Diapositiva 1

NEUROTRANSMISORES

Capitulo de bioqumica - 2do ao

OBJTIVOS DEL TEMA 3. Procesos que siguen las catecolaminas (catabolismo)2. Describir el metabolismo de la protena GDefinir lo que es un NT y profundizar en Acetilcolina y Noradrenalina . 4. Describir la accin y el metabolismo del NO5. Mirada a cascada de rodopsina GMP en el ciclo visualCualquier substancia qumica o molcula transmisoras primarias. Sintetizadas en NEURONAS del SNC y del SN perifrico

LIBERADAS desde botones axonales o varicosidades terminales. En SNC estn antes de las hormonas hipofisariasNeurotransmisores

Eje hipotlamo-hipofisiario

Hay diferentes formas de clasificarlos: Por tamao (grandes o pequeas) Por tipo de estructura qumica (aminas bigenas, aminocidos, pptidos, neuropeptidos),. Por origen , etc.Clasificacion de Neurotransmisores

. Huntington.

Distibucion anatomica de Neurotransmiores en el SNA

Neurotransmisores y conducta

NombreLocalizacin FuncionesDesordenes asociadosExcitatoria enLas sinapsisMusculares.Inhibitoria en elcorazonAcetilcolinaCerebro , medula Snp (parasimp.)Dficit: parlisis (curare y botulismo)Exceso violentasContracc. Musculares(viuda negra)Dopamina cerebroinhibitoria def. rigidez y temblor(Parkinson).EndorfinasCerebro y medula Inhibitoria menosEn hipocampoNo identifcadosGABACerebro/medulaPrincipal neurot.inhibitorioDeficit : deterioroMental /convuls.NoradrenalinaCerebroexcitatoriaDeficit: depresinSerotoninaCerebroexcitatoriaDeficit: depresinObjetivo 1: ACETILCOLINA

Amina biogenaEster reversible del acido actico con colinaAgonista colinrgicoNeurotransmisor PS y S, musculo estriado y algunas localizaciones en SNCVasodilatador e hipotensorHidrolizado por la acetilcolinesterasaMuchos derivados sintticosActa sobre receptores Muscarinicos (M1, M2, M3) y Nicotnicos (Nn, Nm)BIOSNTESIS Colina + acetil CoA = AcetilcolinaEnzima: Colinacetil transferasa El sodio regula el ingreso de colinaHemicolinium altera el transporte de colinaALMACENAMIENTO Se almacena en vesculas junto con ATP y vesiculina . Utiliza un sistema antiportador (con protones)su ingreso es bloqueado por el Vesamicol

LIBERACINPor potencial de accin generado por el ingreso de calcioExpulsadas por exoxitosisRegulada por protena SNAPBloquea la liberacin la toxina botulnicaDEGRADACIN50% Reingresa a la terminal pre sinptica (receptor presinaptico)Metabolizada por acetilcolinesterasaAcetilcolina

ACETILCOLINA

RECEPTORES

Muscarinicos (M1, M2, M3) Nicotnicos (Nn, Nm)LOS RECEPTORES MUSCARINICOS Son colinoceptores acoplados a la protena G o de tipo 2 Consisten en una familia de 7 segmentos transmembrana que pueden inhibir a la adenilatociclasa (Gi) o activar a la fosfolipasa C. (Gq)

M1: Gq=Aumenta la accin de la fosfolipasa C: IP3 y DAG = Calcio elevado ICM2: Gi Inhibe a la Adenilatociclasa y abre canales de Potasio M3: Gq=Aumenta la accin de la fosfolipasa C: IP3 y DAG = Calcio elevado IC

LOS RECEPTORES NICOTNICOS Son receptores de tipo 1 Forman un canal cationico por su ligacin con canales de sodioConsisten de 4 subunidades Alfa, 2 Beta,1 psilon y 1 delta. Cada subunidad posee 4 segmentos transmembranaLa acetilcolina se une a dos subunidades alfa al activarse su receptorLa formacin de anticuerpos contra receptores nicotnicos causa la Enfermedad MIASTENIA GRAVIS

DOPAMINANORADRENALINAADRENALINA

CATECOLAMINASLas catecolaminas son neurotransmisores que llegan a la sangre. Tienen una estructura catecol (aromtica derivada del fenol) y otra amina.

Son sintetizadas por una va comn, partiendo de la tirosina, la cual se hidroxila (en el anillo fenolico), por medio de la tirosina hidroxilasa (1) consume oxigeno, genera una molcula de agua y utiliza como cofactor a la Bihidrotetrapterina (BH4)

CATECOLAMINAS SINTESIS DE LAS CATECOLAMINAS

La aminocido aromtica descarboxilasa (dopa descarboxilasa) cataliza la conversin de L-Dopa a Dopamina. Esta enzima requiere fosfato de piridoxal para su actividad

La dopamina Beta hidroxilasa cataliza la conversin de dopamina a noradrenalinaVitamina C y oxigeno son los reactantes Agua y ascorbato sus productos

La feniletanolamina N metiltransferasa cataliza la conversin de Noradrenalina y S-adenosilmetionina a adrenalina y S-adenosilhomocisteina (por metilacion en NH2)

BIOSINTESIS Tirosina = L DopaEnzima: Tirosina hidroxilasa (Dependiente de Na )Bloqueado por MetirosinaL Dopa = DopaminaDopa Descarboxilasa requiere fosfato de piridoxalInhibida por BencinaridaDopamina = (Vesicula) = NoradrenalinaDopamimina beta hidroxilasa (Requiere de Cu, Vit C)Inhibida por el Disulfiran

ALMACENAMIENTOEn vesculas, utiliza transportador BBloquea al transportador la ReserpinaSe almacena junto con ATP, DBH y Cromogranina

LIBERACIONPor potencial de accin generado por calcioExpulsadas por exocitosis junto con Neuropeptido Y y ATPRegulada por protena SNAP (protena asociada a sinaptosoma)

DEGRADACION80-90% reingresa a la terminal presinaptica Metabolizada por Monoaminoxidasa (MAO) y Catecol O metil transferasa (COMT)NoradrenalinaTipos de receptores adrenrgicos

Localizacin pre y post sinptica de receptores alfa adrenrgicos

Resultado de la unin ligando-receptor en Receptores adrenrgicos

Alfa 1= Protena Gq = formacin de IP3 y aumento de calcio IC.

Alfa 2= Protena Gi = Inhibicin de AC con disminucin de AMPc

Beta 1= Protena Gs= Estimulacin de AC y aumento de AMPc

Beta 2= Protena Gs= Estimulacin de AC y aumento de AMPc

Beta 3= Protena Gs= Estimulacin de AC y aumento de AMPc

Tipo de receptores alfa adrenrgicos, localizacin en los tejidos y accinTipoTejidoAcciones 1La mayor parte del msculo liso vascular (inervado)ContraccinMsculo dilatador pupilarContraccin (dilata la pupila)Msculo liso pilomotorPiloereccinPrstataContraccin

CoraznAumenta la fuerza de contraccin2PlaquetasAgregacinTerminaciones nerviosas adrenrgicas y colinrgicasInhibe la liberacin del trasmisorAlgunos msculos lisos- vascularesContraccin3

Receptores BETA ADRENRGICOS, localizacin en los tejidos y accinTipoTejidoAcciones LipocitosInhibicin de la liplisis1CoraznAumenta la fuerza y frecuencia de la contraccin

2Msculo liso respiratorio, uterino y vascularPromueve la relajacin del msculo lisoMsculo esquelticoPromueve la captacin de potasio

Hgado humanoActiva la glucogenlisis3LipocitosActiva la liplisispelota.

CUADRO COMPARATIVO DE LAS VAS DE TRANSMISIN A TRAVS DE SEGUNDOS MENSAJEROSLocalizacincelularVa Adenilato ciclasa (AC)Pasos generalesVa de los fosfato de InositolEspacio extracelularAdrenalinaInductor (Primer mensajero)AdrenalinaMembrana plasmticaRECEPTOR B-ADRENRGICOProtena Gs Adenilato ciclasa (AC)ReceptorTransductorAmplificadorRECEPTOR A1-ADRENRGICOProtena GqFosfolipasa C (PLC)CitosolATPAMPcProteinquinasa A (PKA)Fosforilacin de FosforilquinasasPrecursor Fosforilado Segundo mensajeroFosforilacin de ProteinquinasasFosforilacines enzimticasRespuesta CelularPIP2 DAG - IP3 - Ca2+Proteinquinasa C (PKC)Liberacin de Ca2+ al citosolVasoconstriccin

La protenas G, contiene una estructura heterotrimerica y posee siete segmentos transmembrana

Objetivo 2: METABOLISMO DE LA PROTEINA G

La protena G se une e hidroliza al GTPProtena G tiene subunidades alfa, beta y gamaLas sub-alfa (tiene actividad cataltica) se unen al GDP y permanece InactivaSiguiendo la interaccin del receptor (activado con la protena G ) en su estructura heterotrimerica, el GTP cambia a GDP, disocia a la estructura y acta sobre su protena blanco

Objetivo 2: METABOLISMO DE LA PROTEINA G

Tipos de Protenas GGs Estimulador, activa la AC (adenilatociclasa)Gi Inhibidor, inhibe a la AC Gplc o Gq activa a la PLC (fosfolipasa C) y Gpla a la PLCA2Gik y Gica regulan los canales de potasio y calcio

Accin de Protena Gq.

DOPAMINA

La dopamina es un neurotransmisor sintetizado en el organismo a partir del aminoacido Tirosina.

las neuronas que contienen dopamina se encuentran en varias zonas del cerebro: El hipotlamo, la sustancia negra, (nucleo nigro-estriado) la corteza cerebral y el sistema lmbico, adems de las amigdalas cerebrales (que controlan las emociones).

. . DOPAMINA

Esta relacionada con las funciones motrices, las emociones y los sentimientos de placer.

Tambin controla el sistema retiniano y los sistemas encargados de activar los centros responsables de la actividad motora, as como los de regular ciertas secreciones hormonales.

. . . VIAS DOPAMINERGICAS

Esquizofrenia y ParkinsonLas alteraciones de la transmisin dopaminrgica en la va mesocortical pueden mediar ciertos sntomas cognoscitivosespecialmente los sntomas negativos de la ESQUIZOFRENIA.

El aumento de la concentracin de dopamina juega un rol importante en la patognesis de los sntomas positivos de la Esquizofrenia

La falta de dopamina en la via nigroestriada tiene rol protagnico en la Enf. De Parkinson

La Enfermedad de Parkinson se debe a la degeneracin de la va dopaminergica nigroestriada y se caracteriza por DFICIT DE DOPAMINA

DEPRENIL inhibe a la MAO B y aumenta la dopamina, objetivo del tratamiento de la Enf. de Parkinson.

Las drogas antiesquizofrenicas son antagonistas de los receptores D2 (bloquean a dichos receptores )

La dopamina por medio de sus receptores alteran la actividad de la adenilatociclasa: Receptores D1 la activan Receptores D2 la inhiben

Es catabolizada por la MAO A-B y la COMT RECEPTORES DOPAMINERGICOS

Nueva clasificacin de receptores de Dopamina.

La cocana aumentan la concentracin de dopamina en el espacio sinptico, al inhibir la recaptacin del neurotransmisor.

Serotonina La serotonina es un neurotransmisor que se sintetiza a partir del Triptfano , tanto en las neuronas serotoninergicas como en clulas enterocromafines del intestinoAlgunas de sus funciones son: -Modular el funcionamiento de otras neuronas -Regular el sueo. -Controlar el apetito a travs de la sensacin de saciedad-Mantener la vigilia. -Regular el deseo sexual. -Modular la agresividad y la ansiedad.

)Serotonina Participa en la produccin de algunas hormonas como la melatonina (en la glndula pineal) que es la hormona de la alegra y la felicidad

Sntesis de la Serotonina .

La triptfano hidroxilasa cataliza la reaccin del triptfano, oxigeno y tetrahidropterina a 5 Hidroxitriptofano, agua y dihidropterina.

La aminocido aromtico descarboxilasa , enzima dependiente de fosfato de piridoxal, (triptofano descarboxilasa ) cataliza la carboxilacion de 5 hidroxitriptofano a 5 hidroxitriptamina 5HT ( serotonina) y CO2.Sntesis de la Serotonina .

Vas de la Serotonina

RECEPTORES PARA LA SEROTONINA

Son denominados 5HT y existen 7 subtipos con varios subsubtipos en 1 (a,b,c,d,e,f,p) en 2 (a,b,c,d)., en el 5, etc.

Todos los receptores actan a travs de la protena G (Gs,Gi,Gq) excepto el 5HT3 que acta por receptores de tipo 1 o como canales inicos para el Na y el K

CATABOLISMO DE LA SEROTONINA

La serotonina es inactivada por retoma al interior celular dependiente de los canales de sodio. (RECAPTACION)

Subsecuentemente es oxidada en una reaccin catalizada por la MAO-A y una aldehdo oxidasa para producir 5 hidroxindol acetato (5HIAA).

La medicin de 5HIAA puede servir para establecer el diagnostico de sndrome carcinoide.

SEROTONINA La poca cantidad o reducida accin de serotonina produce depresin mental y las drogas que inhiben la recaptacion o el metabolismo de la serotonina son usadas para el tratamiento de la depresin.

Algunos medicamentos antiemticos (ondansetron) son antagonistas de la serotonina por bloquear o inhibir a los receptores 5HT3.

PROCESOS QUE SIGUE LA SEROTONINA pelota.

Objetivo 3 CATABLISMO DE LAS CATECOLAMINAS Es muy intrincado debido a que muchas enzimas intervienen (>de 4)

Estas enzimas son: Monoaminooxidasas A-B Catecol- O-metiltransferasa Aldehido reductasa Aldehido oxidasa

Objetivo 3 CATABLISMO DE LAS CATECOLAMINAS El metabolito mas importante de la dopamina es el acido Homovainillato (HVA). El metabolito principal de la noradrenalina es Ac. Valnilmandelico (VMA)

El VMA puede ser medido en orina en un test diagnostico para detectar un tumor de la medula adrenal llamado feocromocitoma Aciones de la MAO y la COMTpelota.

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Es el neurotransmisor INHIBIDOR por excelencia en el SNC, tallo cerebral, retina y en la mdula espinal

Los receptores para glicina (Gl1-Gl2) actan como ligando unido al canal de cloro (muy parecidos al GABA pero no son idem, mas son consecuentes con el receptor NMDA del glutamato. Cada subunidad se este receptor tiene 4 segmentos transmembrana.Glicina Glicina

Es el NEUROTRANSMISOR EXCITADOR por excelencia en el cerebro.

Su accin esta ligada al canal inico de CLORO, aumentando su conductancia despolariza las clulas postsinapticas e incrementa la concentracion de calcio. Sus receptores son NMDA, AMPA, Kainato, quiscualato Ionotropicos y metabotropicos Glutamato

cetoglutarato.

Metab. del glutamatoGABA El GABA ( Acido gama amimobutirico) es el NEUROTRANSMISOR INHIBIDOR mas activo e importante del cerebro.

Se sintetiza a partir del glutamato gracias a la accin de la Glutamato descarboxilasa, requiere como cofactor al fosfato de piridoxal

GABA es catabolizado por la GABA transaminasa a succinato semialdehido y luego oxidado por la succinato aldehido deshidrogenasa a succinato.

Su recaptacin anula la actividad de este NT

GABA Los frmacos relacionados con el metabolismo y accin del GABA son : Fenobarbital. Gabapentina,PregabalinaVigabatrinaTiagabinaGABA GABA Sus receptores GABA A (alfa, beta, gama, etc) y GABA B modulan la conductancia de CLORO y Zn dentro de la clula. Al aumentar el ingreso de Cloruro en la clula postsinaptica se incrementa el potencial de membrana en reposo y la celula descansa

RECEPTORES GABA Cada receptor consta de varias subunidades y tiene 4 segmentos transmembrana, alfa, beta .

Las BZ ,los Barbitricos y algunos esteroides comparten dicho receptor. Los GABA A son Ionotropicos (Cl) y los GABA B metabotropicos (actan por medio de la protena G)

Se forma a partir del aminoacido histidina.La histidina descarboxilasa es una enzima dependiente de fosfato de piridoxal y cataliza la conversin de histidina a histamina.La histamina N-metil transferasa cataliza le reaccin entre substrato y Ado-Met para formar N-metil histamina.Histamina Los receptores para histamina son los llamados histaminergicos H1, H2, H3.

El antagonismo de receptores H1 es usado para tratar procesos alrgicos.

Antagonistas H2 son usados para tratamiento de lcera peptidica.Histamina El oxido ntrico es un gas difusible, muy inestable y su accin dura pocos segundos.

El oxido ntrico es derivado de la arginina y del oxigeno molecular en una reaccin que involucra NADPH y sus productos son oxido ntrico (NO) agua y NADP.

Objetivo 4: OXIDO NTRICOLa oxido ntrico sintasa es una enzima tipo P450 que contiene FAD y FMN y es activada por tetrahidropterina.

Tiene varias isoformas NOS1 (neuronal), NOS2 (inducible), NOS 3 (endotelial)

La isoforma de la oxido ntrico sintasa endotelial en contraste con la neuronal es activa en ausencia de calcio.

Objetivo 4: OXIDO NTRICOLa accin del oxido ntrico o NO es la de estimular la forma soluble de la guanilatociclasa, esto ocurre por difusin del gas hacia los msculos lisos vasculares, donde forma GMPc al activar a la GC lo que desencadena una cascada de proteincinasas de tipo C, llevando a la relajacin del musculo liso vascular

OXIDO NTRICOLa rodopsina activa una cascada de GMPc.

El primer evento en la excitacin visual es la unin de rodopsina a una ismero cis o trans retinal, formando bases de schiff con el ligando.

La rodopsina activada interacta con TRANSDUCINA que es una protena similar a la del tipo G en el SISTEMA VISUAL.

Objetivo 5: CICLO VISUAL CICLO VISUALLa transducina consiste de unidades alfa y beta, que actan sobre Gs y Gi.

Un canal cationico es mantenido por la accin de la GMPc

La alfa Gi GTP es un complejo fosfodiesterasa e inhibe a la GMPc

El canal es cerrado cuando los niveles de GMPc bajan.

GRACIAS