1 E. Simon

Machern, 12.11.2011 Eike Simon, KKH Torgau

Neue Chemotherapieoptionen

beim metastasierten

Mammakarzinom

2 E. Simon

Kumulatives Überleben bei

metastasiertem Brustkrebs

3 E. Simon

Radiotherapie

Endokrine Therapie Chemotherapie

Immunologische Therapien

Tumortyp

Krankheitsstadium Molekularer Phenotyp

Genotyp des Tumors

Behandlung

Therapieansätze beim MBC

4 E. Simon

Therapiewahl

5 E. Simon

Prädiktive Faktoren

6 E. Simon

Strategie

Chemotherapieauswahl

langsame

Progression,

geringe

Beschwerden

schnelle

Progression,

starke

Beschwerden

Mono-CHT(guter Therapieindex)

Poly-CHT(schlechter Therapieindex)

schnelle Progression,

starke Beschwerden

Verschlechterung

des AZ

7 E. Simon

Substanzauswahl

8 E. Simon

Substanzauswahl

9 E. Simon

liposomales Doxorubicin =

Myocet®

• Zulassung zur 1st line Therapie des MBC in

Kombination mit Cyclophosphamid

• signifikant geringere Kardiotoxizität, aber auch

weniger sonstige NW (Neutropenie, Diarrhoe,

Übelkeit, Erbrechen)

• am meisten profitieren ältere und mit

Anthrazyklinen vorbehandelte Patientinnen

10 E. Simon

liposomales Doxorubicin =

Myocet®

Kleeberg et al., Senologie, 2010; 7:A97

11 E. Simon

liposomales Doxorubicin =

Myocet®

• Zulassung zur 1st line Therapie des MBC in

Kombination mit Cyclophosphamid

• signifikant geringere Kardiotoxizität, aber auch

weniger sonstige NW (Neutropenie, Diarrhoe,

Übelkeit, Erbrechen)

• am meisten profitieren ältere und mit

Anthrazyklinen vorbehandelte Patientinnen

•Nachteil: Kosten

12 E. Simon

Substanzauswahl

13 E. Simon

Eribulin = Halaven®

• synthetisches Analogon des Halichondrin B (aus

pazifischem Meeresschwamm)

14 E. Simon

Eribulin = Halaven®

• hemmt die Mikrotubuli-Dynamik und dadurch die

Mitose; Apoptoseinduktion

• Zulassung: als Monotherapie bei MBC nach

mindestens 2 Vortherapien (Taxan und

Anthrazyklin)

• Kurzinfusion (2-5 min)

15 E. Simon

Eribulin = Halaven®

• EMBRACE-Studie:

• OS 13,2 Mo 10,5

Mo (=signifikant)

• gut verträglich

• im Studienarm lediglich

vermehrt Neutropenie

und Alopezie

16 E. Simon

nabPaclitaxel = Abraxane®

• nanoparticle albumin-bound

• kolloidale Suspension aus Paclitaxel und

Albumin (ohne Cremophor)

• Zulassung: MBC; 2nd line; anthracyclinhaltige Therapie

nicht angezeigt

• Vorteile:

• kein Lösungsmittel notwendig

• keine Prämedikation gegen Überempfindlichkeitsreaktionen

erforderlich

• kurze Infusionszeit

• keine speziellen Infusionssets / Filtersysteme notwendig

• höhere Effektivdosis

Mechanismus ?

Die Welt auf einer Nano-Skala

Menschliches Haar

= 100 000 nm

Albumin = 5 nm

Hämoglobin = 6.5 nm

Proteine

Rote Blutkörperchen

RBC = 8000 nm

Nanopartkel

nab™-Technologie

~130nm

Wasser Glukose Antikörper Virus Bakterium Krebszelle ein Punkt Tennisball

Nanometer

nab™-Technologie:

Die Rolle von Albumin

o Albumin = natürlicher Träger für hydrophobe Moleküle im Körper

o Bindung von Albumin an den

gp60-Rezeptor (Endothelzellen) aktiviert den caveolären Transport über die Wand der Blutgefäße

o Albumin bindet im Tumor an SPARC, welches von der Mehrzahl der Tumore sezerniert wird

Purcell et al., Biochim Biophys Acta. 2000; 1478(1):61-8.

Paal et al., Eur J Biochem. 2001; 268(7):2187-91.

SPARC

• secreted protein, acidic and rich in cysteine / Osteonectin/BM-40 = ein

sekretorisches Ca2+ und Albumin bindendes Glycoprotein von 43 kDa.

• überexprimiert bei Bronchial-, Mamma-, H&N-, Colorectal-, Ösophagus-Ca,

Melanom, Astrocytom, Hepatozellulärem Karcinom und anderen Tumoren

• verstärkt das metastatische Potential des Tumors

Motamed, K., 1999; Intl. J Biochem. Cell Biology. 31, 1363-1366.

Injektion in die

Zirkulation

Tumorblutgefäße

Endothelzellen

Paclitaxel

Albumin

SPARC

Tumorinterstitium

gp60 Rezptoren

Albumin transcytosis by

gp60 and caveolae

Albumin-

Paclitaxel

Komplex

Albumin-Paclitaxel –

Anreicherung durch

Bindung an SPARC

SPARC

Tumorzellen

Paclitaxel-induzierte

Tumorzellapoptose

Caveolae und

Vesikel

nabPaclitaxel - Wirkmechanismus

1. rezeptorvermittelter Transport (Transzytose) durch gp60 und Caveolae

2. Bindung des Albumin-Medikamenten-Komplexes an SPARC im Tumor

Albumin

Mittlere

Größe

130 nm

Paclitaxel

Paclitaxel

Minshall et al., Histochem Cell Biol (2002) 117:105-112

Dissoziation in einzelne Albumin-Paclitaxel-Komplexe

Phase III Studie: Studiendesign

Randomisation (1:1)

n=460

nab-Paclitaxel 260 mg/m2

IV über 30 min q3w

Keine Prämedikation

n=233

Paclitaxel 175 mg/m2

IV über 3 h q3w

Standardprämedikation mit

Dexamethason und Antihistaminika

n=227

Primärer Endpunkt: ORR

Sekundärer Endpunkt: TTP, OS

Gradishar et al. J Clin Oncol 2005;23:7794–7803

nab-Paclitaxel: 229 97 132 176 176

konventionelles

Paclitaxel: 225 89 136 175 182

ORR, objective response rate

Alle First-line ≥Second-line Anthrazyklin- Viszerale

Patienten Therapie Therapie vorbehandelt Erkrankung

P=0.001

0

10

20

30

40

50

60

33.2%

27.0%

42.3%

18.7%

P=0.029

26.5%

13.2%

P=0.006

34.1%

18.3%

33.5%

P=0.002 P=0.002

18.7%

OR

R (±

95%

CI)

Ansprechrate - ORR

Höhere ORR mit nab-Paclitaxel unabhängig von Therapielinie und Subgruppe

1.00

0.75

0.50

0.25

0.00

Zeit bis zur Progression - TTP

nab-Paclitaxel (n=229)

Lösungsmittel-basiertes

Paclitaxel (n=225)

Median = 23.0 Wochen

(19.4–26.1)

Median = 16.9 Wochen

(15.1–20.9)

P =0.006

HR=0.75

Pro

port

ion n

ot

pro

gre

ssed

Woche

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 112 120

Gradishar et al. J Clin Oncol 23: 7794-7803. Nov 2005.

Note: P value from log-rank test

Median = 65.0 Wochen

(52.1–76.9)

nab-Paclitaxel (n = 229)

Lösungsmittel-basiertes Paclitaxel (n = 225)

1.00

0.75

0.50

0.25

0.00

Pro

babili

ty o

f surv

ival

Median = 55.7 Wochen

(48.0–66.4)

P = 0.374

HR = 0.90

Woche

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 112 120 128 136 144

Gradishar et al. J Clin Oncol 23: 7794-7803. Nov 2005.

Gesamtüberleben - OS (ITT-Analyse)

nab-Paclitaxel

n=229

Lösungsmittel-

basiertes Paclitaxel

n=225

Adverse event (AE; %) Grad Grad

3 4 3 4 P-Wert†

Neutropenie 25 9 32 22 <0.001

Thrombozytopenie <1 0 <1 0 0.290

Anämie <1 <1 0 <1 0.279

Febrile

Neutropenie

<1 <1 <1 0 0.491

Septische Todesfälle 0 0 –

Toxizität

Mit nab-Paclitaxel behandelte Patienten erhielten eine im Durchschnitt 49%

höhere Dosisintensität als mit konventionellem Paclitaxel behandelte.

Gradishar et al. J Clin Oncol 23: 7794-7803. Nov 2005.

26 E. Simon

nabPaclitaxel = Abraxane®

Zusammenfassung

• Nanotechnologie überführt wasserunlösliche Stoffe

wie Paclitaxel mithilfe von humanem Albumin in eine

injizierbare Nanopartikel-Lösung

• nab-Technologie nutzt spezifische

Transporteigenschaften von Albumin

• erreicht hohe Medikamentenanreicherung im Tumor

• bessere ORR, TTP, PFS, OS im Vergleich zu

lösungsmittel-basiertem Paclitaxel und Docetaxel

• besseres Nebenwirkungsprofil

• nabPaclitaxel zeigt eine gute Wirksamkeit bei intensiv

vorbehandelten, taxanrefraktären Patienten

ICE II Studie

multizentrische, nicht verblindete, randomisierte Phase II-(III) Studie:

Wirkung von Epirubicin plus Cyclophosphamid (EC) oder CMF vs. Nab-Paclitaxel plus

Capecitabin adjuvante Therapie bei fitten, älteren Patientinnen (≥ 65 Jahren) mit erhöhtem

Rezidivrisiko bei einem primären Karzimon der Brust

6 Zyklen Nab - Paclitaxel

(Tag 1, 8, 15 q22)

Capecitabin 2000 mg/m²

(Tag 1 - 14 p.o.)

4 Zyklen EC (Tag 1 q22)

(Epirubicin/Cyclophosphamid)

oder

6 Zyklen CMF (Tag 1 und 8 q29)

(Cyclophosphamid/Methotrexat/5-FU)

vs

R