Neue Arzneimittel 2014/2015 ‒ eine kritische Bewertung

Ulrich Schwabe* Pharmakologisches Institut der Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg

*Interessenkonflikte: 2012–2014 Teilnahme an Advisory Boards von AbbVie, Almirall Hermal, AstraZeneca, Celgene, Daiichi Sankyo, Evidera, Gerson Lehrmann Group, GfK UK, Heron Evidence, Hoffmann-La Roche, ICON Clinical Research, IMS Health, Kantar Health, Medical Marketing Economics, Novartis Pharma, Simon Kucher & Partner, TEVA-ratiopharm, Takeda, UCB Pharma.

Fortbildungsveranstaltung Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft

in Kooperation mit der Sächsischen Landesärztekammer und der KV Sachsen

7. November 2015 in Dresden

Markteinführung neuer Arzneistoffe

30 31

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1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015

Jahr der Markteinführung

Zahl

der

Arz

neis

toffe

Gesamtzahl Innovation Verbesserung

Schwabe U, Paffrath D (Hrsg): Arzneiverordnungs-Report 2015 Bewertung: A Innovation, Verbesserung, C Analogpräparat, D unklarer therapeutischer Stellenwert

Verordnungen neuer Arzneimittel 2014

Arzneiverordnungs-Report 2015, Seite 45

Verordnungen neuer Arzneimittel 2014

Arzneiverordnungs-Report 2015, Seite 45

Festbetrag

Zusatznutzen beträchtlich

Kein Zusatznutzen

Festbetrag

Zusatznutzen beträchtlich

Kein Zusatznutzen

Kein Zusatznutzen

Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen 2015 Wirkstoff Präparat Hersteller Indikation Zusatznutzen Apremilast Otezla®

15.02.2015 Celgene Psoriasis-Arthritis, Psoriasis kein

Argipressin Empressin® 15.06.2015

Orpha-Devel Katecholaminrefraktäre Hypotonie Keine Bewertung

Asfotase alfa Orphan

Strensiq® 01.10.2015

Alexion Enzymersatztherapie bei Hypophosphatasie Bewertung folgt

Ceritinib Zykadia® 01.07.2015

Novartis ALK-positives, nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom kein (IQWiG)

Dasabuvir Exviera® 15.02.2015

AbbVie Chronische Hepatitis C in Kombination beträchtlich etc.

Dulaglutid Trulicity® 01.02.2015

Bristol-Myers Squibb Typ 2 Diabetes

kein, gering

Edoxaban Lixinia® 01.08.2015

Daiichi Sankyo Schlaganfallsprophylaxe bei Vorhofflimmern etc. Bewertung folgt

Eliglustat Orphan

Cerdelga® 01.04.2015

Genzyme Morbus Gaucher Typ 1 nicht quantifizierbar

Evolocumab Repatha® 15.09.2015

Amgen Hypercholesterinämie und gemischte Dyslipidämie Bewertung folgt

Gaxilose LacTest® 15.08.2015

Venter Pharma Diagnose einer Hypolactasie bei Lactoseintoleranz Bewertung folgt

Idebenon Orphan

Raxone® 01.10.2015

Santhera Lebersche hereditäre Optikusneuropathie Bewertung folgt

Ivermectin Soolantra® 01.06.2015

Galderma Papulopustulöse Rosazea kein

Lenvatinib Orphan

Lenvima® 01.07.2015

Eisai Metastasiertes Schilddrüsenkarzinom Bewertung folgt

Naloxegol Moventig® 01.08.2015

AstraZeneca Opioidinduzierte Obstipation Bewertung folgt

Netupipant Akynzeo® 15.08.2015

Riemser Übelkeit und Erbrechen bei ematogener Chemotherapie Bewertung folgt

Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen 2015 Wirkstoff Präparat Hersteller Indikation Zusatznutzen Nintedanib Vargatef®

01.01.2015 Boehringer Metastasiertes nichtkleinzelliges Lungenkarzinom gering

Nivolumab Opdivo® 15.07.2015

Bristol-Myers Squibb Fortgeschrittenes Melanom beträchtlich etc. (IQWiG)

Nivolumab BMS 15.08.2015

Bristol-Myers Squibb Metastasiertes nichtkleinzelliges Lungenkarzinom Bewertung folgt

Nonacog gamma Rixubis® 01.04.2015

Baxter Hämophilie B (kongenitaler Faktor-IX-Mangel) Keine Bewertung

Olaparib Orphan

Lynparza® 01.06.2015

AstraZeneca Ovarial- und Eileiterkarzinom, Peritonealkarzinom Bewertung folgt

Ombitasvir in Viekirax® 15.02.2015

AbbVie Chronische Hepatitis in Kombination beträchtlich etc.

Panobinostat Orphan

Farydak® 01.10.2015

Novartis Pharma Multiples Myelom Bewertung folgt

Paritaprevir in Viekirax® 15.02.2015

AbbVie Chronische Hepatitis C in Kombination beträchtlich etc.

Pembrolizumab Keytruda® 15.08.2015

MSD Fortgeschrittenes Melanom Bewertung folgt

Ramucirumab Orphan

Cyramza® 01.02.2015

Lilly Fortgeschrittenes Adenokarzinom des Magens etc. gering

Safinamid Xadago® 15.05.2015

Zambon Morbus Parkinson als Zusatztherapie kein (IQWiG)

Sebelipase alfa Orphan

Kanuma® 01.10.2015

Alexion Mangel an lysosomaler saurer Lipase Bewertung folgt

Secukinumab Cosentyx® 01.06.2015

Novartis Pharma Mittelschwere bis schwere Plaque-Psoriasis kein (IQWiG)

Tedizolid Sivextro® 01.05.2015

Cubist Bakterielle Haut- und Weichgewebeinfektionen Keine Bewertung

Trametinib Mekinist® 01.10.2015

Novartis Pharma Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation Bewertung folgt

Vortioxentin Brintellix® 15.05.2015

Lundbeck Major Depression kein (IQWiG)

Evolocumab, Repatha® PCSK9-Antikörper

Fachinformation Repatha®, Stand Juli 2015

LDL-Rezeptor und PCSK9

Schulz R et al.: Basic Res Cardiol 110: 4, 1–19 (2015)

PCSK9: Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Typ 9

LDL-Rezeptor*

*Brown & Goldstein: PNAS 70: 2804‒2808(1973)

Protein mit 692 Aminosäuren, 72 kDa. Wichtigste Funktion: Bindung an LDL-Rezeptor, Internalisierung und Abbau. → Verminderung der LDL-Rezeptoren

Insulin ↑ Statine ↑ Glitazone ↓

PCSK9-Mutationen und LDL-Cholesterin Cohen JC et al.: N Engl J Med 354: 1264–1272 (2006)

9,7%

1,2%

138 mg/dl

100 mg/dl

Evolocumab bei heterozygoter Hypercholesterinämie 331 Patienten mit heterozygoter Hypercholesterinämie, LDL-Cholesterin >2,6 mmol/l (100 mg/dl) trotz lipidsenkender Therapie, 30% KHK, Alter 51 Jahre. Raal et al: Lancet 385: 331‒340 (2015) RUTHERFORD-2

Evolocumab bei heterozygoter Hypercholesterinämie

Zhang XL et al: BMC Medicine 15: 123 (2015)

Evolocumab bei heterozygoter Hypercholesterinämie Raal FJ et al: Lancet 385: 331‒340 (2015)

Evolocumab, homozygote Hypercholesterinämie 49 Patienten mit familiärer homozygoter Hypercholesterinämie, basal LDL-Cholesterin 9,0 mmol/l (350 mg/dl) trotz lipidsenkender Therapie, Ausschlusskriterium Patienten mit Lipidapherese, Alter 31 Jahre, 43% KHK, Dosis: Evolocumab 420 mg/4 Wochen. Raal FJ et al: Lancet 385: 341‒350 (2015) TESLA

Kosten von Evolocumab, Repatha®

Dosis: 140 mg alle 2 Wochen Kosten: 2.184,15 € pro 12 Wochen (84 Tage) → 26,00 € pro Tag

Gelbe Liste 08.10.2015

Bewertung von Evolocumab, Repatha®

Indikation: Hypercholesterinämie und gemischte Dyslipidämie, homozygote familiäre Hypercholesterinämie

Vorteile: Nach unzureichender LDL-Cholesterinsenkung mit Statinen (>100 mg/dl) zusätzliche Senkung um 40%, bei homozygoter familiärer Hypercholesterinämie um ca. 30%.

Nachteile: Keine Daten zur kardiovaskulärem Morbidität und Mortalität.

DDD-Bruttokosten Repatha® 6 Fertigpen 140 mg (DDD 10 mg/d) 2.184,15 € 9.490 €/Jahr Simvastatin Aristo 100 Tbl. 40 mg 23,97 € 87 €/Jahr Atorvastatin AbZ 100 Tbl. 80 mg 36,88 € 134 €/Jahr Inegy® 100 Tbl. 10mg/40 mg (1 Tbl./d) 224,65 € 820 €/Jahr

Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen 2015 Wirkstoff Präparat Hersteller Indikation Zusatznutzen Nintedanib Vargatef®

01.01.2015 Boehringer Metastasiertes nichtkleinzelliges Lungenkarzinom gering

Nivolumab Opdivo® 15.07.2015

Bristol-Myers Squibb Fortgeschrittenes Melanom beträchtlich etc. (IQWiG)

Nivolumab BMS 15.08.2015

Bristol-Myers Squibb Metastasiertes nichtkleinzelliges Lungenkarzinom Bewertung folgt

Nonacog gamma Rixubis® 01.04.2015

Baxter Hämophilie B (kongenitaler Faktor-IX-Mangel) Keine Bewertung

Olaparib Orphan

Lynparza® 01.06.2015

AstraZeneca Ovarial- und Eileiterkarzinom, Peritonealkarzinom Bewertung folgt

Ombitasvir in Viekirax® 15.02.2015

AbbVie Chronische Hepatitis in Kombination beträchtlich etc.

Panobinostat Orphan

Farydak® 01.10.2015

Novartis Pharma Multiples Myelom Bewertung folgt

Paritaprevir in Viekirax® 15.02.2015

AbbVie Chronische Hepatitis C in Kombination beträchtlich etc.

Pembrolizumab Keytruda® 15.08.2015

MSD Fortgeschrittenes Melanom Bewertung folgt

Ramucirumab Orphan

Cyramza® 01.02.2015

Lilly Fortgeschrittenes Adenokarzinom des Magens etc. gering

Safinamid Xadago® 15.05.2015

Zambon Morbus Parkinson als Zusatztherapie kein (IQWiG)

Sebelipase alfa Orphan

Kanuma® 01.10.2015

Alexion Mangel an lysosomaler saurer Lipase Bewertung folgt

Secukinumab Cosentyx® 01.06.2015

Novartis Pharma Mittelschwere bis schwere Plaque-Psoriasis kein (IQWiG)

Tedizolid Sivextro® 01.05.2015

Cubist Bakterielle Haut- und Weichgewebeinfektionen Keine Bewertung

Trametinib Mekinist® 01.10.2015

Novartis Pharma Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation Bewertung folgt

Vortioxentin Brintellix® 15.05.2015

Lundbeck Major Depression kein (IQWiG)

Nivolumab PD-1-Rezeptor-Antikörper Opdivo® Nivolumab BMS

Fachinformation Opdivo®, Stand Juni 2015 Fachinformation Nivolumab BMS, Stand Juli 2015

Programmed Death Receptor 1 (PD-1)

PD-Ligand1

Angeborene Immunresistenz

PDL1: Inhibitorische Proteine werden in vielen humanen Tumoren, aber wenig in normalen Zellen exprimiert. MHC: Major histocompatibility complex (Haupthistokompatibilitätskomplex) , TCR: T-Zellrezeptor

Pardoll DM: Nature Reviews Cancer 12: 252–264 (2012)

Programmed Death Receptor 1 (PD-1)

PD-Ligand1

T-Zell IL-10 Bildung

Tumorzellen

Tumor-assoziierte APC

T-Zell Anergie

T-Zell Erschöpfung

T-Zell Apoptose

DC-Suppression Induktion regulatorischer T-Zellen

PD-1

Chen L, Han X: J Clin Invest 125: 3384–3391 (2015) DC: Dendritische Zellen APC: Antigen-präsentierende Zellen

Programmed Death Ligand 1 (PD-L1)

Zou W, Chen L: Nature Rev Immunology 8: 467–477 (2008)

Mortalität des Melanoms

Pflugfelder A et al: J Dtsch Dermatol Ges 11 Suppl 6: 1-116 (2013)

Therapie des metastasierten Melanoms

Dummer R et al: Melanoma Res 25: 461‒469 (2015)

Vemurafenib, Zelboraf® Dabrafenib, Tafinlar® Dacarbazin, Temozolomid

Nivolumab bei metastasiertem Melanom

Nivolumab bei metastasiertem Melanom 418 unbehandelte Patienten mit metastasiertem Melanom ohne BRAF-Mutation, primärer Endpunkt Gesamtüberleben. Robert C et al: N Engl J Med 372: 320‒330 (2015)

Nivolumab bei metastasiertem Melanom 418 unbehandelte Patienten mit metastasiertem Melanom ohne BRAF-Mutation, primärer Endpunkt Gesamtüberleben. Robert C et al: N Engl J Med 372: 320‒330 (2015)

Nivolumab bei metastasiertem Melanom

N Engl J Med 372: 320‒330 (2015)

Pembrolizumab (Keytruda®) beim Melanom

Pembrolizumab (alle 14 d) 12-Monatsüberleben 74,1%

Pembrolizumab (alle 21 d) 68,4%

Ipilimumab 58,2%

834 Patienten mit metastasiertem Melanom (maximal eine Vortherapie). Primärer Endpunkt progressionsfreies und Gesamtüberleben. Robert C et al: N Engl J Med 372: 2521‒2531 (2015)

Nivolumab plus Ipilimumab bei Melanom Phase-3-Studie an 945 unbehandelten Patienten mit metastasiertem Melanom, Nivolumab (3 mg/ kg alle 2 Wochen), Nivolumab (1 mg/kg alle 2 Wochen) plus Ipilimumab (3 mg/kg alle 3 Wochen, 4 Dosen) und Ipilimumab (3 mg/kg alle 3 Wochen, 4 Dosen), koprimärer Endpunkt progressionsfreies Überleben. Larkin J et al: N Engl J Med 373: 23‒34 (2015)

2,9 Monate 6,9 Monate

11,5 Monate

Nivolumab plus Ipilimumab bei Melanom Phase-3-Studie an 945 unbehandelten Patienten mit metastasiertem Melanom, Nivolumab (3 mg/ kg alle 2 Wochen), Nivolumab (1 mg/kg alle 2 Wochen) plus Ipilimumab (3 mg/kg alle 3 Wochen, 4 Dosen) und Ipilimumab (3 mg/kg alle 3 Wochen, 4 Dosen), koprimärer Endpunkt progressionsfreies Überleben. Larkin J et al: N Engl J Med 373: 23‒34 (2015)

Nivolumab plus Ipilimumab bei Melanom Phase-3-Studie an 945 unbehandelten Patienten mit metastasiertem Melanom, Nivolumab (3 mg/ kg alle 2 Wochen), Nivolumab (1 mg/kg alle 2 Wochen) plus Ipilimumab (3 mg/kg alle 3 Wochen, 4 Dosen) und Ipilimumab (3 mg/kg alle 3 Wochen, 4 Dosen), koprimärer Endpunkt progressionsfreies Überleben. Larkin J et al: N Engl J Med 373: 23‒34 (2015)

(23,6%)

3,9 Monate

14,0 Monate

Bewertung von Nivolumab, Opdivo®

Indikationen: Fortgeschrittenes Melanom

Vorteile: Erstlinientherapie (Melanom) mit deutlichem Überlebensvorteil, gute Verträglichkeit der Monotherapie, bei PD-L1-positiven Tumoren verbesserte Wirkung

Nachteile: Kombinationstherapie mit Ipilimumab weniger gut verträglich.

DDD-Bruttokosten Opdivo® 1 Fl. 10 ml 10 mg/ml (3 mg/kg alle 2 Wo.) 1.803,94 € 65.844 €/Jahr Yervoy® 1 Fl. 5 mg/ml 40 ml (3 mg/kg alle 3 Wo.) 15.658,95 € 65.768 €/4mal Keytruda® 1 Fl. 50 mg (2 mg/kg alle 3 Wochen) 2.245,20 € 109.266 €/Jahr

Lungenkarzinom in Deutschland Robert-Koch-Institut: Krebs in Deutschland 2007/2008. Internet: www.rki.de/krebs

Untergruppen des Lungenkarzinoms

Rothschild SI: Praxis 104: 745–750 (2015)

(engl. squamous)

Nivolumab Nintedanib

Nivolumab beim Lungenkarzinom

Nivolumab beim Lungenkarzinom 418 Patienten mit metastasiertem, squamösem nichtkleinzelligen Lungenkarzinom mit Rezidiv nach platinbasierter Chemotherapie. Primärer Endpunkt Gesamtüberleben. Brahmer J et al: N Engl J Med 373: 123‒135 (2015)

Nivolumab bei Nierenzellkarzinom 821 Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom nach antiangiogener Therapie. Primärer Endpunkt Gesamtüberleben. Motzer RJ et al. New Engl J Med online 25. September 2015

25,0 Monate

19,6 Monate

Nintedanib beim Lungenkarzinom

McCormack PL: Drugs 75: 129–139 (2015)

Nintedanib, Vargatef® (2015) Indikation: Kombination mit Docetaxel zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen, metastasierten oder lokal rezidivierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) mit Adenokarzinomhistologie nach Erstlinienchemotherapie.

Intrazellulärer Tyrosinkinaseinhibitor multipler Kinasen (VEGF-R, PDGF-R, FGF-R HWZ 12 Stunden, Dosis: 2mal 200 mg/Tag oral.

Häufigste Nebenwirkungen: Diarrhö (42%), Neutropenie (37%), Transaminaseanstieg (29%).

Nintedanib beim Lungenkarzinom 1314 Patienten mit metastasiertem nichtkleinzelligen Lungenkarzinom (Adenokarzinom) und Rezidiv nach platinbasierter Chemotherapie. Sekundärer Endpunkt Gesamtüberleben. Reck M et al: Lancet Oncol 15: 143‒155 (2014)

12,6 Monate 10,3 Monate

Ceritinib beim Lungenkarzinom

Dhillon S, Clark M: Drugs 74: 1285–1291 (2014)

Ceritinib, Zykadia® (2015) Indikation: Fortgeschrittenes, ALK-positives, nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom (NSCLC), das mit Crizotinib vorbehandelt wurde.

Tyrosinkinaseinhibitor der Anaplastischen-Lymphomkinase (ALK), HWZ 41 Stunden, Dosis: 1mal 750 mg/Tag oral. Häufigste Nebenwirkungen: Erhöhte Transaminasen (23%), erhöhte Lipasen (10%), Diarrhö (7%).

Untergruppen des Lungenkarzinoms Rothschild SI: Praxis 104: 745–750 (2015)

Unbekannt

Erlotinib, Gefitinib, Afatinib

Crizotinib, Ceritinib

Ceritinib beim Lungenkarzinom Unkontrollierte Phase-1-Studie an 114 Patienten mit fortgeschrittenem, ALK-positivem, nichtkleinzelligen Lungenkarzinom. Dosisfindungsstudie mit progressionsfreiem Überleben. Shaw AT et al: N Engl J Med 370: 1189‒1197 (2014)

Ceritinib beim Lungenkarzinom

IQWiG: Ceritinib Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V, Dossierbewertung 29.09.2015

Bewertung Nivolumab, Nivolumab BMS

Indikationen: Fortgeschrittenes nichtkleinzelliges Lungenkarzinom mit Plattenepithelhistologie nach Chemotherapie

Vorteile: Zweitlinientherapie mit klarem Überlebensvorteil, gute Verträglichkeit (ohne Chemotherapie)

Nachteile: Noch keine Biomarker-Daten.

DDD-Bruttokosten Nivolumab BMS 1 Fl. 10 mg/ml (gleiche Dosis) 1.803,94 € 65.844 €/Jahr Vargatef® 120 Kps. 100 mg (2mal 200 mg/Tag) 3.594,69 € 43.735 €/Jahr Zykadia® 150 Kps. 150 mg (1mal 750 mg/Tag) 9.023,40 € 109.785 €/Jahr

Foliennummer 1Markteinführung neuer ArzneistoffeVerordnungen neuer Arzneimittel 2014Verordnungen neuer Arzneimittel 2014Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen 2015Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen 2015Evolocumab, Repatha® PCSK9-AntikörperLDL-Rezeptor und PCSK9 PCSK9-Mutationen und LDL-CholesterinEvolocumab bei heterozygoter HypercholesterinämieEvolocumab bei heterozygoter HypercholesterinämieEvolocumab bei heterozygoter HypercholesterinämieEvolocumab, homozygote HypercholesterinämieKosten von Evolocumab, Repatha®Bewertung von Evolocumab, Repatha® Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen 2015 Nivolumab PD-1-Rezeptor-Antikörper�� Opdivo® Nivolumab BMSProgrammed Death Receptor 1 (PD-1)Programmed Death Receptor 1 (PD-1)Programmed Death Ligand 1 (PD-L1)Mortalität des Melanoms Therapie des metastasierten MelanomsNivolumab bei metastasiertem MelanomNivolumab bei metastasiertem MelanomNivolumab bei metastasiertem MelanomNivolumab bei metastasiertem MelanomPembrolizumab (Keytruda®) beim MelanomNivolumab plus Ipilimumab bei MelanomNivolumab plus Ipilimumab bei MelanomNivolumab plus Ipilimumab bei MelanomBewertung von Nivolumab, Opdivo® Lungenkarzinom in Deutschland Untergruppen des Lungenkarzinoms Nivolumab beim Lungenkarzinom Nivolumab beim Lungenkarzinom Nivolumab bei Nierenzellkarzinom Nintedanib beim Lungenkarzinom Nintedanib beim LungenkarzinomCeritinib beim Lungenkarzinom Untergruppen des LungenkarzinomsCeritinib beim LungenkarzinomCeritinib beim LungenkarzinomBewertung Nivolumab, Nivolumab BMS