia clinicamente detectvel contm uma populao heterognea de clulas que se originaram do crescimento clonal da prognie de uma nica clula isolada. As clulas-tronco tumorais (ou clulas iniciadoras do Tumor, T-IC) so aquelas que so capazes de manter a neoplasia.Invaso localQuase todos os tumores benignos crescem como massas expansivas e coesas que permanecem localizadas no seu stio de origem e no tm capacidade de se infiltrar, invadir ou metastatizar para tecidos distantes, como os tumores malignos. Considerando o crescimento relativamente lento das neoplasias benignas, em geral, se desenvolve uma borda de tecido conjuntivo, muitas vezes chamada de cpsula fibrosa, que deriva do estroma da neoplasia. O encapsulamento no impede o crescimento da neoplasia, mas a torna facilmente palpvel e facilmente removvel por cirurgia.O crescimento dos tumores acompanhado por uma infiltrao, invaso e destruio progressiva do tecido adjacente, acentuado nas neoplasias malignas. As neoplasias malignas no so bem delimitadas, ainda que possam formar uma capsula fibrosa abrangente que se apoia em inmeras estruturas adjacentes normais. A maioria dos tumores malignos altamente invasiva, e com difcil delimitao isto torna difcil sua remoo e requer a retirada de uma margem de segurana de tecido sadio para remover clulas neoplsicas infiltrantes. Ao lado da metstase, a invasividade o que mais bem difere a malignidade da benignidade.Muitas neoplasias se desenvolvem a partir de uma forma pr-invasiva: o Carcinoma in Situ. As clulas do carcinoma in situ apresentam caractersticas de malignidade, mas no invadem a membrana basal. Com o tempo, ocorre a invaso e um carcinoma propriamente dito formado.MetstasesMetstases so implantes tumorais separados do tumor primrio. Serve para caracterizar de modo inequvoco uma neoplasia como sendo maligna, j que as benignas no metastatizam.Ocorre por que a invasividade de neoplasias malignas permitem a invaso dos vasos sanguneos, linfticos, e cavidades corporais, criando oportunidade para disseminao. Com poucas excees, toda neoplasia maligna pode metastatizar. De forma geral, quanto mais agressivo, menos diferenciado, de crescimento mais rpido e maior for o tumor primrio, maior a probabilidade de metstase. Os fatores que interferem na metstase no se limitam neoplasia, mas tambm esto relacionados ao hospedeiro.Vias de disseminao1. Implante direto nas cavidades ou superfcies corporaisPode ocorrer sempre que um cncer encontra um campo aberto natural. A maioria ocorre na cavidade peritoneal, mas qualquer cavidade pode ser afetada.2. Disseminao linftica a via de disseminao inicial dos carcinomas, mas sarcomas tambm podem usar desta via. Os cnceres no possuem linfticos funcionais, mas parece que os linfticos adjacentes so suficientes para a disseminao linftica do cncer. O padro de comprometimento dos linfonodos segue as vias naturais de drenagem linftica (linfonodo sentinela o primeiro linfonodo numa bacia linftica regional que recebe o fluxo de linfa do cncer primrio), mas os linfonodos locais podem ser ultrapassados (metstase saltada) devido a anastomoses venolinfticas ou devido a inflamaes ou radioterapia que tenha ocludo canais linfticos.Em muitos casos, linfonodos podem agir como barreiras efetivas contra uma maior disseminao do cncer, ao menos por um tempo. Isto ocorre por que pode haver resposta imune adaptativa ao cncer.O aumento dos linfonodos pode ser causado por disseminao e crescimento das clulas cancerosas ou hiperplasia reativa; E, portanto, o aumento do linfonodo prximo ao cncer no significa, obrigatoriamente, que houve metstase.3. Disseminao hematognicaMais tpica de sarcomas, mas carcinomas tambm usam desta via.As artrias, por suas paredes mais espessas, so mais difceis de serem invadidas que as veias. A disseminao arterial mais frequente quando clulas cancerosas atravessam leitos capilares pulmonares ou quando as metstases pulmonares do origem a mbolos tumorais. compreensvel que pulmes e fgado sejam os rgos mais afetados por metstases toda a circulao portal drenada para o fgado, e todo o contedo das veias cavas fluem para os pulmes!

Predisposio gentica ao cncerAcredita-se que os cnceres so resultado, principalmente, de fatores ambientais. Entretanto, certas alteraes genticas contribuem para o aparecimento do cncer.1. Sndromes autossmicas dominantes do Cncer hereditrio;2. Sndromes do reparo defeituoso do DNA;3. Cnceres familiais;Condies predisponentes no-hereditrias1. Como a replicao celular est envolvida na transformao neoplsica, as proliferaes regenerativas, hiperplasias e displasias consistem num solo frtil para a origem de uma neoplasia maligna.2. A inflamao crnica tambm importante contribuidor para a formao de um cncer, provavelmente devido s citocinas que estimulam o crescimento de clulas transformadas. Tambm, pode haver aumento do nmero de clulas-tronco teciduais, que so sujeitas a efeitos de mutgenos. Alm disso, promove a irritabilidade do DNA devido produo de Radicais Livres de Oxignio.3. Condies Pr-cancerosas so condies no-neoplsicas que apresentam uma associao altamente definida com a formao de neoplasias (que apesar do nome, podem ser malignas ou benignas).4. Algumas neoplasias benignas so predisponentes para cnceres.Base molecular do cncerA leso gentica no-letal encontra-se no centro da carcinognese. Essa leso gentica (ou mutao) pode ser adquirida pela ao de agentes ambientais, como fatores qumicos, radiao, vrus, ou pode ser herdada da linhagem germinativa. Contudo, nem toda mutao induzida pelo ambiente, sendo algumas espontnea e aleatria.Uma neoplasia formada pela expanso clonal de uma nica clula precursora que sofreu uma leso gentica desta forma, pode-se dizer que neoplasias so monoclonais.H 4 classes de genes reguladores que so os principais alvos da mutao gentica:1. Protooncogenes promotores do crescimento alelos dominantes, pois transformam a clula mesmo na presena de um equivalente normal;2. Genes inibidores do crescimento supressores do tumor alelos recessivos, pois ambos devem estar alterados para que haja transformao da clula e, por isso, estes genes so chamados oncogenes recessivos. Existem excees, casos onde um alelo recessivo perde sua funo supressora e o gene todo no suprime mais tumores, casos de haploinsuficincia;3. Genes reguladores da apoptose4. Genes envolvidos no reparo do DNA afetam a proliferao celular ou a sobrevida de modo indireto ao influenciar a capacidade do organismo de reparar uma leso no-letal nos outros genes, incluindo protooncogenes, genes supressores do tumores e genes reguladores da apoptose. A incapacidade dos genes de reparo do DNA pode predispor a mutaes no genoma e, consequentemente, transformao neoplsica. So alelos recessivos, portanto, normalmente, ambos devem ser inativados para que haja instabilidade genmica.

A carcinognese um processo em diversas etapas tanto no nvel fenotpico como no nvel gentico. Um tumor maligno apresenta diversas caractersticas fenotpicas (ex: crescimento excessivo, invasividade local e capacidade de metstase. Estas caractersticas so adquiridas de maneira gradativa, caracterizando um fenmeno chamado de progresso do tumor. A nvel molecular, a progresso resulta do acmulo de leses genticas que em alguns casos so favorecidas por defeitos no reparo do DNA.Alteraes essenciais para a transformao malgnaCada gene de cncer apresenta uma funo especfica, cuja desregulao contribui para a origem ou progresso da malignidade.1. Auto-suficincia nos sinais de crescimento neoplasias apresentam capacidade de proliferao sem estmulos externos, em geral como consequncia da ativao de oncogenes.2. Insensibilidade aos sinais inibidores do crescimento neoplasias podem no responder s molculas inibidoras da proliferao de clulas normais, como TGF e inibidores diretos das quinases ciclina-dependentes.3. Evaso da apoptose consequncia da inativao de p53 ou outras.4. Defeitos no reparo do DNA - neoplasias deixam de reparar leses no DNA causadas carcingenos ou proliferao celular desregulada.5. Potencial infinito de replicao - cnceres expressam telomerase, uma enzima capaz de estabilizar telmeros. Telmeros so estruturas que impedem a degradao, recomposio e o crossing-over, alm de impedir a perda dos genes dos cromossomos. Quando h diviso celular, o telmero lesado, tornando-se no-funcional e impossibilitando a diviso celular. Em tecidos que expressam muita telomerase (ex: medula ssea, epitlios, cnceres), h estabilizao dos telmeros, possibilitando a replicao celular incessvel.6. Angiognese mantida neoplasias so incapazes de crescer sem aporte vascular, que induzida por diversos fatores, destacando-se o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF).7. Capacidade de invadir e metastatizar

O ciclo celular normalClulas em repouso se encontram no estgio G0 do ciclo celular e precisam passar para G1 e alm para se dividir a progresso ordenada das clulas por diversas fases do ciclo celular orquestrada pelas ciclinas e pelas quinases-ciclina-dependentes (CDKs) e seus inibidores.As CDKs organizam o ciclo celular por meio de fosforilao de protenas crticas para a progresso da clula para a prxima fase do ciclo celular. Estas CDKs so expressas constitutivamente durante o ciclo celular numa forma inativa. So ativadas por fosforilao, desencadeada pela ligao com uma ciclina. Ciclinas so sintetizadas em fases especficas do ciclo celular, e sua funo exclusivamente de ativar CDKs. Inibidores do ciclo celularA atividade dos complexos ciclina-CDK regulada por inibidores, chamados Inibidores de CDK (destacando-se as classes Cip/Kip e INK4/ARF). Estes inibidores funcionam como supressores do tumor e, frequentemente, encontram-se alterados em neoplasias.Cip/Kip possui trs componentes: p21, p27 e p57, que se ligam aos complexos ciclinas-CDKs e os inativam. A transcrio de p27 est sob controle do gene p53 (um gene supressor do tumor, constantemente alterado em neoplasias), cuja funo acompanhar o ciclo celular, desencadear pontos de verificao que levam a reduzir ou a suspender a progresso do ciclo celular das clulas de DNA lesado ou causar apoptose.INK4/ARF codificam duas protenas: p16INK4a e p14ARF, que bloqueiam o ciclo celular e agem como supressores do tumor. P16INK4a compete com uma ciclina na ligao a sua CDK, causando parada do ciclo celular. Tambm est frequentemente mutada em neoplasias. p14ARF impede a degradao de p53.Pontos de verificao do ciclo celularExistem dois principais pontos de verificao: um na transio de G1 para S, e outro na transio de G2 para M.A fase S o limite no ciclo celular, e antes de uma proliferao celular, o ponto de verificao G1/S avalia a presena de leso de DNA. Caso haja leso do DNA, o equipamento de reparo do DNA e os mecanismos que retardam o ciclo celular entram em ao (o retardo do ciclo celular fornece o tempo para que haja reparo do DNA) se a leso de DNA no for reparvel, as vias apoptticas so ativadas para destruir a clula. Desta forma, o ponto de verificao G1/S impede a replicao de clulas com defeitos no DNA. O DNA lesado depois da replicao ainda pode ser reparado, desde que as cromtides no tenham se separado.O ponto de verificao G2/M monitora o trmino da replicao do DNA e verifica se seguro para a clula iniciar a mitose e a separao das cromtides irms. Este ponto de verificao se mostra mais importante para clulas sujeitas a radiao ionizante.Para que os pontos de verificao funcionem, so necessrios sensores de leso do DNA, transdutores de sinal e molculas efetoras.1. Sensores de leso do DNAProtenas da famlia RAD e o gene modificado da ataxia-telangiectasia (ATM)2. Transdutores de sinalCHK quinases3. Molculas efetorasa. G1/SP53, que induz p21.b. G2/MPossui mecanismos dependentes e independentes de p53

Desenvolvimento da angiognese mantidaUm tumor estimula o crescimento dos vasos sanguneos do hospedeiro, um processo chamado de angiognese, essencial para fornecer nutrientes para o tumor.A angiognese tem efeito duplo sobre o crescimento da neoplasia: a perfuso fornece nutrientes e oxignio e as clulas endoteliais recm-formadas estimulam o crescimento de clulas tumorais adjacentes por meio da secreo de fatores de crescimento (ex: fator de crescimento insulina-like e PDGF).A angiognese um requisito no s para o crescimento tumoral continuado, mas tambm para metstases. Sem acesso vascularizao, as clulas tumorais no podem se disseminar prontamente para locais distantes.A angiognese da neoplasia pode ocorrer pela mobilizao de precursores de clulas endoteliais ou pelo desenvolvimento dos capilares pr-existentes, de forma igual angiognse fisiolgica. No entando, os vasos sanguneos tumorais diferem dos normais por que so tortuosos e irregulares, alm de serem mais permeveis (caracterstica atribuda abundncia de VEGF). Em comparao aos vasos sanguneos normais, que so estruturas quiescentes, os vasos tumorais podem crescer continuamente. Em alguns casos, as neoplasias podem alinhar estruturas que lembram capilares (Mimetismo vasculognico).Os fatores angiognicos so produzidos pelas prprias clulas tumorais, ou por clulas inflamatrias que infiltraram tumores. Destaca-se a importncia do VEGF e do Fator de crescimento de fibroblastos (FGF).No incio do crescimento, a maioria das neoplasias no capaz de angiognese. Mas, logo, algumas clulas dentro do pequeno tumor alteram seu fentipo para serem capaz de angiognese esta mudana conhecida como mudana angiognica).Entretanto, as clulas neoplsicas no somente produzem fatores angiognicos, mas tambm produzem molculas antiangiognese portanto, o crescimento do tumor controlado pelo equilbrio entre fatores angiognicos e fatores inibidores da angiognese. Alguns antiangiognicos so produzidos por clulas no-neoplsicas e at protenas plasmticas.Invaso e metstaseA invaso e a metstase so as principais causas de mortalidade relacionadas ao cncer.Para que as clulas neoplsicas se soltem da neoplasia primria, penetrem vasos sanguneos ou linfticos e produzam posteriores crescimentos neoplsicos, elas devem segui uma srie de etapas cada etapa est sujeita a uma srie de influncias, e a qualquer momento, a clula neoplsica pode no sobreviver. A eficcia do processo de metstase reside em duas situaes:1. Uma certa populao das clulas neoplsicas possuem a combinao correta de traos genticos para completar todas as etapas envolvidas na metstase.2. Predisposio das clulas neoplsicas a realizarem metstase - a Assinatura metasttica da neoplasia. Est relacionada tanto s clulas neoplsicas propriamente ditas como ao estroma do tumor, ao grau de vascularizao e presena de clulas imunes infiltrantes.Invaso da matriz extracelularAs clulas neoplsicas devem interagir com a matriz extracelular em diversas etapas da cascata metasttica um carcinoma deve, em primeiro lugar, romper a membrana basal subjacente, ento atravessar o tecido conjuntivo intersticial e finalmente conseguir acesso circulao por penetrao na vascularizao da membrana basal. Este ciclo se repete quando mbolos neoplsicos atingem um local distante.

A invaso da matriz extracelular um processo ativo que pode ser dividido em etapas:1. Descolamento (afrouxamento) das clulas neoplsicasClulas normais esto organizadamente aderidas entre si e em volta por diversas molculas de adeso. Em muitas neoplasias, a expresso destas molculas de adeso se encontra reduzida, o que facilita o desligamento de algumas clulas neoplsicas do tumor primrio.2. Ligao da clula neoplsica aos componentes da matrizPara penetrar a matriz extracelular, as clulas tumorais devem, em primeiro lugar, se aderir aos componentes da matriz. As clulas tumorais so separadas do estroma por uma membrana basal, e para que haja penetrao das clulas neoplsicas na membrana basal, esta deve ser degradada e remodelada. medida que este processo ocorre, os componentes da membrana basal liberam fatores de crescimento tanto positivos quanto negativos para as clulas neoplsicas e desempenham papel importante na angiognese.Clulas epiteliais normais expressam constitutivamente receptores a componentes da MEC (matriz extracelular) na sua face basal em carcinomas, estes receptores encontram-se superexpressados. Alm disso, alguns carcinomas expressam quantidades altas anormais de integrinas, alm de expressarem integrinas que no correspondem ao tecido adjacente.3. Degradao da matriz extracelularDepois de se ligar aos componentes da MEC, as clulas neoplsicas devem criar passagem para a migrao. A invaso da MEC no ocorre meramente pelo aumento crescente de presso, mas requer uma degradao enzimtica ativa dos componentes da MEC. As clulas neoplsicas secretam as prprias enzimas proteolticas ou induzem as clulas normais do hospedeiro (ex: fibroblastos, macrfagos) a liberar proteases apesar da atividade inibitria de proteases pelas antiproteases, na borda invasiva da neoplasia, o balano desviado para o lado das proteases.Produtos de clivagem dos componentes da MEC tambm apresentam atividades promotoras do crescimento, angiognicas e quimiottica (migrao das clulas neoplsicas pela matriz afrouxada).4. Migrao da clula tumoralDisseminao vascular e implante das clulas neoplsicasNa circulao, as clulas neoplsicas so vulnerveis destruio por defesas imunes inatas e adaptativas. Neste ambiente, elas tendem a se agregar em grupos adeses homotpicas so aquelas que envolvem apenas clulas neoplsicas; e adeses heterotpicas so aquelas que envolvem, tambm, clulas sanguneas normais (principalmente plaquetas).Agregados heterotpicos podem reforar a sobrevida das clulas neoplsicas e sua implantabilidade a parada e a invaso dos mbolos tumorais em locais distantes envolve a adeso ao endotlio, seguida pela migrao pela membrana basal (pelos mesmos mecanismos antes discutidos). No novo local, as clulas neoplsicas comeam a se proliferar, desenvolver aporte vascular e escapar da defesa do hospedeiro o padro de migrao determinado por molculas de adeso e quimiocinas.Caractersticas clnicas dos tumoresAs neoplasias so, essencialmente, parasitas. Algumas causam danos trivias, outras causam danos catastrficos. Toda neoplasia, maligna ou benigna, pode causar morbidade e mortalidade.Efeitos dos tumores no hospedeiroOs tumores malignos so, de longe, mais ameaadores para o hospedeiro do que os tumores benignos no entanto, ambos so capazes de causar problemas devido a:1. Localizao e presso sobre estruturasPor exemplo, um adenoma de hipfise, apesar de no produzir hormnios, pode crescer expansivamente e destruir a hipfise adjacente, levando a uma endocrinopatia portanto, neoplasias com origem de uma glndula endcrina, ou que metastatizaram para uma, podem causar destruio da glndula, por exemplo.2. Atividade funcional (ex: sntese de hormnios)Adenomas de glndulas que produzem hormnios so mais comuns em neoplasias benignas e, em certos casos, podem ser fatais. s vezes, tumores no-endcrinos so capazes de elaborar hormnios ou produtos semelhantes a hormnios e dar origem a sndromes paraneoplsicas.3. Sangramentos e infeces secundrias quando ulceram atravs de estruturas naturais4. Incio de sintomas agudos provocados pela sua ruptura ou infartoCaquexia do cncerPortadores de cncer apresentam uma perda progressiva de gordura e massa corporal, acompanhada por fraqueza profunda, anorexia e anemia juntos, caracterizam a Caquexia.Sndromes paraneoplsicasOs complexos sintomas nos pacientes portadores de cncer que no podem ser imediatamente explicados pela disseminao local nem distncia pelo tumor ou pela elaborao de hormnios naturais do tecido, a partir do qual o tumor tem origem, so conhecidos como Sndromes Paraneoplsicas.