Nesteroidní antiflogistika (NSA) Analgetika-an ?· Analgetika – antipyretika = neopioidní analgetika…

  • View
    213

  • Download
    0

Embed Size (px)

Transcript

Nesteroidn antiflogistika(NSA)

Analgetika-antipyretika

NSA

Nejpouvanj farmaka Protizntliv, analgetick a antipyretick inky Analgetick .: tlum bolest pedevm perifernmi

mechanismy Antipyretick .: rychle a inn sniuj horeku,

neovlivuj normln tlesnou teplotu (i pro dti) Antiflogistick .: spe pi akutnch zntech Nesteroidn odlien od steroidnch antiflogistik

kortikoidy (steroidn hormony kry nadledvin) = nesteroidn antirevmatika (lky prvn volby pi lb

revmatick artritidy)

Patofyziologie zntu

Znt = ochrann mechanismusPznaky zntu: rubor, tumor, dolor, color, functio laesa Kad znt nen poteba lit, normln znt =

fyziologick obrann reakce organismu Nutno lit pokud trv dlouho, je bolestiv, hroz

nekrza, pechz do chronick formy revmatoidn artritida, osteoartrza (irreverzibiln pokozen kloub, omezen hybnosti)

Clem lby: potlait nepimenou, neelnou reakci organismu na zntliv podnt

Patofyziologie zntu

Znt vznik psobenm rznch podnt (viry, bakterie, mechanick i termick pokozen tkn apod.)- dochz k chemoatrakci protizntlivch bunk, kter prostupuj pes stnu cv a infiltruj pokozenou tk- vyplaven meditor zntu a bolesti: bradykinin, prostaglandiny, leukotrieny, interleukiny,

NSA psob pedevm potla enm syntzy prostaglandin

Prostaglandiny

Vznik : Bunn stimulace aktivace fosfolipazy A 2 tpen eikosanoid (lipidy plazmatick membrny) na kys. arachidonovou

tpena 5-lipoxygenzou na leukotrieny tpena cyklooxygenzou na prostaglandiny

Prostaglandiny:PGE2 vazodilatace, gastroprotekcePGF2 pi porodu stahy dlon sliznicePGI2 inh. agregace trombocyt, gastroprotekce, funkce

ledvin, regulace toku krveTXA2 agregace trombocyt

Cyklooxygenza

Zkladn M NSA inhibice cyklooxygenzy Existence 2 izoforem - cyklooxygenza 1 a

cyklooxygenza 2 (COX-1, COX-2) COX-1 konstitun forma zajiuje fyziologick a

homeostatick funkce (gastroprotekce, tok krve, funkce ledvin,) => jejm zablokovnm vznikaj N

COX-2 indukovateln forma syntetizovna pi psoben zntlivch faktor, zodpovdn za tvorbu prostanoid v mst zntu

=> Snaha vyvinout liva psobc specificky na COX-2

N NSA

Trvic stroj: snen prokrven aluden sliznice, snen tvorby hlenu, zven produkce HCl => bolest aludku, gastroduodenln vedy

Trombocyty: inhibice agragace destiek => zvenkrvcivost (nkdy vhodn ASA profylaxe infarktu)

Ledviny: akutn zhoren renlnch funkc, renlnselhn, porucha elektrolytov rovnovhy, retence Na a vody, vznik edm, hyperkalmie

Bronchy: bronchokonstrikce a astmatick zchvat leukotrieny (kys. Arachidonov se neme pemovat na prostaglandiny, proto ve zven me vznikajleukotrieny)

Rozdlen NSA Dle chemick struktury (dle) Selektivita v i typ m COX

- COX-1 selektivn kys. acetylsalicylov v malch dvkch (max. 100mg/den) inhibice TXA- COX-1 neselektivn kys. acetylsalic. vy dvky

a) vy afinita ke COX-1 indometacin, piroxikam, fenamty jen pro akutn pouit

b) vy afinita ke COX-2 ibuprofen, diklofenak, naproxen mlo nebezpen pi krtkodobm pouit => voln prodejn (tak s nimi ji mnoho zkuenost)- COX-2 preferenn nimesulid, meloxikam v doporuench dvkch min. N- COX-2 selektivn celekoxib, rofekoxib (u ns ne kardiovaskulrn N) i vysok dvky bez N na GIT

Vvoj

Starov k znma antipyretick a analgetick innost vrbov kry inn ltka glukosid salicin, jeho hydrolzou vznik salicylalkohol a nslednou oxidac kys. Salicylov

1873 Kolbe syntetick pprava kys. salicylov prmyslov vroba, modifikace struktury

Odvozen skupiny pyrazolidindion od pyrazolon ze skupiny analgetik-antipyretik 1952 fenylbutazon vznamn antirevmatikum

Koncem padestch let mefenamov kyselina Potek 60. let arylalkanov kyseliny (indometacin) 1964 zaveden ibuprofenu 1979 nov strukturn typ oxikamy

Vztah mezi strukturou a inkem

Cyklooxygenasa NSA nespecifick interakce => vce odlinch struktur

Nutn ptomnost jedn kysel funkce (volnkarboxylov skupina, heterocyklick enol)

Jeden nebo vce aromatickch, pp. heteroarom. cykl Nekoplanrn uspodn u ltek obsahujcch vce cykl

pro usnadnn interakce s clovm receptorem enzymu pzniv vliv substituce v orto-poloze, lipofiln subst.

Jdra navzna pmo i pes jeden spojovac lnek Spojovac lnek: etherov, aminov, ketonick

Salicylty

Kys. salicylov pi vnitn aplikaci siln drd, proto pouit jen lokln (dezinfekn, keratolytick inek)

Vnitn pouit jejch sol, funknch derivt i derivt vzniklch substituc na jde

soli: salicylt sodn, cholinsalicylt, lysinsalicylt pevn jako analgetika (mono zaadit do skupinyneopioidnch analgetik), men drdivost v aludku

O OH

OH

O

OH

O -N

+CH3

H2CCH2 OH

CH3

CH3

Salicylty Kys. Acetylsalicylov

- nejvznamnj der. kys. salicylov- velmi dobr inky analgetick (500mg po 4-6h) i antipyretick (nstup za 30 min, trv 3-4h), ve vych dvkch i antiflogistick (a 4g denn), ale tak vce N- antiagregan inek: irreverzibiln inhibuje destikovou COX, brn vzniku TXA2 (100mg/den) nejuvanj antiagregancium - profylaxe infarktu myokardu, pi tvorb tromb- prochz placentrn barirou a prostupuje i do mateskho mlka O

OCOCH3

OH

Kys. Acetylsalicylov N: gastrointestinln pote nausea, dyspepsie,

okultn krvcen, gastroduodenln vedy- poruchy sluchu, tinitus, hluchota, vertigo opakovan podn vych dvek znm jako salicylismus- zven krvcivost problm pi operacch (nutno vysadit tden ped)- v thotenstv pouze krtkodob v 1. a 2. trimestru- alergick reakce, bronchokonstrikce, astmatick zchvat- u dt mon vznik Reyova syndromu (nhl hyperpyrexie, zvracen, kee, neuropsychick poruchy, hepatopatie) proto do 12 let KI- nekombinovat s jinmi NSA men inek, vy N

Pyrazolidindiony

Zklad tvo 1,2-difenylpyrazolidin-3,5-dion Ptomnost fenylovch skupin v poloze 1 a 2 je

podmnkou inku (fenyl v poloze 1 je vi pyrazolidinovmu cykluv nekoplanrnm uspodn)

Pro zachovn kyselho charakteru mus zstat v poloze 4 jeden voln vodk

Druh H atom v poloze 4 substituce optimln 4-5 C atom (butyl, 3-oxobutyl, 4,4-dimethyl-3-oxopentyl)

Mn kysel ltky (fenylbutazon) vy protizntliv aktivita

Znan toxicita, upout se od jejich pouvn

Pyrazolidindiony

NN

O

OR2 H

R1

FenylbutazonR1 = , R2 = C4H9 - prolivo, aktivn metabolit - oxyfenbutazon- Vyvolv poruchy tvorby krve- Lba akutnho zchvatu dny

OxyfenbutazonR1 = , R2 = C4H9

KebuzonR1 = , R2 =- Ni toxicita, ale i ni inek- asto lokln v masti

OH

CH3 C CH2 CH2

O

Fenamty

Derivty anthranilov kyseliny (izoster salicylov kys.) Nhradou jednoho vodku v aminoskupin fenylem derivty N-fenylanthranilov kys. = fenamty Substituce vodku aminoskupiny fenylem - podmnka

inku Zven inku zaveden lipofiln skupiny do polohy 3

anilinov sti molekuly, pp. 2 a 6, sk. CH3, CF3, Cl fixace nekoplanrnho uspodn molekuly

Aromatick jdro nesouc sk.COOH lze nahradit heteroaromatickmi cykly (pyridin, thiofen)

Siln antiflogisticky inn, opt vy N, proto a po selhn terapie jinmi NSA

Fenamty

NH

R1

R3

R2

COOH

Mefenamov kys.R1 = CH3, R2 = CH3, R3 = H- Pouze akutn stavy

Tolfenamov kys.R1 = CH3, R2 = Cl, R3 = H- KI: tk pokozen jater a ledvin

Flufenamov kys.R1 = H, R2 = CF3, R3 = H

Derivty arylalkanovch kys.

Fenaky Derivty kys. fenyloctov Spolenou pedlohou je ibufenak (hepatotoxick, v praxi

se nepouv) vtina ltek se pedloze vzdlila Aryl i heteroaryl vzan na -uhlku substituce

aromatickm cyklem (pevn fenyl) pipojen pmo i pes spojovac mstek (-O-, -CO-, -NH-)

CH2CH

CH3

CH3

CH2 COOH

FenakyCl

C

N

O

CH3

CH2COOH

H3CO

Indometacin jeden z nejsilnjch inhibitor COX- ast a zvan N (GIT poruchy, bolesti hlavy, deprese, zmatenost, pokozen krvetvorby trombocytopenie)- uit jen krtkodob u akutnch stav specifickch onemocnn (perikarditida, znt il,)

Sulindak a tolmentin- men N, ale i ni innost ne indometacin

S

CH

CH3

CH2COOH

F

CH3

O

CH3

N

CH3

CH2COOH

O

Fenaky

CH2COOH

NH

Cl Cl

Diklofenak- nejpouvanj ltka ze skupiny fenak- Stedn siln protizntliv, dobr

analgetick a mrn antipyretick inek- Dobr tolerance trvicm strojm- N spe mrn- Pouit pi chronickch i akutnch

stavech, tak jako bn analgetikum- Ve form sodn i draseln soli

(rychlej nstup inku)- Strukturou podobn fenamtm

Derivty arylalkanovch kys.

Profeny Zklad skupiny ibuprofen substituc vodku na -

uhlku v molekule ibufenaku CH3 skupinou (eliminace hepatotoxicity)

Uhlk v poloze 2 chirln inn S-enantiomery, v praxi pouit racemickch sms (in vivo pemna neinn R-formy pomoc isomeras na S-formu)

Zven inku zaveden arylu i heteroarylu vzan pmo i pes ketonickou skupinu

V poloze para substituce halogenem Dobr analgetick a antipyretick inek, slab

protizntliv psoben

ProfenyIbuprofen- Nejpouvanj NSA- Bn analgetikum (dysmenorea, bolest zub, hlavy,)- Dobr antipyretick vlastnosti vhodn i pro dti- Dvky 200 400mg v odstupu 6 hodin (pro

antiflogistick inek vy (Ibalgin 600)- Nekombinovat s kys. acetylsalicylovou vzjemn

snen inku a zven N (pevn na aludek)- Krtkodob i kojc eny do mateskho mlka pronik

jen velmi omezen

CH

CH3

COOHCH2CH

CH3

CH3

ProfenyNaproxen- Na rozdl od ibuprofenu vrazn protizntliv inky- Od ostatnch se li dlouhm biologickm po