Neurochemie:Zklady excitotoxicity, epilepsie a generalizovan kee, farmakologie antiepileptik

8. pednka

Cena za specializaci = mozek pedstavuje jen 2% tlesn hmotnosti vyuv asi 20% tlem spotebovanho kyslku a cca 15% celkovho srdenho vdeje

nedostaten prokrven mozku vyerpn kyslku a glukosy hromadn potenciln toxickch metabolit (laktt, CO2) prmrn as, za kter mozek vyerp aktuln dodan kyslk: peruen dodvek krve do mozku me vst ke ztrt vdom bhem 10 sekund ztrta schopnosti udrovat svj klidov membrnov potencil generovn salv aknch potencil vlev neuropenae depolarizujcch sousedn neurony tedy: zatek destruktivnho cyklu vedoucho k prodlouenm periodm neuronln aktivity dky nim poruen iontovho gradientu na membrn, masivn vtok Ca2+, otok buky, aktivace bunnch proteas a lipas a eventuln rozshl smrt neuron i jen nkolikaminutov ischemie me vst k nenvratnmu pokozen mozku ischemie = mstn nedokrevnost tkn a orgn, kter vede k jejich pokozen a odumen (nekrze, infarktu) hypoxie = snen obsah kyslku ve tknch anoxie =neptomnost kyslku v organismu, orgnech, tknch i bukch

Mrtvice (iktus) je akutn neurologick stav, pi kterm je peruena dodvka krve k urit sti mozku. MRTVICEischemick/okluzivn (ICMP) = trombotick nebo embolick mrtvice: cvu ucpe trombus hemoragick mrtvice (HCMP): cva praskne

MRTVICE v R ron postihne asi 35-40 tisc lid tetina do roka zeme tetina s trvalmi nsledky (pohybov omezen, poruchy ei a kognitivnch funkc aj.) tetina tm bez pokozen v ppad hemoragick mrtvice (asi 15% mrtvic) umr asi polovina pacient 85% ppad jsou pevn mui nad 45 let vku 32 lid denn na iktus v R zeme vskyt 3 vy ne jinde v Evrop lba ron cca na 20 miliard korun 29. jna Svtov den mrtviceKlinick obraz: slabost a ochrnut nebo porucha citlivosti poloviny tla nhl porucha ostrosti vidn, dvojit vidn jednostrann slepota nhl porucha ei, sluchu nhle vznikl nevysvtliteln zvra dal neurologick poruchy podle lokalizace postien u HCMP nhl siln bolest hlavy s pznaky podrdn mozkovch plen (bolest se zvyuje pi pokusu zdvihnout hlavu nad podloku)

Kredit: Stony Brook University !!! TIME IS BRAIN !!!Jen dva ze t dosplch Amerian dok identifikovat aspo jeden pznak mrtviceje teba nco udlat, a to F.A.S.TKredit: Cameron Rink, PhD, The Ohio State University Wexner Medical Center

MRTVICE kadou minutu bez kyslku zeme a 1 900 000 milionu neuron kadou minutu bez kyslku zanik 14 miliard synaps kadou minutu bez kyslku zanik 12 kilometr myelinizovanch vlken, tj. asi 720 km za hodinu neboli trasa Praha - AmsterodamZKLADN MECHANISMY EXCITOTOXICITY zeslaben nebo zastaven prtoku krve mozkem pokles psunu ivin a kyslku zvyovn koncentrac potenciln toxickch metabolit v mozkov tkni podstatn biochemick zmny v dan oblasti mozku zmny v extracelulrnm prosted neuron vedou k porue bunnch funkc mnoh z tchto zmn velmi niiv a fatln, nkter maj na peit neuron jen mal vliv a nkter jsou i neuroprotektivn: vyerpn energetickch zsob selhn iontovch pump depolarizace membrny a vznik APs vzrst intracelulrn koncentrace Ca2+ aktivace Ca2+-dependentnch enzym acidza vznik volnch radikl apoptza

Vyerpn energetickch zsob za normlnch podmnek produkce ATP v procesu oxidativn fosforylace a glykolzy kompletn zastaven pvodu krve do mozku vyerpn kyslku bhem cca 10 vtein. pak jedinm zdrojem ATP pro neurony anaerobn glykolza ta dod mn ne 10% ATP pro neurony potebnho navc vede k produkci kyseliny mln neurony mus zat metabolizovat i sv zsoby glukosy a glykogenu, kter bhem ischemie vyerpaj za 2-3 minuty nakonec vyuvaj i sv zsoby fosfokreatinu ischemie vede k celkov depleci ATP v du minut nedostatek ATP tedy velmi rychle spout kaskdu dalch dj

Selhn iontovch pump jeden z nejvnjch dsledk ztrty dostupnho ATP vede k disipaci membrnovho potencilu hlavn pumpa: Na+-K+-ATPasa, kter pen ionty na kor ATP velk neurony dok udret negativn membrnov potencil i njakou dobu po zablokovn Na+-K+-ATPasy mal a vysoce vtven sav neurony k inhibici Na+-K+-ATPasy velmi citliv (pomr jejich povrchov plochy je vi jejich objemu znan - vtven!) velmi rychl depolarizace mnohch neuron savho CNS po vyerpn zsob ATP nejen pm depolariazce: mnoh iontov pumpy (Na+-Ca2+ penaee aj.) zvisl na transmembrnovm gradientu Na+; s jeho poklesem kles i jejich innost

Depolarizace membrny a vznik aknch potencil selhn Na+-K+-ATPasy depolarizace membrny ppadn vznik APs se vzrstem frekvence APs dle roste i mra depolarizace membrny vce a vce se sniuj rozdly v koncentracch iont na obou stranch membrny roste vlev neuropenae ze zakonen neuron neuropenaee excitan (glutamt) depolarizace a vznik APs i neuronech sousednch vt rozsah pokozen selhn neuropenaeovch transportnch systm (Glu): reuptake zvisl na ATP ATP nen dostupn pokles aktivity glutamtovch transportr nefyziologicky vysok koncentrace glutamtu v synaptick trbin aktivace glutamtov receptory po nemrn dlouhou dobuVzrst intracelulrn koncentrace Ca2+ za normlnch klidovch podmnek cytoplasmatick koncentrace vpnku v neuronu zhruba 100 nM, koncentrace extracelulrn asi 1 mM rozdl tyech d udrovn hlavn dky ATP-dependentnm vpnkovm pumpm vyerpn zsob ATP a snen nebo zstava innosti vpnkovch pump a transportr vstup Ca2+ po koncentranm gradientu do buky depolarizace membrny dal otevrn napov ovldanch vpnkovch kanl dal vtok Ca2+ glutamt uvolovan okolnmi depolarizovanmi neurony tak me navodit vtok vpnku NMDA receptory

A diagrammatic representation of Ca2+ homeostasis in a stylized neuron. 1, Ca2+ and Na+ influx along with K+ efflux in receptor-gated ionic channels, such as glutamate receptors. 2, Ca2+ efflux via an ATP-requiring ionic pump. 3, Ca2+ influx via voltage-gated Ca2+ channels. 4, Ca2+ efflux in exchange for Na+ influx via the Na+/Ca2+ exchanger. 5, additional ionic channels contributing to membrane repolarization and ionic homeostasis. 6, intracellular Ca2+ buffering by Ca2+-binding proteins.7, Ca2+ sequestration by mitochondria.8, Ca2+ fluxes through the nuclear membrane with potential effects on nucleic acid transcription. 9, Ca2+ sequestration (and release) by endoplasmic reticulum.ADP, adenosine diphosphate. Another diagrammatic representation of Ca2+ homeostasis in a stylized neuron

Aktivace Ca2+-dependentnch enzym znan vzrst cytoplasmatickho Ca2+ s ischemi spojen bunn smrt vpnk je vznamn druh posel i mal zmna v intracelulrn koncentraci Ca2+ naznauje = stalo se nco podstatnho nap. depolarizace a aktivace napov ovldanch vpnkovch kanl nebo aktivace systm druhch posl, kter vedly k uvolnn Ca2+ z intracelulrnch rezervor neuronlnm pokozen spojen se vzrstem cytoplasmatick koncentrace vpnku vpnkem aktivovan proteasy, zejmna kalpain kalpain tp cytoskeletrn proteiny spectrin a s mikrotubuly asociovan protein 2 (microtubule-associated protein 2, MAP2) vn pokozen cytoskeletrn architektury neuronu fosfolipasy (PLA2) tak aktivovny vpnkem, PLA2 atakuje membrnov fosfolipidy p masivnm tpen fosfolipid membrny poruen integrita membrny zmnou v potu i zastoupen jednotlivch fosfolipid vznikajc voln mastn kyseliny (k. arachidonov) dle metabolizovny cykloxygenasami a lipoxygenasami za vzniku etnch biologicky aktivnch produkt (prostaglandiny aj.) bhem tchto reakc tak vznikaj vysoce reaktivn kyslkov radikly (O2) synthasa oxidu dusnatho (NOS): produkuce oxid dusnat (NO) pi pemn argininu na citrulin za asti Ca2+ NO = messengerov molekula aktivujc gualnynylcyklasua vedouc k produkci cGMP NO = nitrosyluje proteiny, zejmna ty, kter obsahuj Fe-S komplexy (mitochondriln NADH-ubiquitonoxidoreduktasa, NADH-sukcintoxidoreduktasa) NO se tak podl na vzniku dalch volnch radiklovch molekul myi deficientn pro eNOS daleko vt rozsah pokozen, myi knock-outovan pro iNOS men velikost pokozench ploch (eNOS = reperfuse; absence iNOS snen zntliv odpov v pokozen oblasti)

Acidza peruen krevnch dodvek do mozku vzrst parcilnho tlaku CO2 v mozkov tkni ( odstraovn), vzrst koncentrace lakttu (dky anaerobn glykolze) acidza me bt velice tk: hodnoty pH v ischemick oblasti asto a k 6.0 acidza ovlivuje bunn funkce mnoha zpsoby: vznikaj voln radikly, jsou inhibovny Na+-Ca2+ vmnky, rozpad se NAD nezbytn pro oxidativn fosforylaci nebo je inhibovno zptn vychytvn neuropenae neuroprotektivn efekty acidzy neurony vystaven velkm dvkm glutamtu jsou pi fyziologickm pH vrazn pokozeny, pi pH 6.6 se v experimentech pokozen vyhnuly zejm o inhibici pH sensitivnch NMDA receptor: pi nzkm pH vrazn kles tok Ca2+ tmito receptory, men excitotoxick stimulace ischemickho neuronu

Vznik volnch radikl voln radikly = molekuly s volnm elektronem nesprovan elektron nestabiln a vysoce reaktivn molekula lipoperoxiduj mastn kyseliny membrn zmny v jejich fluidit a integrit oxiduj sulfhydrylov (-SH) skupiny protein ztrta funknosti zpsobuj stihy i zlomy v DNA, tedy pm pokozen genetickho materilu osmotick otok nebo nadmrn stimulace fosfolipas k uvolnn obsahu mitochondri do cytoplasmy s nm i uvolnn volnch radikl aktivace PLA2 arachodinov kyselina dle metabolizovna i za vzniku O2 NO reaguje s kyslkem nebo O2za vzniku peroxynitrtu (ONOO) peroxynitrt je rozkldn za vzniku vysoce toxickho hydroxylovho radiklu (OH)

Apoptza smrt neuron po ischemii nejen nekrzou nekrotick smrt: buky otkaj a praskaj nekontrolovan uvolnn obsahu do okol nejen toxick pokozen okolnch bunky, ale i zntliv procesy v dan oblasti apoptza: smrovn buky, densnj cytoplasma, organely se shlukuj k sob, kondenzace a hrudkovn chromatinu jdra, fragmentace DNA, vytven povrchovch puchk (tzv. blebs) a nsledn rozpad buky na tzv. apoptotick tlska apoptotick tlska odstraovna hlavn gliemi apoptza = tedy sled krok, kter buka aktivn podnik, aby zabrnila nekrze neurony podlhaj apoptze jen pi mrnm ischemickm pokozen, jinak nekrza apoptza = typick zmnn exprese a aktivita nkterch dleitch protein zmny hladin regulanch pro- a antiapoptotickch len tzv. Bcl-2 rodiny vzrst koncentrace propoptotickho proteinu p53 ( jadern supresorov protein) aktivace specifickch cysteinovch proteas nazvanch kaspasy kaspasy bhem postupujc apoptzy aktivovny za svch inaktivnch forem, prokaspas spoutj dal biochemick kaskdy point of no return = uvolnn cytochromu c z mitochondri do cytoplasmy to ve finle vede k aktivaci hlavnho vkonnho enzymu apoptzy kaspasy-3 kaspasa-3 aktivuje dal kaspasy, dochz k dokonen celho apoptotickho scneExperimentln zablokovn procesu apoptzy vede ke vzniku mench postischemickch infarktovch loisek. Ideln v prevenci rozvoje tchto loisek by bylo vyuit inhibitor kaspas. Zatm dostupn inhibitory jsou bohuel zejmna mal peptidy, kter neprochzej hematoencefalickou barirou.

LBA MRTVICE monosti postiktln lby stle ponkud omezen nejuvanj akutn pstupy v podstat zameny na udren funkce kardiovaskulrnho systmu znovuobnoven krevnho zsoben rznmi farmaky (aspirin, trombolytika) znovuobnoven krevnho zsoben mechanicky zpomalen metabolismu hypotermi preventivn pstup: incidence ikt byla vrazn snena preventivnmi kontrolami hypertenze a hypercholesterolemie v prevenci okluzivnch phod dlouhodob uvn nzkch dvek ltek, kter inhibuj krevn destiky (aspirin, ibuprofen) u postmenopauzlnch en byl tak prokzn pzniv inek podvn estrogenu. time is brain: vechny souasn terapie mrtvice bojuj proti asu projevy znmek mrtvice - inn terapie: mohou uplynout a hodiny vn neuronln / neurologick pokozen pitom vznikaj v du minutVlastn lebn pstupy: obnova krevnho zsoben minimalizace vtoku Ca2+ do bunk sniovn pokozen zpsobenho volnmi radikly podpora uzdraven neuron

Farmaka v lb iktu

lba periiktln oblasti tato tk obsahuje pokozen, ale nikoliv nezachrniteln neurony a glie, kter se nachzej mezi ischemi tce postienou (infarktovou) tkn a tkn, kter byla adekvtn prokrvovna buky periiktln oblasti velmi zraniteln, nebo i jim hroz smrt dky vysokm koncentracm excitotoxickch neuropenae, volnch radikl, vlnm depolarizace nebo zntlivm procesmObnova krevnho zsoben po okluzivn mrtvici me bt prtok krve pokozenou oblast obnoven bu mechanicky, nebo pomoc antikoagulanch a trombolytickch farmak ltky rozpoutjc krevn ztku a obnovujc tok krve mus bt ale uvny velmi obezetn z dvodu hrozcch hemoragi, ped jejich nasazenm je poteba pedem vylouit mrtvici hemoragickou (MRI, CT) mechanick odstrann okluze: stenty po del dob uzaven cvy roztahujc cvu (wing stents) tlac krevn ztku pry

LBA MRTVICE

Mechanick rekanalizace (

Mechanick rekanalizace

Oteven vtve stedn mozkov tepny pomoc systmu SOLITAIR

Wing stentLBA MRTVICE

Obnova krevnho zsoben: trombolytika

klovm enzyme degradujc fibrin = plasmin konverzi proenzymu plasminogenu na plasmin napomhaj urokinasa, streptokinasa, prourokinasa a tkov aktivtor plasminogenu (tPA)

tkov aktivtor plasminogenu tp jednoetzcov plasminogen na dva plasminy u lid lokalizovn na chromosomu 8, nicmn terapeuticky asto tPA rekombinantn pak oznaovn jako alteplasa, reteplasa (produkovn E. coli) nebo teneplasa (produkovn lini ovarilnch bunk nskch kek) pi podn do t hodin od nstupu projevu mrtvice, vrazn u pacient zlepuje poruchy hybnosti streptokinasa = protein produkovan streptokoky, schopn vzat se na plasminogen tp hydrolyticky plasminogen na mezi Arg561a Val562 podvna intravenzn, nikoliv vak dle ne 4 dny, nebo by jako bakteriln produkt mohla vyvolvat alergick reakce prourokinasa = jednoetzcov proenzym tpen plazminem za vzniku urokinasy k jej aktivaci dochz pomrn pomalu v ptomnosti trombu terapeutick vyuit nen rozshlLBA MRTVICE

Intraarteriln trombolza

Angiografick obraz uzvru stedn mozkov tepny ped a po intraarteriln podanm tPAPEDPO

Intravenzn trombolza (

Obnova krevnho zsoben: antikoagulancia

obecn k prevenci pechodnch ischemickch atak, krtkch ischemi mozku bez petrvvajcho neurologickho deficitu symptomy tchto atak jsou podobn iktu, ale bhem minut a hodin vymiz heparin = vysoce sulfatovan mukopolysacharid molekula nesouc nejvce zpornho povrchovho nboje z biologicky aktivnch molekul nativn heparin = polymer o velikosti 3-30 kDa vtina komern dostupnch prepart jsou hepariny o velikosti 12-15 kDa bn v mastocytech a extracelulrn matrix vtiny tkn nen vhodn pro perorln podvn a pli ani pro intramuskulrn (riziko hematom); nejbnjforma aplikace je i.v. nebo do podko nzkomolekulrn derivty = v prevenci hlubok iln trombzy nebo plicn embolie vznik krevn ztky inhibuje tm, e zvyuje aktivitu antitrombinu III antithrombin III =protein, kter formuje bhem vzniku krevn sraeniny ekvimolrn komplexy s rznmi proteasami faktorem Xa, trombinem aj. heparin se na antithrombin III pmo ve a navod takov konforman zmny, kter vedou ke zven vazb antitrombinu III na clov molekuly vzhledem k negativnm zbytkm heparinu je vznik ternrnho komplexu heparin- antithrombin III-proteasa zvisl na potu sacharidovch podjednotek v molekule heparinu pro reakci s trombinem jich je poteba nejmn 18 na reakci s faktorem Xa jich sta pt dledob podvn heparinu nap. heparinem navozen trombocytopenie, kdy kles dky degradaci imunitnm systmem poet krevnch destiekLBA MRTVICE

A = 1HPN (all IdoA(2S) residues in 2S0 conformation) Jmol viewer B = van der Waals radius space filling model of A C = 1HPN (all IdoA(2S) residues in 1C4 conformation) Jmol viewer D = van der Waals radius space filling model of CHeparinPrvn heparin pro intravenzn pouit byl pipraven roku 1936 vdy.Ped rokem 1933 byl sice dostupn, ale extrmn drah a toxick. Na lidech zaaly prvn klinick pokusy roku 1935.

aspirin irreverzibiln inhibuje cyklooxygenasu ta v krevnch destikch katalyzuje konverzi kyseliny arachidonov na prostaglandin H PGH nsledn tromboxan-A synthesou pemnn na tromboxan A2 tromboxan A2 = velmi dleit intermedit koagulan kaskdy stimuluje aktivaci dalch krevnch destiek a zvyuje agregaci stvajcch dje se tak odkrvnm glykoproteinovho komplexu GP IIb/IIIa na membrn destiek psob tedy hlavn auto- a parakrinn (poloas degradace na inaktivn tromboxan B2 asi 30 sekund) pi podvn pacientm lench na iktlnm lku uet ve srovnn s placebem cca 13 ivot na 1000 pacient. warfarin = pouvn u pacient, kte neodpovdaj na aspirin a jemu pbuzn sloueniny derivt kumarinu (kumarin samotn je chemicky benzopyron) objev se datuje k 20. ltm minulho stolet severnch stech Ameriky a Kanad zjistili, e domc zvata po drobnch veterinrnch zkrocch vykrvcela k smrti, pokud se pedtm napsla poseen komonice (Melilotus sp.) z komonice nakonec vyizolovn dikumarol za krvcen zodpovdn warfarin = antagonista vitamnu K vitamn K = kofaktor enzym aktivujcch nkter faktory koagulan kaskdy (nap. faktor II, VII, IX a X nebo proteinu C, S a Z) zabrauje redukci oxidovanho vitamnu K do jeho aktivn formy warfarin = jedna z nejsilnjch orln podvanch antikoagulanch ltek asto koadministrovn s heparinemObnova krevnho zsoben: antikoagulanciaLBA MRTVICE

Mechanismus psoben antikoagulant a trombolytik

Minimalizace vtoku Ca2+ do bunk vtok vpnku do gli a neuron = kritick udlost v rozvoji biochemickch proces vedoucch k destrukci mozkov tkn minimalizace jeho vtoku do bunk v post-iktln terapii teoreticky velmi slibn v klinickch pokusech nicmn tato cesta pli efektivn nen antagonist NMDA receptor: vrazn protektivn inek na tkovch kulturch, kter se ovem neprojevil u lidskch pacient navc navozovali stavy podobn psychze a disociaci bloktory napov ovldanch vpnkovch kanl (nimodipin, flunarizin): u pacient s mrtvic nen njak vrazn zlepen (Nimodipin 60 mg a 4 h p.o. po subarachnoideln HCMP po ruptue aneurysmatu) neusply ani bloktory napov ovldanch sodkovch kanl (phenytion), jinak velmi inn v terapi ke

Sniovn pokozen zpsobenho volnmi radikly k vychytvn volnch radikl = molekuly tzv. scavenger scavengery = ltky oxidovan kyslkovmi radikly, kter vyvazuj a eliminuj jejich destrukn psoben na buku non-glukokortikoidn steroid tirilazad inhibuje lipoperoxidaci pi podn do 10 minut od kompletn fokln ischemie vrazn redukuje infarktovou oblast jeho efekt ovem neprokznu lidskch pacient pi podn 4 h od nstupu mrtvice dal scavenger ebselen vykzal v klinickch testech mrn zmenen oblasti zasaen infarktem pi okluzi stedn mozkov tepny jet 6-12 hodin od nstupu iktu. profylakticky = jin antioxidanty jako vitamn ELBA MRTVICE

LBA MRTVICE Podpora uzdraven neuron

dalm z pstup = napomoci pokozenm nervovm bukm v opravch, nebo podpoit zdrav neurony v rst ev. dlen, aby mohly kompenzovat ztrty bunk zpsoben mrtvic teoreticky dv cesty: nutritivn zajiujc, aby neurony mly dostatek molekul nutnch pro svou opravu a rst signln zahrnuje zejmna neurotrofick faktory instruujc neurony k rstu v rmci prvn strategie nap. podvn fosfolipidovho prekursoru citicholinu, jeho mrn prospn efekt byl klinicky prokzn v rmci neurotrofickch faktor testovn nap. rstov faktor fibroblast (FGF) na zvecch modelech redukoval velikost infarktem postien oblasti, pokud byl podn bezprostedn po fokln ischemii dlouhodob vylepen postiench motorickch a/nebo kognitivnch funkc = zejmna rehabilitac, tedy kompenzanm remodelovnm pokozench neuronlnch okruh

Tokotrienoly: mn znm vitamny E oproti tokoferolm ti dal dvojn vazby v postrannm etzci 50 mg tokotrienol denn po dobu 10 tdn okluze a. cerebri media (myi) men prmr a poet kolaterl, prefuse (S1 kortex) mena exprese genu a proteinu pro tkov inhibitor metalloproteinasy-1 (TIMP1, klov enzym v remodelaci extarcelulrn matrix) oproti placebu

kontroln body: c-Src, 12-lipoxygenasa ??? profylaxe vysoce rizikovch pacient (TIA) ??? perfuse zvena o 38,7% prmr kolaterl o 21,2% poet kolaterl 5,7nsobn TIMP1 exprese zvena 9,6nsobnKredit: Stroke. 2014; 45: ATMP109Prof. Chandan K. SenKredit: Stroke. 2005 36(10):2258-2264

Kmenov neuroektodermln buky (NCS) v subventrikulrn zn (SVZ) le pobl vrstvy bunk ependymu. Tyto buky produkuj VEGF (vascular endothelial growth factor) v mst odstupu poetnch kapilr. Pokles hladiny kyslku bhem ataky mrtvice (cvien ap.) zv produkci VEGF VEGF obratem stimuluje buky neuroektodermu a kapilry k rstu, stimuluje diferenciaci neuron, rst axon a peit neuronln buky. Buku endotelu v rmci neurogenese pispvaj k produkci BDNF (brain-derived neurotrophic factor).BV, cvy Kredit: Nature Reviews Genetics 4, 710-720 (September 2003)

kee = zchvatovit poruchy mozkovch funkc obvykle vznikaj dsledkem siln a obecn synchronizovan aktivity skupin neuron tato aktivita se me objevit v rznch oblastech mozku jej somatick projevy se mn podle toho, kter st mozku je zasaena ke = obecn projevy od cca tvteinovch vpadk vdom pozorovatelnch okolm a po tk tonicko-klonick kee typu epileptickho grand malu bhem ivota dajn postihne zchvat ke alespo jednou jednoho lovka z 20 vtinou dsledkem nap. porann hlavy, vysokou horekou nebo abstinennm pznakem po vysazen drog i alkoholu asi jeden lovk z 200 me bt oznaen za epileptika nebo osobu se zvenou nchylnost ke kem epilepsie = skupina poruch mozku projevujcch se opakovanmi zchvaty paroxysm rznho charakteru sniovat prh pro vskyt ke mohou tak chronick choroby, lokln mozkov pokozen a pod.

Tak jako je mnoho typ ke, tak je i mnoho typ epilepsi. Epilepti pacienti mohou bt nap. dti, kter trp ptivteinovmi vpadky pozornosti a koncentrace ve koln hodin, stejn jako mentln retardovan kvadruplegici, kte mus nosit ochrann helmy, protoe nekontrolovateln padaj. Stejn tak efektivita lby velice kols.

KEE A EPILEPSIE

Vznik ke

normlnm bdl stav bez alterace vdom: na EEG zznamu objevuje nkolik mlo typ vln a dn vrazn posuvy v polarit zznamu !!! mozek nen potichu !!! zznam sp indikuje asynchronn aktivitu jednotlivch neuronlnch populac abychom udreli vyrovnan tlesn postoj, rovnovhu a mohli ovldat jemnou motoriku, mus bt nap. nkter neurony motorickho kortexu aktivn a jin hyperpolarizovan pi nstupu zchvatu ke zmna EEG zznamu mnohdy dramatick posuvy polarity smrem nahoru i dol naznauj, e velk skupiny neuron zaaly generovat akn potencily a repolarizovat se synchronn typ tohoto synchronnho chovn neuron rzn abnormity motorick, senzorick nebo poruchy vdom velmi typick EEG projev ke spojench se ztrtou vdom: 3Hz hrot-vlna aktivita me se objevovat v rozsahu celho kortexu

vcefaktorov podmnn vzniku keov aktivity, tedy synchronnho generovn aknch potencil omezenou skupinou neuron pomoc MRI i jinch zobrazovacch technik detekovateln loiska ke loiska nezdka spojena se skupinami degenrujcch neuron nebo s mozkovm ndorem nstup keov aktivity me bt podmnn i celkovm snenm obsahu inhibinch neuropenae v mozkov tkni u vnmavch jedinc me zpsobit kee i hyperventilace (zven pCO2) nebo svteln zblesky tendence neuron generovat synchronn akn potencily souvis i s mrou jejich vzjemnho propojen neurony v jednom regionu mozku bohat recipron propojeny spolu i s neurony v jinch oblastech mozkovho parenchymu nap. glutamtergn neurony thalamu projikuj do glutamttergnch kortiklnch neuron, kter dle inervuj jin talamick neurony pokud pak vzniknou vlny synchronn aktivity, mohou se v podstat samoudrovacm mechanismem pesouvat z jednoho mozkovho regionu do druhhoVznik ke

Klasifikace ke

velmi obecndleny na parciln, dve fokln (sten) a generalizovan parciln kee = klinicky i podle EEG zznamu iniciln aktivita neuron v pomrn mal, ohranien oblasti mozku vzniku ke generalizovanch se astn ob hemisfry a dochz pi nich k rozshl aktivaci rznch skupin neuron destky typ ke s typickmi klinickmi projevy a zapojenm charakteristickch mozkovch oblast i kee multifokln nebo zpsoben synchronn aktivitou jen jedn hemisfry a pod. Kee se co do projevu dl na tonick (extense a ztuhnut konetin/y ev. celho tla) klonick (zkuby, tas apod.) nebo tonicko-klonick

Mezinrodn klasifikace ke pochz z roku 1981 (s reviz z roku 1997, ale ta nen obecn akceptovan).

Klasifikace ke: kee parcilnMezi parciln/fokln kee pa nap. i kee afzick/fonatorn = nhl neschopnost mluvit, pst nebo st; jejich loiska le asto v temporlnm, pedn sti frontlnho nebo zadn sti parietlnho laloku v somatosensorickm oblasti = loiska zpsobujc somatosensorick kee, projevujc se jako vjemy horka, chladu, pchn pendlky a pod. ve frontlnm laloku nebo precentrlnm gyru = loiska adversivnch ke, kter se manifestuj nhlmi pohyby o nebo a hlavy na opanou stranu od hemisfrov lokalizace loiska fokln motorick kee vychzej z loisek pobl motorickho kortexu a vedou k stahm kontralaterlnch sval; vnj = mrn tas a tk zkuby komplexn parciln kee = tk forma foklnch ke , jsou spojeny se ztrtou vdom a irokou symptomatologi. Pacienti mvaj poruchy motoriky, ale i vych funkc halucinace zrakov i sluchov, pocity deja vu, poruchy pamti, vykazuj automatizovan vkac pohyby a pod.

pvod generalizovanch ke ne zcela objasnn nejsou spojeny z dnm ohranienm loiskem dky tomu na EEG odliiteln od ke parcilnch, kter se tak mohou celotlov it mnoho generalizovanch ke spojeno s vvojovmi poruchami tonick generalizovan kee jsou nejastj u dt s nap. Lennoxv-Gastautv syndromem / obvykle se manifestuje mezi 1-10 rokem ivota (nejastji mezi 3-5) bv spojovn s malformitami mozku, hypoxicko-ischemickm pokozenm mozku, encefalitidami a meningitidami/ typick projevy: nap. poruchy kognitivnch funkc rzn typy ke, vetn kompletn atonickch atak EEG: 2.5-3Hz tvar hrot-vlna tato 3 Hz aktvita hrot-vlna m zejm pvod ve vpnkovch proudech tekoucch kanly T-typu v retikulrnch neuronech thalamu v EEG zznamu typick pro tzv. petit mal (absence) kee realizovan formou absenc = krtk ztrty vdom s tonickmi i klonickmi projevy (u nkterch pacient)Klasifikace ke: kee generalizovan

3 Hz aktvita hrot-vlna

Mez dal formy generalizovanch ke pat kee atonick = nhl ztrtou svalovho tonu trvajc nkolik sekund a nespojen se ztrtou vdom kee myoklonick = nkdy pedchz atonickm; jsou to rychl mimovoln svalov kontrakce, zpravidla realizovan jednm i mlo zkuby (oproti repetitivnm svalovm kem nebo kem klonickm) grand mal = znm forma generalizovanch ke; tonicko-klonick kee spojen s hlubokm komatem a nslednou tonickou (ruce v semiflexi, nohy v extenzi) a klonickou (kee celho tla s pechodnmi relaxacemi) fz EEG zznam: v tonick fzi patrn rychl hrotov aktivita se salvami aknch potencil prokldanch pomalmi vlnami klonickch fz absence popsny byly u roku 1705 francouzskm lkaem Poupardem 3 Hz EEG vzorec hrot-vlna je pravdpodobn spojen s oscilac mezi excitac (hrot) a inhibic (vlna) vzjemn propojench neuron thalamokortikln st thalamick neurony funguj v zsad ve dvou aktivitnch stavech: v oscilanm a tonickm bdl pozornost: vzorec jejich aktivity desynchronizovan a reprezentuje penos informace ze senzorickch neuron do kortexu synchronizovan signalizace (v oscilanm aktivitnm mdu): zved se prh pro vznik aknch potencil v neuronech thalamu a penos signl do kortexu je redukovn vznikaj poruchy vdom

Klasifikace ke: kee generalizovan

nejspe aktivitou tzv. neuron retikulrnho jdra thalamu (nc. reticularis thalami, NRT) NRT = GABAergn neurony NRT hust propojeny jeden s druhm, projikuj tak k tm vem thalamickm neuronm bon vstupy (excitan glutamtergn) z kolaterl thalamokortiklnch i kortikothalamickch axon obdob bdlosti = aktivita NRT neuron tonick, v podob signalizace jednotlivmi aknmi potencily bhem synchronizovan EEG aktivity = salvy aknch potencil (oscilan vzorec aktivity) za salvy APs nejspe odpovdn napov ovldan vpnkov kanly T-typuNeurony retikulrnho jdra thalamum je dno, e thalamokortikln neurony funguj v tonickm nebo oscilanm aktivitnm modu? tyto kanly vedou dovnit tekouc vpnkov proud a navozuj akn potencil jen tehdy, pokud byly pedtm hyperpolarizovny a po hyperpolarizaci reaguj na depolarizaci ke sv prahov hodnot, kter je asi 50 mV nezbytn hyperpolarizace navozena pes GABAB receptory zprostedkujc odpov na proudy generovan sousednmi NRT neurony nsledn mal depolarizace pak vede k aktivaci napov ovldanch vpnkovch kanl T-typu, vtoku vpnku do buky, depolarizaci a aknmu potencilu

aktivovan NRT neuron uvoluje GABA na pilehl NRT, thalamick a kortikln neurony pilehl NRT neurony jsou pes sv GABAB Rs hyperpolarizovny a inaktivovny me nsledovat dal depolarizace napov ovldanch vpnkovch kanl T-typu cel cyklus se me opakovatNeurony retikulrnho jdra thalamu

The thalamocortical neuron shows rhythmic sequences of one EPSP and four to six inhibitory postsynaptic potentials (IPSPs), with the occasional firing of (usually) one or two action potentials. An EPSP/IPSP sequence is enlarged in the insetIn the NRT neuron, the SWD-associated activity starts with a clear hyperpolarization followed by rhythmic low-threshold Ca2+ potentials (LTCPs) with associated high-frequency bursts of action potentials (expanded trace, bottom right). Note also the excitatory postsynaptic potentials (EPSPs) leading to the generation of a LTCP.THALAMOKORTIKLN SMYKA

model vysvtluje vznik oscilanho chovn thalamickch neuron jak okolnosti navod zmnu aktivity ze signalizace jednotlivmi APs k oscilanmu modu? petit mal absence asto navozeny hyperventilac snen krevnho pH tedy asi tak navod urit zmny NRT neuron preference oscilanho chovn ataky absennch ke se ovem i bez jakhokoliv zjevnho spoute popsan mechanismus elegantn vysvtluje inek nkterch antiepileptik ethosuximid bloukuje napov ovldan vpnkov kanly T-typu na NRT neuronech absence negativn reaguj na terapii GABA antagonisty (jeden z mla typ ke) ltky posilujc GABAergn penos (vigabatrin aj.) mohou zesilovat nchylnost NRT neuron k pepnut se do oscilan vzruchov aktivity

ethosuximid

pin je znan mnostv mnoh knock-outovan myi jsou nchyln je spontnnm kem rzn formy lidskch epilepsi maj genetick zklad spojen s mutacemi rznch gen epilepsie se asto objevuje po mozkovm porann nebo infekci neurony velmi siln a asto recipron propojeny teoreticky: kad excitan aktivita se me it a posilovat pes celm mozek zdrav jedinci: jej propagace je zastavena inhibinmi okruhy obecn: kad stav, pi kterm je poruena kehk rovnovha mezi excitan a inhibin signalizac, me vystit v kee/epilepsii

Genetick vlivy

vce ne 20 rznch mych knock-out vykazuje spontnn kee podobn i nkter kmeny, pro kter je typick nadmrn exprese nkterch protein (GAP, PLP) spontnn kee vykazuj nap. my knock-outovan pro nkter iontov kanly (opodn usmrujc K+ kanl mKv1.1) pro neuropenaeov receptory (Glu R2, 5-HT2C) pro enzymy (Ca2+/kalmodulinkinasa II) nebo pro transkripn faktory.Pvod epilepsie

iontov kanly a neuropenaeov receptory ovlivuj excitabilitu membrny neuronu pmo enzymy modifikujc receptory a iontov kanly ovlivuj excitabilitu neuron dalmi zpsoby proteiny vc se na DNA mn zastoupen protein exprimovanch neurony a mohou se astnit epileptogenese i komplexnji nap. mohou ovlivovat celkov vvojov procesy za vzniku abnormlnch neuronlnch obvod

myi mutantn pro GluR2 podjednotku = zajmavm pkladem, kdy mutace proteinu receptoru pro neuropenae zpsobuje epilepsii postnatln jsou GluR2 mutantn myi bez ke od potku tetho tdne ivota se u nich zanou projevovat spontnn kee kolem 20. dne obvykle umraj exprese GluR2 podjednotky glutamtergnho receptoru zpsobuje nepropustnost AMPA receptoru pro vpnk tato inhibice je navozena postranskripn pravou GluR2 mRNA mRNA GluR2 exprimovanch v asnch vvojovch fzch jet nen editovan a nesniuje tedy propustnost AMPA Rs pro Ca2+ pozdji editovan GluR2 mRNA u AMPA propustnost sniuje tento typ ke ovem me bt spojen i s expres abnormlnch AMPA receptor se zvenou vodivost pro vpnk zven excitabilita postiench neuronlnch okruh vpnkov propustnost takto alterovanch AMPA receptor me pi excitaci navc dle rst sebeposilujcm zpsobem neurony vystaveny vtma vtm vtokm Ca2+

mnoh formy lidskch epilepsi = genetick podklad ddinost ojedinle mendelovsk, jednoduch a pm vechny znm epilepsii zpsobujc mutace u lid postihuj iontov kanly nebo receptory, zpravidla ve smyslu jejich nslednho deficitu tento deficit pak pmo ovlivuje vzruivost neuronln membrny

Epileptogenese mechov vlkna

epileptick kee me navodit i porann hlavy, kraniotrauma typicky kee po nrazu hlavy porann zpsobujc kee obvykle oste anatomicky ohranieno experimentln bylo studovno zejmna v oblasti hippokampu u zvat porann vedouc k epileptickm kem doprovz v oblasti hippokampu ztrta inhibinch inerneuron hillus dentatus vzrst t poet tzv. mechovch vlken (excitan axony) v dentlnm gyru tato ztrta bunk hillu a en mechovch vlken je spojen i s lidskou epilepsi spnkovho laloku ztrta inhibinch neuron dentlnho hillu porucha excitan-inhibin rovnovhy mechov vlkna se mohou it z ji existujcch granulrnch bunk gyrus dentatus, nebo z bunk nov vzniklch produkce granulrnch bunk gyrus dentatus dosplosti mrn, po razu hlavy se zvyuje ke vzniku epileptickch projev nejspe mechov vlkna pispvaj zvyovnm excitanch vstup do hippokamplnch neuronlnch okruh mohou ale vytvet selektivn i synapse se zbylmi inhibinmi neurony hillu (snaha zvit celkov inhibin tonus a k pedchoz normln rovni?) jejich proliferaci lze ovlivnit farmakologicky i molekulrn antagonista NMDA receptor MK-801 zpomaluje en mechovch vlken a nstup epileptickch projev podobn i eliminace genu pro transkripn faktor c-Fos rst mechovch vlken ovlivuj i neurotrofick faktory (BDNF)

vvoj novch a efektivnch antiepileptik je stle ponkud limitovn vtina epileptik je lena antikonvulsanty, kter se pouvaj ji mnoho let tm vechny antikonvulsanty inkuj pmo na rovni membrny neuron: i) ovlivuj jej vzruivost bu alterac propustnost iontovch kanl pro urit ionty ii) nebo ovlivuj dostupnost aminokyselinovch neuropenae kl k prevenci ke: interference tchto farmak s rychlou, synchronizovanou signalizac neuron ideln antikonvulsant = blokuje synchronizovan vboje objevujc se bhem epizody ke, a zrove neovlivuje ostatn funkce neuronu antikonvulsanty/antiepileptika podle mechanismu svho inku: ltky ovlivujc Na+ kanly stabilizuj inaktivn stav Na+ kanl a tm sniuj schopnost neuronu generovat salvy aknch potencil; ltky ovlivujc GABAergn penos zvyuj dostupnost GABA nebo zesiluj efekt GABA na jejch receptorech; ltky ovlivujc Ca2+ kanly a to inhibin, nejlpe kanly T-typu

LBA EPILEPSIE

vtina antiepileptik psob aspo jednm z tchto mechanism mnoh antepileptika ovlivuj i dal sloky nervovho penosu nap. nkter antikonvulsanty redukuj glutamtergn penos, a u zmnou metabolismu glutamtu nebo pmou blokac glutamtovch receptorLtky zesilujc inaktivaci Na+ kanl psob jako antikonvulsanty zejmna na neuronech rychle generujcch oscilan salvy aknch potencil v se na sodkov kanly v jejich inaktivovanm stavu a stabilizuj je v nm fenytoin, karbamazepin, oxkarbazepin, lamotrigin, topirimt a nebo felbamt valprot (sodn); jeho inky jsou ovem slab ne teba inky fenytoinu i karbamzepinu psob i na jin clov molekuly ne jsou sodkov kanly blokuje i vpnkov kanly a je schopen zvit hladinu GABA kyselina valproov nap. spolu s karbazepinem pouvna k lb bipolrnch poruch kyselina valproov rovn inhibuje deacetylasu histonLBA EPILEPSIEkarbamazepinfenytoinkyselina valproov

obvykle psob cestou zvyovn chloridov vodivosti nap. benzodiazepiny a barbiturty (v se na rzn msta GABAA receptoru) tento typ farmak (fenobarbital) u dnes k lb epilepsie nepouvn tak frekventovan jako v minulosti jeho vedlej efekty: sedativn vliv, zven nava, zapomntlivost i stavy zmatenosti pi opakovanm podvn benzodiazepin navc dochz k jejich rychl toleranci jin typ antikonvulsantu psobcho v rmci GABAergnho penosu: vigabatrin syntetick strukturn analog GABA, inhibujc GABA transaminasu zvyuje tedy dostupnost GABA na synapsi tiagabin = inhibitor GABA transportru zabrauje vychytvn GABA ze synaptick trbiny a prodluuje as, po kter v n zstv v hippokamplnch CA1 neuronech prodluuje dobu trvn inhibinch proud pouvn i v lb panickch poruch gabapentin = analog GABA, kter zvyuje jej koncentrace v mozkomnm moku nejspe stimuluje jej uvolovn z non-vesikulrnch zsob nebylo prokzno, e by se vzal na GABA receptory nebo ovlivoval zptn vychytvn GABA ze synaptick trbiny me ovem tak stimulovat syntzu GABA iroce je vyuvn v terapii bolesti, zejmna neuropatick tady se ve na N-typ napov ovldanho vpnkovho kanluLtky zesilujc inhibin vliv GABAergnch neuron

nap. ethosuximid uvan zejmna u dt k lb absenc asto je kombinovn s kyselinou valproovou sniuje vpnkov proudy v neuronech thalamu zvyuje prh pro oteven napov ovldanch kanl T-typufenobarbitaltiagabingabapentinLtky ovlivujc Ca2+ kanlyethosuximid

Rozdlen antiepileptik:

Hydantoiny fenytoin (parc. a tonicko-klon., ne absence) Barbiturty fenobarbital, primidon oba v R omezen (tonicko-klon., ne absence) Sukcinimidy ethosuximid (absence) Valproty valprot lk prvn volby pro gen. kee (vechny typy) BZD klonazepam, diazepam, lorazepam (absence, status epilepticus) Iminostilbeny karbamazepin lk prvn volby u fok. ke (parc. a gen., neuralgie n.V, maniodepres.) Dal lamotrigin, levetiracetam jedny z nejpouvanjch v R, gabapentin, tiagabin, vigabatrin, felbamt, topiramt (rezistentn formy epilepsie)

Podle zaveden do klinick praxe:

generace barbiturty, hydantointy, sukcinimidy generace karbamazepin, valprot, BZD (diazepam) generace nov selektivn, drah preparty (gabapentin, vigabatrin)

Co si pamatovat z dnen pednky definice a typy mrtvice zkladn mechanismy excitotoxicity lba mrtvice (zejmna na poli krevnho zsoben tkn) nkter typy ke EEG podklad keov aktivity typy farmak pouvanch jako antiepileptika i antikovulsanty

*