Neue orale Antikoagulanzien: Quick-Wert ade?onkologie-koeln.de/cms/upload/Vortrag_Ptzsch_25.05.11.pdf · Kasuistik #4: 47-jähriger Pat. Diagnose: - erstmalige tiefe Beinvenenthrombose

Hämostaseologie im Dialog, Köln Mai 2011

Neue orale Antikoagulanzien:

Quick-Wert ade?

Direkte orale Antikoagulanzien

- Dabigatran (Pradaxa®)

- Rivaroxaban (Xarelto®)

- Apixaban (NN®)

OA: orale Antikoagulanzien

Kasuistik #1: 63-jähriger Pat.

Diagnosen:

- aktive Colitis ulcerosa

- rez. Spontanthrombosen

Antikoagulationsanamnese:

- mehrfach transfusionspflichtige Blutungen

unter Marcumar INR 2-3

- keine relevante Blutung unter 2,5 mg Arixtra

? Umstellung auf direkte OA?

Kasuistik #2: 51-jährige Pat.

- mechanischer Mitralklappenersatz


- seit 12 Jahren OA mit Marcumar INR 2-3,

komplikationslos

- jetzt: verstärkter Haarausfall



Diagnosen:

- Vorhofflimmern mit CHAD2S2-Score: 3


- Marcumar INR 2-3 seit Jahren, komplikationslos

- zunehmende Vergesslichkeit, Wunsch der

Angehörigen nach Umstellung auf direkte OA



Diagnose:

- erstmalige tiefe Beinvenenthrombose nach

Langstreckenflug


- Indikation zur einjährigen kontinuierlichen Anti-

koagulation.

- Pat. lehnt Marcumar ab



Diagnose:

- vor 7 Tagen Hüftendoprothesenimplantation


- Entlassung aus Klinik mit Empfehlung zur

30-tägigen Thromboseprophylaxe

- seit OP 1 x 60 mg Enoxaparin (Clexane)

- juckende Rötungen an Injektionsstellen


Direkte OA

- Pharmakologie

- Evidenz

- Nebenwirkungen

- Stand: Mai 2011


Das Prinzip Gerinnung

EC

Gefäßverletzung

Gerinnung

EC

Gerinnsel

Gefäßverletzung

flow

TF: tissue factor, Gewebethromboplastin

TFTF

TF

TF TF

FVIIa

FVIIa

FX

FII

FIX

FX

Gerinnungsaktivierung

FX

FII

FXa + FVa

FIIa (Thrombin)

FVIIa FVIIa/TF

TF EC

Gewebsverletzung


FX

FII

FXa + FVa

FIIa (Thrombin)

FVIIa FVIIa/TF

TF EC

Gewebsverletzung

EC

Gerinnsel


FX

FII

FXa + FVa

FIIa

FVIIa FVIIa/TF

TF EC

Gewebsverletzung

EC

Gerinnsel

AT

FXa

FII

FIIa

FVa

Blutfluss

FIIa

FXa

Antithrombin-Heparin-System

+

+ AT FIIi

ATAT FXi

Thrombin (FIIa)

active

centresubstrate

binding

FIIa

Dabigatran: Charakteristika1

Handelsnamen: Pradaxa

Stoffklasse: small molecule

Wirksubstanz: Benzamidin-Derivat

Molekulargewicht: 628 Dalton

Wirkprinzip: kompetitiver FIIa-Inhibitor

1Weitz JI, Thromb Haemost 2006; 96: 274 - 284

Dabigatran: Wirkung

FX

FII

FXa

FIIa

FVIIa FVIIa/TF

TF EC

Gefäßverletzung

Fibrin

EC

Gerinnsel

Rivaroxaban: Wirkung

FX

FII

FXa

FIIa

FVIIa FVIIa/TF

TF EC

Gefäßverletzung

Fibrin

EC

Gerinnsel

Rivaroxaban: Charakteristika1

Handelsname: Xarelto

Stoffklasse: small molecule

Wirksubstanz: Oxazolidinderivat

Molekulargewicht: 436 Dalton

Wirkprinzip: direkter FXa-Inhibitor

1Kubitza et al., Clin. Pharmacol. Ther. 2005; 78: 412 – 421

Dabigatran: Pharmakokinetik1

Max. Wirkspiegel: 75 – 90 min n. Einnahme

Proteinbindung: 30 – 35%

Halbwertszeit: 7 – 17h

Elimination: 80% renal

20% hepatisch

1Mungall D. Curr Opin Investig Drugs 2002; 3: 905 - 907

Dabigatran: Dosierung1

ClCR > 50 ml/min: 150 od. 220 mg/Tag

ClCR 30 - 50 ml/min: 75 od. 110 mg/Tag

ClCR < 30 ml/min: kontraindiziert

1 Ufer M, Thromb Haemost 2010; 103: 572 - 585

Rivaroxaban: Pharmakokinetik1

Max. Wirkspiegel: 30 – 180 min n. Einnahme

Proteinbindung: < 20%

Halbwertszeit: 5 – 9 h (< 45 Jahre)

11 – 12 (> 70 Jahre)

Elimination: 66% renal

33% hepatisch

1Mungall D. Curr Opin Investig Drugs 2002; 3: 905 - 907

Dabigatran: Interaktionen1

- Cytochrom-P-450-Substrat: nein

- P-Glykoprotein-Substrat: ja

Bioverfügbarkeit wird durch Amiodaron

gesteigert.


Rivaroxaban: Interaktionen1

- Cytochrom-P-450-Substrat: nein

- P-Glykoprotein-Substrat: ja

Bioverfügbarkeit wird durch Amiodaron

gesteigert.


Rivaroxaban/Dabigatran

FX

FII

FXa

FIIa

FVIIa FVIIa/TF

TF EC

Gefäßverletzung

Fibrin

EC

Gerinnsel

Kubitza et al., J Clin Pharmacol 2007; 47: 218 - 226

Rivaroxaban: Thromboplastinzeit

Dabigatran: Analytik

ParameterDabigatran

150 mg

Dabigatran

220 mg

Referenz-

bereich

aPTT 47s 53s 33 – 36s

Quick-Wert 53% 46% 70 – 120%

FVIII-Aktivität 45% 38% >65%

Monitoring: Optionen

Rivaroxaban/Apixaban:

- APTT

- anti-FXa-Einheiten

- Thrombingenerierungstest

Dabigatran:

- APTT

- anti-FIIa-Einheiten

- Ecarin-Clotting-Time

- Thrombingenerierungstest

1Kubitza et al., J Clin Pharmacol 2007; 47: 218 - 226

Rivaroxaban and body weight1

Direkte OA: Monitoring

- Stabile Plasmaspiegel mit geringen

intra- und interindividuellen Schwank-

ungen.

- Ein generelles Monitoring ist deswegen

nicht erforderlich.

- Ausnahmen: Medikamentenwechsel, ver-

änderte renale oder hepatische Funktion.

Direkte OA

- Pharmakologie

- Evidenz

- Nebenwirkungen

- Stand: Mai 2011


Dabigatran: Studienprogramm1

1Garcia D et al., Blood 2010; 115: 15-20

Indikation Patientenzahl Akronym Status

Periop.Throm-

boseprophylaxe7.500

RE-Novate

RE-Mobilize

RE-Model

publiziert

Vorhofflimmern 18.000 RELY publiziert

Sek. Thrombose-

prophylaxe4.500

REMEDY

RECOVER IIpubliziert

Dabigatran150 mg

Dabigatran220 mg

Enoxaparin 40 mg

Patienten 1156 1137 1142

Thrombosen 10 11 4

Relevante Blutungen 15 23 18

Efficacy outcome 8,6% 6,0%* 6,7%

Primärprophylaxe: Hüftchirurgie

Eriksson BI, et al. Lancet 2007; 370: 949 – 956

* non-inferiority mit p < 0,0001

Dabigatran: Studienprogramm1



Periop.Thrombose-prophylaxe

7.500RE-Novate

RE-MobilizeRE-Model

publiziert

Vorhofflimmern 18.000 RELY publiziert

Sek. Thrombose-prophylaxe

4.500REMEDY

RECOVER IIpubliziert

Vorhofflimmern: Dabigatran

Connolly SJ et al., N Engl J Med 2009; 361: 1139 - 1151

RE-LY: Dabigatran vs. Warfarin

Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009; 36: 1139 - 1151

EventDabigatran110 mgN = 6015

Dabigatran150 mgN = 6076

WarfarinN = 6076

Stroke/TE 183 (1.5%) 134 (1.1%) 202 (1.7%)

Ischemic stroke 152 (1.3%) 103 (0.9%) 134 (1.1%)

Hemorrhagic stroke 14 (0.1%) 12 (0.1%) 45 (0.4%)

Life-threatening bleeding

159 (1.2%) 193 (1.5%) 233 (1.9%)





WarfarinN = 6076

Stroke/TE 183 (1.5%) 134 (1.1%) 202 (1.7%)

Ischemic stroke 152 (1.3%) 103 (0.9%) 134 (1.1%)



159 (1.2%) 193 (1.5%) 233 (1.9%)

FDA approval 2011

Rivaroxaban: Studienprogramm1




8.500 RECORD 1-4 publiziert

Vorhofflimmern 14.000 ROCKET-AF publiziert

Thrombosetherapie 6.200EINSTEIN DVT/PE

publiziert


1.300EINSTEIN extension study

publiziert

Rivaroxaban Enoxaparin

Daily dosage 10 mg 40 mg

Patients included 2209 2224

Thrombotic events 12 53

Major bleeding 6 2

Nonmajor bleeding 65 54

Eriksson BI, et al. New Engl J Med 2008; 358: 2765 – 2775


Rivaroxaban Enoxaparin

Daily dosage 10 mg 40 mg


Thrombotic events 12 53

Major bleeding 6 2

Nonmajor bleeding 65 54

Eriksson BI, et al. New Engl J Med 2008; 358: 2765 – 2775


Rivaroxaban: Studienprogramm1




8.500 RECORD 1-4 publiziert

Vorhofflimmern 14.000 ROCKET-AF publiziert

Thrombosetherapie 6.200EINSTEIN DVT/PE

publiziert


1.300EINSTEIN extension study

publiziert

DVT: Rivaroxaban vs. Warfarin

Einstein Investigators. N Engl J Med 2010; 363: 2499 – 2510

* for noninferiority, ** for superiority

Event Rivaroxaban WarfarinSignificance

P-value

Daily dosage2 x 15 mg

after 3 weeks1 x 20 mg

INR adjusted


Recurrent VTE 36 (2.3%) 51 (3.0%)< 0.001*= 0.08 **

Major-bleeding 21 (1.2%) 29 (1.7%) = 0.77

Direkte OA

- Pharmakologie

- Evidenz

- Nebenwirkungen

- Stand: Mai 2011


Substanz-spezifisch:

- Transaminasenanstieg

- Rivaroxaban:

gastrointestinale Unverträglichkeiten

Antikoagulanzien-spezifisch:

- erhöhtes Blutungsrisiko

Direkte OA: Nebenwirkungen





WarfarinN = 6076



159 (1.2%) 193 (1.5%) 233 (1.9%)

Major-bleeding episodes

342 (2.9%) 399 (3.3%) 421 (3.6%)

DVT: Rivaroxaban vs. Warfarin

Einstein Investigators. N Engl J Med 2010; 363: 2499 – 2510

* for noninferiority, ** for superiority

Rivaroxaban WarfarinSignificance

P-value

Daily dosage2 x 15 mg

after 3 weeks1 x 20 mg

INR adjusted


Major bleeding 21 (1.2%) 29 (1.7%) = 0.77

Nonmajor bleeding 139 (8.1%) 138 (8.1%) = 0.77

- Blutungen sind eine relevante Neben-

wirkung der direkten OA.

- In der Langzeittherapie treten sie in

etwa mit gleicher Häufigkeit wie unter

Vitamin-K-Antagonisten auf.

- Die Häufigkeit intrazerebraler Blutungen

scheint etwas niedriger zu sein.

Zur Zeit kein Antidot verfügbar.

Direkte OA: Nebenwirkungen

Direkte OA

- Pharmakologie

- Evidenz

- Nebenwirkungen

- Stand: Mai 2011


Dabigatran: Status 2011

- Dabigatran ist zur Thromboseprophylaxe bei elektivem

Hüft-/Kniegelenksersatz zugelassen.

- Die 220 mg Dosierung ist einer 40 mg Enoxaparin-

dosierung gleichwertig.

- Eine klinisch-relevante Lebertoxizität wurde

bisher nicht beobachtet.

- Studiendaten belegen eine gute antithrombotische

Wirksamkeit in der Langzeitantikoagulation.

- In Amerika wurde die 150 mg Dosierung zur Pro-

phylaxe kardialer Embolien zugelassen.

Rivaroxaban: Status 2011

- Rivaroxaban ist zur primären Thromboseprophylaxe

bei elektivem Hüft- und Kniegelenksersatz zugelassen.

- Es ist in der antithrombotischen Wirksamkeit Enoxa-

parin 40 mg überlegen. Gleichzeitig besteht ein leicht

erhöhtes Blutungsrisiko.

- In der Langzeitantikoagulation ist Rivaroxaban den

Vitamin-K-Antagonisten gleichwertig.

Direkte OA: Vorteile

- gesicherte thromboembolische Wirkung

- gute Verträglichkeit

- orale Applikation

- kein generelles Drug-Monitoring erforderlich

- schneller Wirkungseintritt

(keine überlappende Antikoagulation erforderlich)

- im Vergleich zu VKA kurze Halbwertszeit

(einfaches Bridging)

Direkte OA: Nachteile

- zurzeit kein Antidot verfügbar

- im Vergleich zu VKA sehr hohe Therapiekosten

- zurzeit noch begrenzte therapeutische Erfahrung

Preise nach Roter Liste*

Medikament Dosierung Preis/Tabl.

Marcumar 3 mg 0,22 €

Coumadin 5 mg 0,22 €

Pradaxa 75 mg

110 mg

3,54 €

3,54 €

Xarelto 10 mg 7,04 €

Arixtra 2,5 mg 6 €/Spritze

*2011


Diagnosen:

- aktive Colitis ulcerosa

- rez. Spontanthrombosen


- mehrfach transfusionspflichtige Blutungen

unter Marcumar INR 2-3

- keine relevante Blutung unter 2,5 mg Arixtra



Umstellung auf direkte OA?

Bewertung:

- Umstellung aus medizinischer sinnvoll, aber

off-label-use

- vorherige Absprache mit Kostenträger

Realisation:

- 20 mg Rivaroxaban (0-1-0) oder

- 110 mg Dabigatran (1-0-1 oder 0-2-0)


- mechanischer Mitralklappenersatz


- seit 12 Jahren OA mit Marcumar INR 2-3,

komplikationslos

- jetzt: verstärkter Haarausfall




Bewertung:

- keine Umstellung, da keine Daten zur Be-

handlung von Klappenpatienten vorliegen.

- hormonelle Ursache des Haarausfalls?


Diagnosen:

- Vorhofflimmern mit CHAD2S2-Score: 3


- Marcumar INR 2-3 seit Jahren, komplikationslos

- zunehmende Vergesslichkeit, Wunsch der

Angehörigen nach Umstellung auf direkte OA




Bewertung:

- keine Umstellung

- Aufgrund der Pharmakokinetik der VKA

sind sporadische individuelle Fehldosier-

ungen wahrscheinlich weniger relevant.

- Antidotstrategie für VKA verfügbar.


Diagnose:

- erstmalige tiefe Beinvenenthrombose nach

Langstreckenflug


- Indikation zur einjährigen kontinuierlichen Anti-

koagulation.

- Pat. lehnt Marcumar ab




Bewertung:

- Umstellung medizinisch problemlos.

- Off-label use

- Kostenproblematik


Diagnose:

- vor 7 Tagen Hüftendoprothesenimplantation


- Entlassung aus Klinik mit Empfehlung zur

30-tägigen Thromboseprophylaxe

- seit OP 1 x 60 mg Enoxaparin (Clexane)

- juckende Rötungen an Injektionsstellen




Bewertung:

- Umstellung möglich

- Zugelassene Indikation

- Alternative: 2,5 mg Fondaparinux

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Neue orale Antikoagulanzien: Quick-Wert ade?onkologie-koeln.de/cms/upload/Vortrag_Ptzsch_25.05.11.pdf · Kasuistik #4: 47-jähriger Pat. Diagnose: - erstmalige tiefe Beinvenenthrombose