Neurodesarrollo y Esquizofrenia

AVALADO POR

COMIT EJECUTIVO2002 - 2003

Dr. Marco Antonio Lpez ButrnPresidente

Dr. Luis Enrique Rivero AlmanzorPresidente Electo

Dr. Eduardo Nez BernalSecretario General

Dr. Omar Kawas ValleTesorero

VICEPRESIDENTES REGIONALES

Dr. Aarn Gamez RoblesNorte

Dr. Jaime Orozco IbarraCentro

Dr. Jess Orueta AlvarezSur

Neurodesarrolloy esquizofrenia

LIBRO 2

AUTORDr. Miguel A. Herrera Estrella

ESTE ES UN SERVICIO EDUCATIVOAPOYADO POR

PSIQUIATRA-4PSIQUIATRA-4PROGRAMA DE ACTUALIZACIN CONTINUA EN PSIQUIATRA

AutorDr. Miguel A. Herrera Estrella

Mdico psiquiatra. Jefe de la Clnica de Esquizofrenia del Hospital Psiquitrico Fray Bernardino lvarez

PAC PSIQUIATRA-4Primera Edicin 2003

Copyright 2003 Intersistemas, S.A. de C.V.Todos los derechos reservados. Este libro est protegido por los derechos de autor. Ninguna par-te de esta publicacin puede ser reproducida, almacenada en algn sistema de recuperacin, otransmitida de ninguna forma o por ningn medio, electrnico o mecnico, incluyendo fotoco-pia, sin autorizacin previa del editor.PAC Es una marca registrada de Intersistemas S. A. de C. V.

ISBN 970-655-597-8 Edicin completaISBN 970-655-599-4 Libro 2

En funcin de los rpidos avances en las ciencias mdicas, el diagnstico, tratamiento, tipo defrmaco, dosis, etc., deben verificarse en forma individual; por lo que el autor, editor y patroci-nador no se hacen responsables de ningn efecto adverso derivado de la aplicacin de los con-ceptos vertidos en esta publicacin, cuya aplicacin queda a criterio exclusivo del lector.Cuidado de la edicin: Dr. Luis Velsquez JonesDiseo de portada: DG. Edgar Romero EscobarDiseo y diagramacin: DCG. Dulce Ma. Lomel / DCG. Marco A. M. Nava

Impreso en Mxico

Una edicin de:

Intersistemas, S.A. de C.V.Aguiar y Seijas 75Lomas de Chapultepec11000, Mxico, D.F.Tel.: (5255) 55202073Fax: (5255) [email protected]

Contenido

Autoevaluacin inicial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69

Introduccin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71

Evidencias etiolgicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77Relacin de la esquizofrenia con la estacin al nacimiento . . . . . . . 77Complicaciones obsttricas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77Peso al nacimiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79Estudios en gemelos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79Incompatibilidad Rh asociada a la esquizofrenia . . . . . . . . . . . . . . . 81Factores genticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82Evidencia gentica aportada por la epidemiologa . . . . . . . . . . . . . 84Gentica molecular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87Infecciones maternas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88

Evidencias fenotpicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93Marcadores fenotpicos (anomalas fsicas leves) . . . . . . . . . . . . . . 93Anormalidades conductuales, motoras o intelectuales . . . . . . . . . . 93Evidencias del dficit neurocognitivo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94

Evidencias neuropatolgicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101

Conclusiones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107

Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111

Respuestas de la autoevaluacin inicial y final . . . . . . . . . . 115

INSTRUCCIONES PARA OBTENER PUNTAJE CON VALOR PARARECERTIFICACIN

La Asociacin Psiquitrica Mexicana avala el Programa de ActualizacinContinua (PAC) Psiquiatra con puntos vlidos para la recertificacin demdicos psiquiatras.

Para solicitar los puntos es necesario que conteste todas las preguntas inclui-das en el cuadernillo de evaluacin que acompaa al libro 10.

Anote con claridad los datos de identificacin que se le solicitan y entregue elcuadernillo al representante de Pfizer quien lo har llegar a la AsociacinPsiquitrica Mexicana, donde le expedirn la constancia correspondiente enel caso de que cubra 80% o ms de aciertos.

69

Ver respuestasen la pgina 115

Autoevaluacin inicial

1. La hipoxia fetal se ha relacionado como factor de riesgo para laesquizofrenia:

Falso Verdadero

2. El hijo de dos padres afectados tiene 46% de riesgo de sufrir laenfermedad:

Falso Verdadero

3. Se ha relacionado a la infeccin por virus de la influenza con eldesarrollo posterior de esquizofrenia en el hijo:

Falso Verdadero

4. El retraso en el desarrollo motor no es un antecedente frecuente enesquizofrnicos:

Falso Verdadero

5. El dficit neuropsicolgico afecta aproximadamente a 15% de lospacientes:

Falso Verdadero

71

Todo el poder de mi menteha desaparecido, estoy disminuido

intelectualmente por debajo de las bestias.(Un paciente con esquizofrenia,

anotado por Kraepelin)1

Inicio con esta cita de Kraepelin porque esnecesario reconocer que gracias a l lasaproximaciones descriptivas de las psicosisavanzaron, ya que al realizar la diferencia-cin entre demencia precoz y psicosis ma-niaco-depresiva sent las bases para undesarrollo ms cientfico de la Psiquiatra.Fue el primero en fundar un instituto deinvestigacin en Munich en 1918 y susideas acerca de la clasificacin de la esqui-zofrenia an influyen en los conocimientosactuales. Estableci que la caractersticaprincipal era un estado de debilidad men-tal y que esto permita agrupar los dife-rentes trastornos en uno solo. Tambincrea que una enfermedad en proceso afec-taba las neuronas corticales y que ste erael origen de la enfermedad. Despus deaproximadamente 100 aos, se retoman lasfunciones cognitivas como la caractersticafundamental de la esquizofrenia.

En esta ocasin, regresando a las hiptesisde Kraepelin acerca de la esquizofrenia co-mo una enfermedad en proceso, el tema atratar es acerca de la hiptesis de las alte-raciones del neurodesarrollo como origende este trastorno, hiptesis que actual-mente se encuentra tomando auge por lasmltiples aportaciones que ha recibido delas diferentes disciplinas cientficas.

La esquizofrenia es uno de los trastornosms fascinantes que se estudian en el cam-po de la Psiquiatra. La esquizofrenia es pa-ra la Psiquiatra lo que fue la histeria para elpsicoanlisis; gracias a ella se han desarro-llado la mayora de los antipsicticos; si se

observa la historia de la Psicofarmacologahasta la actualidad todos los medicamentosse sintetizan para tratar la esquizofrenia yposteriormente se deciden nuevas indica-ciones para ellos, y mtodos psicoterapu-ticos y rehabilitatorios que posteriormentese han utilizado en otros trastornos. Enig-mtica enfermedad de la cual se publicancientos de artculos en todo el mundo y ala que comenzamos a entender.

De esta enfermedad podemos decir queesquizofrenia es un trmino utilizado paradescribir un grupo de enfermedades men-tales las cuales son diferentes en naturale-za y que abarcan un amplio campo dedisturbios cognitivos, afectivos y conduc-tuales. Se estima que la prevalencia en losdiferentes pases tiene un rango de 0.2% a2%. Al comparar la prevalencia en variasregiones se encuentran algunas diferenciasque pueden deberse a los mltiples mto-dos diagnsticos utilizados. Su incidenciapromedio es de 28.1/100 000 al ao yparece ser bastante estable en todas lasculturas, climas y grupos tnicos. Paraevaluar la importancia de los factores deriesgo para la esquizofrenia se utiliza la ta-sa llamada riesgo mrbido, definida co-mo la proporcin de la poblacin quecumple con los criterios para el trastornoen algn momento durante toda la edadde riesgo. sta se estima en menos de 1%;en el cuadro 1 podemos observar estos da-tos epidemiolgicos.

Para aclarar podemos decir que la inci-dencia de un trastorno se refiere al por-

Introduccin

Cuadro 1. Datos epidemiolgicos bsicos para esquizofrenia

Incidencia anual corregida: 10 a 40 casos nuevos por 100 000 habitantesPrevalencia corregida por edad: 100 a 1700 casos por 100 000Riesgo de morbilidad en la vida: 0.5% a 1.5% (promedio 1%)

De esta enfermedadpodemos decir queesquizofrenia es un trminoutilizado para describirun grupo de enfermedadesmentales las cualesson diferentes en naturalezay que abarcan un ampliocampo de disturbioscognitivos, afectivosy conductuales.

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centaje de nuevos casos, generalmente re-portado como nuevos casos por 100 000habitantes por ao. En un artculo deWarner y Girolamo, quienes realizan unaextensa revisin de estudios de esquizofre-nia diagnosticados por mtodos estndarcomo el ICD 10 el DSM IV se reportuna incidencia anual corregida por edadde 10 a 40 casos nuevos por 100 000.2

La prevalencia es la proporcin de habi-tantes que estn afectados en un momen-to dado y el porcentaje de prevalencia dela enfermedad no est en funcin nica-mente de la incidencia sino tambin de lacronicidad, la migracin y la mortalidad.Los autores mencionados encontraron unamplio rango de prevalencia que va de100 a 1700 con una media de 580 por100 000 habitantes.2

Puede ser una enfermedad devastadora noslo para quien la sufre, sino tambin pa-ra la familia y las personas que lo rodean.Los enfermos de esquizofrenia tienen difi-cultades en el funcionamiento social; lasactividades de la vida cotidiana como tra-bajar o estudiar se ven seriamente afecta-das, ocasionando comnmente que elpaciente llegue a suspenderlas por com-pleto y las familias tengan que proporcio-nar apoyo financiero y emocional. Si seobserva la sintomatologa desde un puntode vista multidimensional encontramosque su evolucin en general es trpida.Solo de 15 a 20% de los pacientes con ini-cio de la esquizofrenia en la adolescencia yque son tratados con neurolpticos tpicosllegan a reintegrarse a actividades produc-tivas o a la escuela, an cuando dichosmedicamentos llegan a controlar los sn-tomas positivos en 60 a 70% de ellos. Apesar de la completa remisin de los sn-tomas positivos la mayora de los pacien-tes que inician durante la adolescencia sonincapaces de alcanzar su funcionamientopremrbido.

Existe controversia acerca de las variacio-nes geogrficas de la esquizofrenia ya que

la prevalencia y la incidencia no son pre-cisamente homogneas. Por ejemplo, losndices de prevalencia son ms bajos en lasnaciones en vas de desarrollo o subdesa-rrolladas que en las regiones altamente in-dustrializadas. Tambin se han reportadobajos ndices de incidencia, pero son me-nos consistentes y an no se encuentrauna explicacin adecuada para este hallaz-go epidemiolgico. La explicacin msadecuada es proporcionada por los estu-dios epidemiolgicos ya que se encuentrauna enfermedad moderada y breve en lasregiones menos industrializadas. Los pa-trones de un episodio nico, con una re-cuperacin relativamente completa, unbuen funcionamiento subsecuente y me-nor frecuencia de episodios son observa-dos en dichas reas. Esto probablementese deba a que existen factores protectores,principalmente sociales y culturales que sepresentan en estas regiones como mayorapoyo de la comunidad (quizs ms queapoyo debera decir tolerancia), familiasextensas cohesivas que le permiten almiembro enfermo permanecer en ella, yuna mayor tolerancia para individuos noproductivos pudiera explicar una aparentemenor severidad de la enfermedad y faci-litar que algunas personas se recuperen sinser clasificados como enfermos. Final-mente la esquizofrenia incrementa la mor-talidad especialmente en las comunidadesdel tercer mundo, lo que pudiera dismi-nuir la prevalencia artificialmente.

Sin embargo, no obstante lo mencionadoanteriormente, al observar las caractersti-cas de este trastorno notamos que los sn-tomas y la prevalencia de la esquizofreniason muy similares en todos los pases, porlo tanto, no se encuentra afectada por lacultura, el nivel socioeconmico o la razay se ha llegado a la conclusin de que losfactores biolgicos influyen en forma muyimportante en el desarrollo del trastorno.

Frecuentemente se dice que su causa esdesconocida pero, en la actualidad, estono es del todo cierto ya que en los ltimos

PAC PSIQUIATRA-4 Libro 2

Puede ser unaenfermedad devastadora

no slo para quienla sufre, sino tambin

para la familiay las personas que

lo rodean.

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aos la evolucin progresiva y la conver-gencia entre las ciencias bsicas, el pensa-miento clnico cientfico y los avances enlas tcnicas de neuroimagen han permiti-do el continuo desarrollo de las neuro-ciencias, en general, y el conocimiento delas bases orgnicas de la esquizofrenia, enparticular. Es ahora cuando comenzamosa conocer acerca de las causas de la mis-ma, los factores de riesgo relacionados conella, lo que an se est investigando es elmecanismo como se producen los snto-mas. Con estos avances se ha comenzadoa explicar la patogenia de la enfermedadya que se han encontrado evidencias queapoyan la hiptesis de la alteracin delneurodesarrollo.

A partir de la primera descripcin de unensanchamiento de los ventrculos cere-brales en algunos esquizofrnicos crnicoscon relacin a controles normales, y conel advenimiento de avances en la tecnolo-ga, se inicia una pltora de estudios deneuroimagen y neuroanatmicos. Se abreuna poca de avances cientficos que nosllevaron a la situacin actual al poder es-cudriar ms acuciosamente las estructu-ras cerebrales.

Sin embargo, a pesar de este importanteavance, es necesario reconocer que granparte de los hallazgos producidos en elcampo de la esquizofrenia fueron estable-cidos hace casi ms de un siglo sin quefueran integrados en alguna de las teorasetiolgicas de la poca. Los conocimien-tos se fueron generando en forma aisladagracias a la observacin de sagaces clnicospero sin realizar una recoleccin sistem-tica de sus hallazgos. La bsqueda de lasalteraciones y de la etiologa de la esquizo-frenia ha continuado y as que en los lti-mos aos se ha postulado una etiologabasada en la existencia de diversas altera-ciones que tendran lugar durante el pro-ceso de formacin del sistema nerviosocentral o hiptesis del neurodesarrollo. Eltrmino de neurodesarrollo ser utilizan-do cada vez con mayor frecuencia en las

discusiones sobre la etiologa de la esqui-zofrenia, ya que conforme se realizan in-vestigaciones se encuentran msevidencias. En general, refleja la crecienteapreciacin de que en esta enfermedadexiste una base orgnica que se relacionacon el proceso de formacin y madura-cin del sistema nervioso central. Aunquealgunos de los perodos del neurodesarro-llo, como la embriognesis, se caracterizanpor unos cambios estructurales ms tras-cendentales para el desarrollo del sistemanervioso central que otros, no hemos deperder de vista que el proceso general demaduracin tiene lugar a lo largo de todala vida en el cerebro de los mamferos. Es-tos cambios madurativos se reflejan en laactividad metablica de diversas estructu-ras cerebrales, en la densidad neuronal, enel proceso de mielinizacin, concentra-cin de neurotransmisores y en la densi-dad y distribucin de los receptores.

La hiptesis de una alteracin del neuro-desarrollo como causa de la esquizofrenia,la cual est apoyada por un cmulo de da-tos en rpido crecimiento, proporcionauna explicacin etiolgica para los cam-bios conductuales asociados con esta en-fermedad. De acuerdo a esta hiptesis lainformacin gentica contenida en las c-lulas cerebrales interacta con factoresepigenticos (traumas, virus, etc.) paraproducir molculas alteradas, algunas delas cuales regulan el neurodesarrollo. Co-mo un proceso del neurodesarrollo, sepiensa que las molculas anormales inter-fieren con los caminos de la transduccino de la formacin de los circuitos neurona-les ocasionando una profunda disfuncincognitiva y conductual observada en lospacientes esquizofrnicos. Los eventos aso-ciados con el neurodesarrollo que puedenestar alterados por la regulacin molecularanormal pueden ser el nacimiento celular,la diferenciacin, la migracin neuronal, lamuerte celular programada, la sinaptog-nesis y la formacin de circuitos neurona-les. Fuertemente implicados se encuentranlos genes por lo que probablemente en el

Introduccin

La hiptesis de unaalteracin del neurodesarrollocomo causa de laesquizofrenia, la cual estapoyada por un cmulode datos en rpidocrecimiento, proporcionauna explicacin etiolgicapara los cambiosconductuales asociadoscon esta enfermedad.

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futuro sern identificados genes vulnera-bles especficos los cuales interactan conlos factores medioambientales.

El neurodesarrollo se puede definir comoun desarrollo de eventos genticos y epige-nticos que ocurren temprano en la vidaantes del inicio de la psicosis pero que es-tn significativamente relacionados con lamisma. La hiptesis del neurodesarrolloalterado como causa de la esquizofreniasugiere que factores genticos y/o epigen-ticos que ocurren durante periodos tem-pranos del crecimiento neuronal puedeninfluenciar negativamente el desarrollocerebral. Uno de tales periodos de creci-miento neuronal sustancial se lleva a cabodurante el segundo trimestre del embara-zo, cuando un nmero considerable deneuronas emigra de las paredes ventricula-res a la zona cortical para formar conexio-nes corticales en el feto en desarrollo.Datos retrospectivos proveen evidencia deque las mujeres en el segundo trimestre delembarazo quienes fueron expuestas a trau-mas o patgenos (virus) tienen un riesgomayor de que sus descendientes sufran deesquizofrenia. Los datos neuropatolgicosde tejidos cerebrales de esquizofrnicos su-gieren que un subgrupo de los mismos,pueden tener alteraciones relacionadas conel desarrollo neural del segundo trimestredel embarazo.

Esta hiptesis del neurodesarrollo para laesquizofrenia, no es nueva ya que existanindicios desde mucho tiempo atrs. Co-mo se mencion no es una idea nueva yaKraepelin mencionaba en su libro de textoPsychiatrie de 1899 que en la demenciaprecoz, un dao parcial, o la destruccinde clulas de la corteza cerebral debe ocu-rrir probablemente, el cual puede ser com-pensado en algunos casos, pero en lamayora de los casos lleva a un deterioropermanente de la vida propia. Otros ar-gan que algunos casos resultaban de unalesin que alteraba el desarrollo cerebralcomo Crichton-Browne quien mencionla importancia del perodo perinatal en el

desarrollo de la psicopatologa. Posterior-mente, en su libro titulado el grupo de lasesquizofrenias se observa que la preocu-pacin principal de Bleuler era encontrarun trmino que le permitiera unificar lascaractersticas fenomenolgicas de los pa-cientes que sufren de esta enfermedad conun solo concepto por lo que la defini co-mo una alteracin persistente de los proce-sos mentales, una mente fragmentada, yquiso enfatizar que la enfermedad no lle-vaba a una evolucin inevitable y deterio-rante como la observada en los procesosdemenciales como lo estableci previa-mente Kraepelin y que se trataba de un d-ficit cognitivo fundamental, que se podainiciar en la adolescencia o en la adulteztemprana, que podra tener una evolucinestable e incluso mejorar despus de su ini-cio y que el proceso subyacente era una al-teracin cognitiva, presente en todos lospacientes. Posteriormente Kraepelin apo-y esta definicin. Se puede decir que laafeccin principal en la esquizofrenia es undficit fundamental del funcionamientocognitivo pues tiene su sustrato en anor-malidades de los circuitos neurales.3

Esta hiptesis propone que una proporcinde pacientes con esquizofrenia son el resul-tado de una lesin cerebral temprana, quepuede ser pre o perinatal, las que afectan eldesarrollo cerebral originando lesiones ex-presadas en la edad madura.4-7 La causa pos-tulada puede ser un gen anormal o algunaadversidad fetal o neonatal. Si la esquizofre-nia es un trastorno del neurodesarrollo lascausas deben actuar temprano en el desa-rrollo, a pesar de que el comienzo clnicoocurre en adultos jvenes. Es posible quelos genes puedan estar involucrados en lagnesis de las anormalidades cerebrales y loshallazgos de factores medio ambientalesasociados con la esquizofrenia, afectandopre y perinatalmente, y al actuar juntos pro-vocan la aparicin de la enfermedad lo cualapoya la hiptesis del neurodesarrollo.

Entonces tenemos que la esquizofrenia esuna enfermedad compleja la cual es oca-


La hiptesisdel neurodesarrollo

alterado comocausa de la esquizofrenia

sugiere que factoresgenticos y/o epigenticos

que ocurren duranteperiodos tempranos

del crecimiento neuronalpueden influenciar

negativamente el desarrollo cerebral.

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sionada o se encuentra asociada a muchosfactores de riesgo los cuales al conjuntarseprovocan en el sujeto una predisposicinpara sufrir el trastorno. Probablemente es-tos factores acten tempranamente y des-ven el desarrollo normal de la persona, asque en las siguientes secciones revisaremos

las evidencias que apoyan dicha hiptesisy que se han ido acumulando con las dife-rentes investigaciones realizadas en variasdisciplinas cientficas. Estas evidencias seclasifican, de acuerdo a Murria, comoetiolgicas, fenotpicas y neuropatolgicaslas cuales revisaremos detalladamente.8

Introduccin

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C omo se mencion anteriormentese consideraba a la esquizofreniacomo una enfermedad de causadesconocida, pero con los avances de lainvestigacin se han encontrado eviden-cias que permiten entender los factoresasociados con esta enfermedad. Se deno-minan de esta manera porque probable-mente estn relacionadas con los mecanis-mos que producen la enfermedad y sepueden dividir en complicaciones obst-tricas, incompatibilidad Rh, alteracionesgenticas e infecciones virales maternas.

RELACIN DE LA ESQUIZOFRENIACON LA ESTACIN AL NACIMIENTO

Muchas investigaciones han querido rela-cionar a la esquizofrenia con determinadapoca del ao; se ha considerado que sea afines del invierno y principios de la pri-mavera, cuando se presentan ms naci-mientos de pacientes que en un futuro se-rn esquizofrnicos. Se ha calculado unaproporcin de 10% mayor para esta po-ca del ao. Los estudios ms importantesque hacen alusin al respecto han sidorealizados desde el siglo XIX. De hecho enuna revisin realizada por Daln en don-de estudi todos los ingresos habidos des-de 1891 a 1960 en Suecia, pudo observaruna mayor frecuencia, estadsticamentesignificativa, de nacimientos en los pri-meros meses del ao (enero-abril). EnNoruega otro estudio de iguales dimen-siones coincide con el pico de nacimien-tos en los primeros meses del ao, agre-gando que se encontr un segundo picomenor en el mes de septiembre. Se hanreplicado con los mismos resultados estosestudios en Inglaterra, Irlanda y Pas deGales. Heidelberg por otro lado encuen-tra mayor nmero de nacimientos entrelos meses de noviembre a enero. En Ja-pn se encontr una mayor frecuencia

entre los meses de marzo a mayo. Se hanquerido dar explicaciones sobre este res-pecto, sin embargo no queda nada claroal respecto. La hiptesis ms aceptada esque esto es debido a la influencia de fac-tores ambientales biolgicos, particular-mente del tipo infeccioso, como el virusde la influenza que tiene un patrn esta-cional y que podra estar afectando a lamadre del futuro esquizofrnico en el se-gundo trimestre del embarazo. O bien losmedicamentos que tom la madre paracombatir los sntomas originados por elvirus. La nutricin en determinados me-ses del ao, as como el calor en el primertrimestre de la gestacin, han tambin si-do involucrados para encontrar una ex-plicacin a este patrn estacional, que noes, sin embargo, de la aceptacin genera-lizada. Sin que exista alguna conclusin,se puede especular que las causas de estamayor frecuencia de nacimientos en losprimeros meses del ao estn vinculadas ala etiologa de la esquizofrenia, desde lashiptesis virales, nutricionales y traumti-cas que conllevan a una alteracin del neu-rodesarrollo. Por otro lado este aumentoestacional se ha vinculado slo en pobla-ciones con alta densidad de poblacin, loque ha llevado a la sospecha de que tam-bin existan factores sociales vinculados aldesarrollo de la enfermedad.

En el cuadro 2 se observan los factores deriesgo que se describirn posteriormente;estos factores son acumulativos y entre msde ellos se conjunten el sujeto ser ms sus-ceptible de padecer el trastorno.

COMPLICACIONES OBSTTRICAS

Muchos estudios epidemiolgicos hanobservado una asociacin entre las com-plicaciones obsttricas durante la vida in-trauterina y la esquizofrenia.

Evidencias etiolgicas

Muchas investigacioneshan querido relacionara la esquizofrenia condeterminada poca del ao;se ha considerado que sea afines del invierno y principiosde la primavera, cuandose presentan ms nacimientosde pacientes que en un futurosern esquizofrnicos.

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Para apoyar la hiptesis del neurodesarro-llo se ha propuesto que la esquizofrenia, almenos en sus formas ms severas, puedetener una alteracin del crecimiento cere-bral9 y existen varias evidencias aportadaspor los estudios epidemiolgicos, de neu-roimagen y postmortem que apoyan estahiptesis.

De estos estudios un gran nmero hanmostrado que las alteraciones obsttricasincrementan el riesgo de un desarrolloposterior de esquizofrenia y que los esqui-zofrnicos tienen una mayor probabilidadde haber tenido una historia de alteracio-nes obsttricas que otros pacientes psi-quitricos, que sus hermanos y sujetoscontroles normales.

Algunos autores han criticado estos ha-llazgos epidemiolgicos ya que las com-plicaciones obsttricas se las han atribui-do al estilo de vida de las madres esquizo-frnicas, pero se han realizado numerososestudios que llegan a las siguientes con-clusiones: a) una edad de inicio de la en-fermedad ms temprana, especialmentelos pacientes con una edad de inicio me-nor a 22 aos presentan un riesgo de ha-ber tenido alteraciones obsttricas 2.7 ve-ces mayor que aquellos en los que la edadde inicio es mayor; b) son ms frecuentesen los pares de gemelos monocigticos(MZ) discordantes que en los concordan-tes (en estos ltimos quizs los factoresgenticos tengan un mayor peso); c) loshallazgos no dependen del mtodo de ob-tencin de los datos, aunque la mayorade los estudios se basan en el mtodo va-

lidado de la entrevista retrospectiva conlas madres; otros estudios basados en larecoleccin de datos tomados de las his-torias clnicas y su anlisis han confirma-do los resultados.

Se ha propuesto que la isquemia es el prin-cipal mecanismo para la produccin deeste trastorno ya que puede lesionar las es-tructuras intra y periventriculares provo-cando posteriormente el alargamientoventricular.10 Adems las clulas piramida-les en la regin CA1 del hipocampo, es-tructura fuertemente relacionada con laesquizofrenia, son las ms vulnerables en elcerebro humano a la hipoxia,11 pero, comoera de esperarse, no todos los sujetos quesufren hipoxia desarrollan esquizofrenia.

Nuevamente debemos regresar a la histo-ria ya que la hiptesis acerca de la relacindel efecto patognico de las complicacio-nes obsttricas en el desarrollo ulterior dela esquizofrenia no es nueva ya que se re-monta a los aos de 1950 cuando Pasa-manick examin las complicaciones ennios con trastornos de conducta y con-cluy que estaban relacionadas con el de-sarrollo ulterior de trastornos conductua-les. Estudios posteriores han examinado larelacin de las complicaciones obsttricascon el desarrollo de la esquizofrenia. A pe-sar de que los criterios diagnsticos y lavaloracin de las complicaciones obsttri-cas varan de estudio a estudio, se ha ob-servado el incremento de dichas compli-caciones en el desarrollo posterior de la es-quizofrenia. MacNeil y Kaij12 revisaron laliteratura referente a este tema, encontra-ron una mayor frecuencia de complicacio-nes obsttricas y concluyeron que stas in-crementan la posibilidad del desarrollo deesquizofrenia. Como los hallazgos erancontroversiales Geddes y Kunugi con susrespectivos grupos decidieron realizar es-tudios metanalticos de los artculos pu-blicados en los que ellos encontraron quelos sujetos que haban presentado compli-caciones obsttricas tuvieron el doble deriesgo de padecer esquizofrenia.13,14


Cuadro 2. Factores de riesgo obsttricos para esquizofrenia

FACTOR DE RIESGO RIESGO RELATIVOPreeclampsia 9

Dao cerebral perinatal 7Incompatibilidad Rh 3

Malnutricin materna en el primer trimestre 2Exposicin a influenza en el segundo trimestre 2

Nacimiento en invierno 1.1

De estos estudios un grannmero han mostrado que las

alteraciones obsttricasincrementan el riesgo

de un desarrollo posterior deesquizofrenia y que los

esquizofrnicos tienen unamayor probabilidad de haber

tenido una historia dealteraciones obsttricas que

otros pacientes psiquitricos,que sus hermanos y sujetos

controles normales.

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Las complicaciones obsttricas ms fre-cuentemente observadas son las siguien-tes: enfermedades de la madre durante elembarazo, posicin fetal anormal, partoprolongado, hipoxia fetal, bajo peso al na-cer y enfermedades en la infancia tempra-na (Cuadro 2).

La presencia de antecedentes de complica-ciones obsttricas por si sola no parece tenerun efecto especfico sobre el desarrollo de laesquizofrenia, quizs solo confiera vulnera-bilidad a los sujetos que la padecen. La con-troversia acerca de estos hallazgos permane-ce, ya que los estudios realizados no hanpresentado resultados contundentes; estopuede deberse a que en los estudios realiza-dos las muestras han sido pequeas o, estopuede ser lo ms acertado, porque estascomplicaciones ejercen un efecto leve sobreel sujeto y son necesarios otros factores adi-tivos para que se desarrolle el trastorno. Loque es necesario recalcar es que este tipo dealteraciones s se encuentran con mayor fre-cuencia en los sujetos esquizofrnicos.

PESO AL NACIMIENTO

Si nosotros suponemos que un buen desa-rrollo uterino tiene una relacin directacon el desarrollo cerebral podemos buscarantecedentes de una alteracin a este nivelcomo un factor etiolgico para la esquizo-frenia. Los resultados en este aspecto nue-vamente son contradictorios porque en al-gunos estudios se ha reportado que el pro-medio de peso al nacer en los sujetos esqui-zofrnicos es ms bajo cuando se comparacon controles, con el gemelo no afectado ycon pacientes con trastornos afectivos,15,18

pero, algunos autores no han encontradodicha diferencia, por lo que no queda clarosi el peso al nacimiento de los sujetos esqui-zofrnicos es menor que el de los controles.Una crtica a estos estudios es que el pesobajo al nacer es discreto y no alcanza real-mente la clasificacin clnica adecuada.

Lo que se puede establecer es que la fre-cuencia de bajo peso al nacer, ms que el

promedio, es mayor en sujetos esquizofr-nicos comparado con los controles, estoes, un mayor nmero de sujetos que pos-teriormente desarrollaron esquizofreniatuvo un bajo peso al nacer. En un estudiorealizado por Ichiki quien revis siete estu-dios, encontr que 9.5% de los sujetos es-quizofrnicos contra 3.9% de los controlestuvieron bajo peso al nacer; el resultadofue estadsticamente significativo,19 por loque se puede establecer que el bajo peso alnacer, aunque en forma modesta, es unfactor definitivo para el desarrollo de la es-quizofrenia en la edad adulta.

ESTUDIOS EN GEMELOS

Tambin se han realizado este tipo de es-tudios en gemelos monocigticos, ya queal compartir el mismo material gentico lainvestigacin de las diferencias entre elloses muy importante para determinar el pe-so al nacimiento y su efecto en el desarro-llo de la enfermedad, ya que al compartirel mismo material gentico debern serotros factores los que provoquen una ma-yor susceptibilidad de padecer el trastor-no. Pollin y col. realizaron un estudio en100 gemelos que eran discordantes para laenfermedad o para la severidad de la mis-ma y encontraron que el peso al nacer eramenor para los sujetos con esquizofreniaque en sus gemelos no enfermos.20 Encontra de esta afirmacin tenemos el estu-dio de Gottesman quien estudi a 82 pa-res de gemelos, que haban participado enotros estudios y cuyos resultados se publi-caron en cinco artculos que reportaronbajo peso al nacer; encontraron que ste sedistribua en forma similar entre los afec-tados y sus gemelos.21 Torrey examin losmismos datos y encontr, cuando excluylos pares parcialmente concordantes, queel bajo peso al nacer era ms frecuente enlos sujetos afectados de esquizofrenia.22

Otros estudios han despertado nueva-mente la controversia; recientementeOnstad y col. examinaron a 16 pares degemelos y reportaron que no haba dife-


Se puede establecerque el bajo peso al nacer,aunque en forma modesta,es un factor definitivopara el desarrollode la esquizofrenia enla edad adulta.

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rencias significativas en el peso; MacNeilen un estudio con 23 gemelos tampocoencontr diferencias significativas.23,24

Resumiendo, los hallazgos reportados noson concluyentes porque no se ha demos-trado una diferencia clara de bajo peso alnacer en los gemelos monocigticos afec-tados por la esquizofrenia; esto puede de-berse al pequeo tamao de las muestrasque no han permitido detectar adecuada-mente la frecuencia con la que se presen-tan estas alteraciones y una posible rela-cin con la esquizofrenia; o, que sta esuna crtica constante para este tipo de es-tudios, a que los datos fueron obtenidosde entrevistas con familiares y no de regis-tros hospitalarios lo que hace que los da-tos sean poco precisos.

Si nosotros observamos las consecuenciasdel bajo peso al nacer en la poblacin gene-ral encontramos que es un factor de riesgopara enfermedades neurolgicas mayorestales como la parlisis cerebral, retraso im-portante del desarrollo y dficits sensorialesprincipalmente en sujetos con muy bajopeso al nacer. An cuando dichos deterio-ros mayores no existan el bajo peso al nacerse ha relacionado con dificultades para lalectura, retraso en el lenguaje, trastornos deconducta y coeficiente intelectual bajo.25

Esas anormalidades del neurodesarrolloson atribuibles a dao cerebral perinatal.Steward y col. examinaron por medio deimgenes de resonancia magntica a ado-lescentes con bajo peso al nacer y encontra-ron que la mitad de los sujetos estudiadostenan anormalidades de los ventrculos,del cuerpo calloso y de la materia blanca, yque alteraciones neurolgicas, de conductay lectura estuvieron relacionadas con las al-teraciones estructurales,26 lo cual nos hacesuponer que un fenmeno semejante pu-diera suceder con los pacientes esquizofr-nicos. Adems tenemos que considerar queel bajo peso al nacer sera un factor de ries-go para el desarrollo de la enfermedad yque se necesita de otros factores para que,sumados, afecten a la persona.

Estas observaciones en la poblacin gene-ral permiten llegar a la hiptesis de que ungrupo de pacientes con esquizofreniaquienes estuvieron sujetos a complicacio-nes obsttricas pudieran mostrar altera-ciones del neurodesarrollo desde la infan-cia temprana. Sumndose a esto, Rifkin ycolaboradores observaron que el bajo pesoal nacer se correlaciona significativamentecon un pobre ajuste premrbido social ycognitivo en pacientes con esquizofre-nia.18 Cannon y col. obtuvieron ms evi-dencias para la relacin de bajo peso al na-cer y un pobre ajuste escolar y social pre-mrbidos en pacientes con esquizofre-nia.27 Fish y col. encontraron una correla-cin negativa entre peso al nacimiento ydesarrollo motor en nios de diez aosdescendientes de una madre esquizofrni-ca.28 Torrey quien examin 23 pares de ge-melos discordantes para esquizofrenia, en-contr que hubo dos subgrupos de diver-gencia: temprana y tarda, esto es que enla divergencia temprana los pacientes pre-sentaban una diferencia en edades meno-res.29 Encontr que en el grupo con iniciotemprano, los gemelos fueron diferentesen destreza motora y conducta inusualdesde los cinco aos y an antes.

Todas esas observaciones apoyan la posibi-lidad de que un subgrupo de pacientes conesquizofrenia sufra subdesarrollo prenataly este grupo tiende a mostrar un pobrefuncionamiento premrbido. Adems, seha observado que los sujetos que tienencomplicaciones obsttricas tienen un ini-cio ms temprano, sntomas negativos msintensos y un peor pronstico. La inter-pretacin de estos resultados se mantieneen discusin en la actualidad. En el estu-dio de una cohorte realizado en 1999 losfactores de riesgo encontrados representantres mecanismos etiolgicos diferentesque pudieran desarrollar esquizofrenia.Estos fueron desnutricin durante la vidafetal, extremada prematurez, hipoxia e is-quemia. La desnutricin durante la vidafetal provocar una reduccin del aportede nutrientes tales como oxgeno, glucosa,


Todas esas observacionesapoyan la posibilidad de

que un subgrupo de pacientescon esquizofrenia sufra

subdesarrollo prenatal y estegrupo tiende a mostrar

un pobre funcionamientopremrbido.

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etc., lo cual pudiera alterar el desarrollodel sistema nervioso central. Otros inves-tigadores han examinado la relacin entrecomplicaciones obsttricas y tamao ven-tricular en el adulto. Se ha encontradoque las complicaciones obsttricas puedenpredecir el incremento del tamao ventri-cular en el adulto, particularmente en laesquizofrenia.30-32 Es necesario considerarque las alteraciones obsttricas no son si-nnimas de dao cerebral. Diferentes va-riables probablemente interacten con-juntamente para provocar el desarrollo dela esquizofrenia. Se debe considerar el si-tio de la lesin, la poca de la vida en quese produce y la presencia de una predispo-sicin gentica.

Por otra parte, aunque se tiende a interpre-tar las alteraciones obsttricas como etiol-gicas, pudiera ser que fueran la consecuen-cia, y no la causa, de alteraciones cerebra-les fetales previas. Se sabe que diversasanormalidades en la formacin del tuboneural se asocian a una mayor incidenciade complicaciones obsttricas. Su origenpodra relacionarse con una alteracin enel control gentico del neurodesarrollo opor alguna influencia ambiental de afec-cin temprana, como una infeccin prena-tal o un cuadro de desnutricin.

INCOMPATIBILIDAD Rh ASOCIADAA LA ESQUIZOFRENIA

El sistema de grupo sanguneo Rh constade 40 antgenos localizados en la superficiedel eritrocito humano. De ellos el ms al-tamente inmunognico es el RhD, el demayor importancia clnica por la potencia-lidad de causar enfermedad hemoltica enel feto y en el recin nacido. Esta circuns-tancia se presenta cuando la madre que esRh - , procrea un hijo Rh+, lo que llega aocurrir en 5 a 10% de los embarazos en lasmujeres occidentales; la mujer oriental esraro que presente este problema. Como essabido durante el primer embarazo el ries-go es mnimo, al menos que la madre hu-biese recibido una transfusin previa, sien-

do en el segundo y posteriores embarazoscuando el riesgo es mayor de presentar laenfermedad hemoltica, ya sea en el estadofetal o de recin nacido. Las caractersticasclnicas que encontramos en estos pacien-tes son anemia e hiperbilirrubinemia. Lahiperbilirrubinemia del feto es usualmenteprotegida por el hgado de la madre, queconvierte la bilirrubina indirecta en direc-ta y con ello protege al cerebro y se excre-ta por rin. Sin embargo al nacer, con hi-perbilirrubinemia, con el hgado inmadu-ro, el recin nacido presenta mayor canti-dad de bilirrubina indirecta, la que atravie-sa la barrera hematoenceflica. Las zonasdel cerebro ms daadas son el globus pa-lidus, putamen, tlamo, hipocampo, n-cleo dentado, etc. Si el caso no es tratadoel producto muere en la primera semanadel nacimiento. Los tratamientos han sidodesde la exanguinotransfusin en la dca-da de 1950, a las transfusiones intrauteri-nas en la de 1960 y la vacuna anti-RhDposteriormente, que haran pensar que es-ta enfermedad sera cosa del pasado, lo quede ninguna manera es as; an actualmen-te la morbimortalidad por incompatibili-dad a Rh es frecuente. An ms si toma-mos en cuenta que no slo se da al factorRhD, sino tambin puede ser a grupo,cuando la madre es O y el producto A o B,lo que ocurre en 20% de los embarazos,sin que existan vacunas que puedan impe-dirlo. Las observaciones sobre la asocia-cin que pudiese existir entre el Rh y la es-quizofrenia iniciaron con el Dr. Hollister,quien tiene una hermana esquizofrnica,que curs su parto y periodo neonatal concomplicaciones por incompatibilidad aRh. Teniendo a la mano el estudio del Dr.Mednick, sobre la asociacin del virus dela influenza en el segundo trimestre delembarazo, analiz los registros obsttricosde los pacientes psiquitricos y llev a ca-bo el estudio de asociacin. Estudi unapoblacin de 1959 a 1961, para 1995 lospacientes tenan entre 32 y 35 aos deedad y ya haban pasado el mayor riesgopara presentar esquizofrenia. As paraaquellos pacientes que tuvieron incompa-


Por otra parte, aunquese tiende a interpretarlas alteraciones obsttricascomo etiolgicas, pudiera serque fueran la consecuencia,y no la causa, de alteracionescerebrales fetales previas.

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tibilidad de Rh el promedio de esquizofre-nia fue de 2.1%, mientras los que fueroncompatibles, el promedio fue de 0.8%. Es-te mayor riesgo de presentar esquizofreniafue asociado en productos del segundo yposteriores embarazos. Los pacientes quesobreviven al kernicterus que se observa enla eritroblastosis fetal, manifiestan altera-ciones de los movimientos (coreoatetsi-cos), defectos de audicin y retraso men-tal. Las conclusiones al respecto son que laincompatibilidad de Rh se ha asociado aesquizofrenia, proponindose como uncofactor etiolgico. No slo existe compa-tibilidad a Rh, sino tambin existen a gru-po, cuyas manifestaciones clnicas son me-nos severas que las que se observan a Rh,de ah que el pasar desapercibida puede serun punto importante para no registrarla.El momento del dao en la incompatibili-dad es en el periodo de recin nacido, loque podra explicar que en un pacientecon predisposicin gentica o bien am-biental (hipoxia crnica) la lesin en el ce-rebro secundaria a esta compatibilidad seael detonador de las reacciones en cascadaque producirn la esquizofrenia en la edadadulta. Finalmente la evidencia puede lle-gar a suponer la teora de que los anticuer-pos maternos podran perturbar el neuro-desarrollo, ya sea por lesiones prenatalesmnimas principalmente en ncleos de labase e hipocampo o bien por la lesin enel recin nacido cuando ya presenta la ane-mia hemoltica e hiperbilirrubinemia.

FACTORES GENTICOS

Durante mucho tiempo se han dedicadolos investigadores a buscar las causas gen-ticas de la esquizofrenia utilizando dife-rentes tcnicas y de las cuales hacemos unresumen en las siguientes lneas, ya quedesde que se inici el estudio del trastor-no se ha observado una agregacin fami-liar en los trastornos psicticos.

Las primeras observaciones realizadas acer-ca de la carga familiar mostrada en la es-quizofrenia se pueden remontar a un siglo

atrs cuando Kraepelin not que una con-ducta peculiar era comn entre los fami-liares no tratados de los pacientes esquizo-frnicos, por lo que supuso que las carac-tersticas de la enfermedad se diseminabanentre ellos. La investigacin gentica em-pez a interesarse por los trastornos psi-quitricos en la segunda mitad del sigloXX a partir de diversos estudios epidemio-lgicos que mostraban la influencia que laherencia tena en el desarrollo de los tras-tornos mentales. La investigacin genticasistemtica se inici en 1916 con Rudinquien incluy un amplio rango de meto-dologas para su estudio tales como estu-dios en familias, gemelos e hijos adoptivos.Posteriormente, uno de los estudios pione-ros en la demostracin del componentehereditario en los trastornos psiquitricosfue el realizado por el grupo de Kety en ladcada de los sesenta sobre una cohorte deesquizofrnicos adoptados, que mostrabanuna mayor incidencia de la enfermedad enlos familiares biolgicos de estos enfermos.33

A partir de estos hallazgos, se empez aaplicar en psiquiatra la tecnologa de lagentica molecular, en un intento de iden-tificar los genes y la forma de transmisincausantes de los trastornos mentales, prin-cipalmente la esquizofrenia.

Siguiendo la metodologa aplicada a losestudios revisaremos la evidencia clsicaacerca de este tema y posteriormente nosenfocaremos a los estudios epidemiolgi-cos y de gentica molecular ms recientes,as que lo dividiremos en estudios en fa-milia, en gemelos y de adopcin.

Estudios en familia

Como ya se anot anteriormente la preva-lencia media de la esquizofrenia en la po-blacin adulta, con independencia de la ra-za o el pas donde se estudie, se sita en tor-no a 1%. Sin embargo, numerosos estudiosde epidemiologa gentica, como los reali-zados por el grupo comandado por Gottes-man, han mostrado un aumento del riesgopara desarrollar la enfermedad en los fami-


Durante muchotiempo se han dedicado

los investigadores a buscarlas causas genticas de

la esquizofrenia utilizandodiferentes tcnicas.

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liares de esquizofrnicos, con una clara re-lacin entre dicho riesgo y el grado de pa-rentesco.34 Este autor realiz una meticulo-sa revisin de los estudios de familias depacientes esquizofrnicos, examin 40 deellos realizados entre 1920 y 1987, en loscuales se utilizaron similares mtodos diag-nsticos; los datos de la poblacin fueroncompletos gracias a la estabilidad de la po-blacin y un adecuado registro de los servi-cios de salud pblica de los diferentes pa-ses en donde se realizaron; los resultados deeste estudio se observan en la figura 1.

Gottesman concluy que las diferenciasen el riesgo entre los familiares de diferen-tes grados estaban en proporcin con lacantidad de genes compartidos con el en-fermo de esquizofrenia. Como se puedeobservar los padres tienen un bajo riesgode padecer esquizofrenia y l argumentque esto es ocasionado porque la esquizo-frenia disminuye la probabilidad de re-produccin, as que los padres afectadosdeben tener una forma moderada de laenfermedad, caracterstica que tiene unmenor poder de transmisin. Tambin, elriesgo es mucho mayor entre los hijos dedos padres esquizofrnicos que entre losdescendientes de un solo padre con la en-fermedad, esto es probablemente porqueen el primer caso reciben una doble dosisde la enfermedad.34

Como se puede observar el riesgo de sufriresquizofrenia se incrementa con el gradode parentesco, ya que esto lleva a los indi-viduos a tener carga gentica semejante yen el caso de los gemelos monocigticosesta semejanza de los genes es an mayory por ende el riesgo es superior. Lo mismopuede decirse cuando los dos padres se en-cuentran afectados ya que transmitirn alhijo una mayor carga gentica para desa-rrollar esquizofrenia.

Estudios en gemelos

Los datos proporcionados por los estudiosen gemelos son un medio para estimar la

importancia relativa de los genes compar-tidos y la posibilidad de desarrollar el tras-torno. Esto se basa en el hecho de que losgemelos monocigticos son genticamen-te idnticos mientras que los gemelos di-cigticos slo compartiran 50% de susgenes. Si uno asume que los pares de ge-melos tienen la posibilidad de experimen-tar factores ambientales semejantes, las di-ferencias en la frecuencia de aparicin deltrastorno se pueden atribuir a su similitudgentica. Si la proporcin de pares de ge-melos monocigticos afectados por la en-fermedad es ms alta que en el caso de losgemelos dicigticos se puede deducir quealgn grado de influencia gentica estimplicado. El grado de concordancia en-tre los gemelos monocigticos se puedeincrementar hasta 91% en las formas msseveras de la enfermedad sugirindonosque los factores genticos tienen un pesomayor en las formas graves del trastorno.

Como el grado de concordancia entre losgemelos monocigticos es solo de 50%,los factores no genticos deben ser tam-bin importantes en la gnesis de la esqui-zofrenia. Varias hiptesis pudieran expli-car estos hallazgos pero, quizs, la msacertada sea la de la "ditesis-estrs". Estemodelo propone que los factores genti-cos establecen solo un nivel de riesgo parapadecer esquizofrenia. ste determina un


Figura 1. Riesgo relativo de participacin gentica

Monoc

igticos

Dos pad

res afec

tados

Dicigt

icos Hijos

Padres

Nietos

4860

0

46

%17

136 5

Como se puedeobservar el riesgo de sufriresquizofrenia se incrementacon el grado de parentesco,ya que esto lleva a losindividuos a tener cargagentica semejante y en el casode los gemelos monocigticosesta semejanza de losgenes es an mayor y porende el riesgo es superior.

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umbral de vulnerabilidad que camina enun continuo, que necesita de la agrega-cin de otros factores. As, a pesar de quelos gemelos monocigticos tengan idnti-cos umbrales, los factores no genticos,llamados en conjunto factores estresantes,determinarn si uno o ambos padecernla enfermedad.34

Estudios de adopcin

En el desarrollo de las teoras acerca de laetiologa de la esquizofrenia se propusoque la influencia medio ambiental de lafamilia jugaba un papel primordial en eldesarrollo del trastorno; un mtodo paradiscriminar el efecto de las influencias ge-nticas y experiencial se realiza por mediode los estudios de adopcin. Se han utili-zado una variedad de diseos incluyendohijos de padres esquizofrnicos dados enadopcin, estudio del estado de los familia-res biolgicos y adoptivos de los pacientesy, en pocos casos, de quienes sus padresadoptivos llegaron a ser esquizofrnicos. Apesar de que el tamao de las muestras hasido pequeo, los resultados de esos estu-dios han sido muy consistentes en mos-trar el incremento en la frecuencia de apa-ricin de esquizofrenia en los hijos de pa-dres esquizofrnicos y entre los padresbiolgicos de los esquizofrnicos adopta-dos cuando se compara con las tasas de losfamiliares adoptivos.

Heston en 1966 public un trabajo acercadel estado psiquitrico de los hijos de ma-dres esquizofrnicas crnicas. Los hijos ha-ban sido separados de sus madres a los tresdas de nacidos y enviados a orfelinatos endonde los nios se criaron. Este grupo secompar con otro de individuos que pasa-ron por la misma experiencia sin que suspadres biolgicos padecieran la enferme-dad. Los hijos de madres esquizofrnicasmostraron un riesgo de 16% para la enfer-medad, mientras que los hijos de madresno esquizofrnicas tuvieron un riesgo de0%. Kety hizo una investigacin similaren esta ocasin con sujetos que padecieron

la enfermedad y que eran adoptivos, des-pus busc entre los familiares, tantoadoptivos como biolgicos, la presencia deesquizofrenia y encontr que los familiaresbiolgicos tuvieron un riesgo tres vecesmayor de padecer el trastorno en compa-racin con los padres adoptivos.35-37

Actualmente se realizan reanlisis de losestudios de adopcin tomando ahora unespectro de trastornos relacionados con laesquizofrenia y estn basados en el estudioDans de adopcin usando los criteriosdel DSM III. Lowing y col. evaluaron lapresencia de trastornos del espectro entrelos hijos de padres esquizofrnicos dadosen adopcin y una muestra de controles.Se encontr una mayor frecuencia de lostrastornos del espectro entre los hijos delos esquizofrnicos que entre los otros su-jetos adoptados (28% vs. 10%).38 Kendlery Gruenberg revisaron los casos del estu-dio de familiares de esquizofrnicos adop-tados de Copenhague; en esta revisin losporcentajes de esquizofrenia, trastorno depersonalidad esquizotpica y paranoidefueron ms altos entre los miembros de lafamilia biolgica que entre los integrantesde la adoptiva.39

EVIDENCIA GENTICA APORTADAPOR LA EPIDEMIOLOGA

Otra evidencia acerca de la etiologa gen-tica de la esquizofrenia la proporcionanlos estudios de epidemiologa. Las varia-ciones en la prevalencia entre diferentessubgrupos o reas geogrficas sugieren hi-ptesis acerca del modo de trasmisin.Uno de estos casos es la observacin de laelevada proporcin de casos de esquizo-frenia entre los inmigrantes hindes a In-glaterra que propone una hiptesis que vadesde los mecanismos genticos hasta elestrs psicosocial provocado por el fen-meno de la migracin. El hecho de quemuchos individuos experimentan el pri-mer episodio psictico durante la adoles-cencia o la adultez temprana provoca inte-rrogantes acerca de la relevancia para la es-


Los resultadosde esos estudios han sido

muy consistentes en mostrarel incremento en la frecuenciade aparicin de esquizofrenia

en los hijos de padresesquizofrnicos y entre

los padres biolgicos de losesquizofrnicos adoptados

cuando se comparacon las tasas de los

familiares adoptivos.

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quizofrenia de los mecanismos genticosque regulan la pubertad.

Cuando hablamos de la distribucin de laesquizofrenia encontramos que el riesgo depadecer la enfermedad es semejante parahombres y mujeres y es de alrededor de 1%.La distribucin de la edad al inicio de la en-fermedad muestra significativas diferen-cias para los dos sexos.

Para los hombres el promedio de edad deinicio se sita entre los 20 y los 25 aos.Tiene dos picos de distribucin uno du-rante los 20 y 25 aos y el segundo pico,menos prominente, entre los 30 y 35 aos.

Para las mujeres, la mayora de los estu-dios reportan un promedio de edad deinicio cinco aos mayor que el de loshombres. Su distribucin tambin mues-tra dos picos en las mismas edades que loshombres pero estos son aproximadamenteiguales y menores que para los hombres.

No solo las mujeres muestran una edad deinicio para la esquizofrenia en una edadms avanzada y presentan una severidadmoderada de la enfermedad. Compara-das con los hombres las mujeres tienen unmejor funcionamiento premrbido, me-nor frecuencia de anormalidades cerebra-les, estancias hospitalarias ms cortas, unarecuperacin mayor y mejor respuesta alos tratamientos farmacolgicos. Estas di-ferencias nunca se han explicado en formaadecuada pero las teoras actuales sugierenque deben existir influencias reguladorasmediadas por el sexo y los factores genti-cos relacionados con el mismo como pu-diera ser por el efecto modulatorio de losestrgenos sobre los receptores D2 y laotra hiptesis es que la ms rpida madu-racin del sistema nervioso central de lasmujeres las protege contra el deterioro.

Los datos histricos acerca de la esquizo-frenia tambin proporcionan hiptesisetiolgicas. A pesar de que en escritos an-tiguos se encuentran muchas descripcio-

nes de trastornos psicticos es difcil distin-guirlos de otros trastornos como los afecti-vos o el delirium. La primera descripcinde un cuadro psictico que es una adecua-da descripcin de un episodio esquizofr-nico se encuentra en 1800, lo que lleva aconcluir a algunos investigadores que laesquizofrenia es de reciente aparicin en lahumanidad y esta transmisin puede serconsistente con una nueva mutacin gen-tica, o, en forma semejante al VIH, a un vi-rus mutante (que revisaremos en otra sec-cin). Alternativamente, el desarrollo de lasociedad industrial puede proveer de unnuevo grupo de factores txicos a indivi-duos con una predisposicin gentica parala esquizofrenia, que antes de ellos se ex-presaban con menor frecuencia.

Modelos de transmisin gentica

Una variedad de modelos alternativos parala transmisin gentica de la esquizofreniase han propuesto, incluyendo modelos deun locus simple con efecto mayor, mode-los de genes de efecto mayor ms un factorde fondo poligentico, una base poligni-ca multifactorial que involucra genes ml-tiples y causas medioambientales y formasdeterminadas medioambientalmente.

Cualquier modelo propuesto debe tomaren cuenta las siguientes observaciones: a)el grado de concordancia para esquizofr-nicos monocigticos es de cerca de 50%,b) el riesgo disminuye de acuerdo al gradode relacin gentica (la semejanza genticade los gemelos monocigticos cuatro vecesmayor que en los familiares de primer gra-do); c) el riesgo para la descendencia dedos padres afectados es de cerca de 50%;d) la mayora de los esquizofrnicos tienenpadres que no estn afectados; e) los fami-liares de los pacientes esquizofrnicos tie-nen un riesgo aumentado para padecerotras formas de psicopatologa, y f ) el ries-go para un individuo generalmente se in-crementa con una mayor severidad de laenfermedad en familiares o con un mayornmero de miembros afectados.40


El riesgo para un individuogeneralmente se incrementacon una mayor severidadde la enfermedad en familiareso con un mayor nmerode miembros afectados.

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Estos datos pueden utilizarse para recha-zar la hiptesis de un simple locus mayory las fenocopias a causa de una menorproporcin de casos de esquizofrenia. Unapenetrancia completa o un gen recesivopredicen una concordancia de 100% decasos entre los gemelos monocigticos,riesgos de 75% en el caso de un gen do-minante o de 100% en el caso de uno re-cesivo para la descendencia de dos padresafectados y, para la transmisin dominan-te, un padre afectado, as que estas hip-tesis pueden ser rechazadas.41,42 La obser-vacin (a) sugiere la importancia de losfactores medioambientales pero la sustan-cial evidencia de las influencias genticasindica que solo una pequea proporcinde casos puede ser fenocopias medioam-bientales. Por ejemplo, entre 462 pacien-tes estudiados durante su primera hospi-talizacin por esquizofrenia solo 15(3.3%) tenan historias consistentes conetiologas especficamente orgnicas.43 Re-sultados de recientes estudios indican que,dado el bajo porcentaje del trastorno, la

observacin (d) es inconsistente con unacontribucin gentica sustancial.44 Final-mente las observaciones (e) y (f ) argu-mentan para una distribucin continuade la carga y expresiones alternativas devulnerabilidad.

Los modelos multifactorial y mixto queasumen un gen de baja frecuencia o unapenetrancia incompleta pueden apoyardichos datos. Quizs el modelo multifac-torial polignico sea el que da la explica-cin ms acertada para un rango de expre-sin y un continuo de severidad asociadacon el riesgo gentico para esquizofrenia.

En la figura 2 podemos observar el por-centaje probable de participacin de cadauno de estos modelos en la produccin dela sintomatologa esquizofrnica.

El modelo multifactorial polignico se ca-racteriza porque mltiples genes y variosfactores medioambientales influyen en laposibilidad del desarrollo del trastorno.Esa susceptibilidad se distribuye en formacontinua en la poblacin dentro de unaposibilidad incrementada para la expre-sin del trastorno. Esta cualidad no es es-ttica ya que puede variar con el tiempo,pues los cambios en las condiciones me-dioambientales y en los estresores biolgi-cos o con las modificaciones de los genesque pueden volverse inactivos. Los indivi-duos que tienen una menor susceptibili-dad gentica pueden requerir estresoresintensos para desarrollar el trastornomientras que los que tienen una carga ge-ntica mayor lo pueden desarrollar con losestresores cotidianos.45

Se han estudiado varios factores de riesgomedioambientales por una asociacin im-portante con un mayor porcentaje de es-quizofrenia incluyendo complicacionesobsttricas, bajo peso al nacer, nacimientoen invierno y desarrollo neural fetal anor-mal. La teora que mejor explica esta con-dicin es que las interacciones entre lasusceptibilidad gentica y los factores me-


Figura 2. Participacin de distintos modelos en la produccin de sintomalogaesquizofrnica

Mixto

Ambiental

Gen nico

Polignico

Quizs el modelomultifactorial polignico

sea el que da la explicacinms acertada para un

rango de expresin yun continuo de severidad

asociada con el riesgogentico para esquizofrenia.

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dioambientales contribuyen a diferenciarel riesgo entre los individuos gentica-mente vulnerables. Como ya se mencionen las poblaciones de alto riesgo, como loshijos de madres esquizofrnicas, se hanencontrado proporciones elevadas decomplicaciones obsttricas y evidencias dedefectos del neurodesarrollo entre quienesdesarrollan esquizofrenia.34,38 Otras expli-caciones seran que estas alteraciones me-dioambientales son manifestaciones tem-pranas de la susceptibilidad gentica.

GENTICA MOLECULAR

Con el rpido desarrollo de las tcnicasen gentica molecular se han desarrolladomtodos que son aplicables al estudio dela esquizofrenia, como los estudios delinkage que se emplean para obtener unfragmento restringido de DNA, se detec-ta la relacin del trastorno con un sitio enel cromosoma, el marcador deber estarmuy cercano con el alelo que tiene rela-cin con el trastorno. Con este mtodolos investigadores han seleccionado reascromosomales como regiones candidatobasado en investigaciones previas. Otromtodo es elegir un gen candidato. Se hareportado recientemente la localizacin yse han clonado genes de varios receptoresa dopamina en los cromosomas 5 y 11 yse ha iniciado el estudio de estas regionespara los genes que pueden tener relacincon la esquizofrenia.46-48

Estudios de ligamiento

Los resultados positivos obtenidos en losestudios de ligamiento utilizando comomarcador el sistema de los antgenos dehistocompatibilidad HLA, localizado enel brazo corto del cromosoma 6, hicieronde este locus y este cromosoma, el objeti-vo inicial de los estudios de ligamientocon marcadores genticos de DNA.

En la figura 3 podemos observar cmomuchos genes pueden participar en el de-sarrollo de la esquizofrenia, combinndo-

se de diversas maneras en diferentes indi-viduos. Mltiples genes interactan confactores medioambientales.

El cromosoma 5, tras la descripcin deuna trisoma parcial del mismo asociada ala esquizofrenia.

El cromosoma 11, por la asociacin entreesquizofrenia y albinismo descrita inicial-mente por Baron en 1976, y posterior-mente por la identificacin en dicho cro-mosoma de genes potencialmente involu-crados en la etiopatogenia como los recep-tores de dopamina D2 y D4.

Sobre la regin pseudoautosmica delos cromosomas sexuales propuesta porCrow y colaboradores.

Con la excepcin del cromosoma 6, en lasotras regiones estudiadas no se han obte-nido resultados concluyentes.

Por otro lado, los anlisis globales del ge-noma para determinar regiones de linkagehan puesto en evidencia la existencia dediferentes locus que confieren susceptibi-lidad para la esquizofrenia, situados en el


Figura 3. Interaccin de mltiples genes en el desarrollo de esquizofrenia

Paciente 1 Paciente 2 Paciente 3a Paciente 3b

Los anlisis globalesdel genoma para determinarregiones de linkagehan puesto en evidenciala existencia de diferenteslocus que confierensusceptibilidad para

la esquizofrenia.

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brazo corto de los cromosomas 6 y 8 y enel brazo largo del cromosoma 22. Ademsse sugiere la posibilidad de otros locus enel brazo corto de los cromosomas 9 y 20.

El cromosoma 3, en cuyo brazo corto sehaba identificado una regin ligada a es-quizofrenia, ha sido excluido tras la inves-tigacin llevada a cabo por el grupo Schi-zophrenia Linkage Collaborative Groupfor Chromosomes 3, 6 and 8.

Estudios sobre genes candidatos

Los genes candidatos para estudios ge-nticos son aquellos que pueden estar po-tencialmente implicados en la etiologadel trastorno que se pretende estudiar, porla posibilidad de que los productos de di-chos genes -protenas estructurales, enzi-mas, receptores, etc.- estn involucradosen su fisiopatologa segn los hallazgosbiolgicos y las teoras etiopatognicasformuladas en cada trastorno. En el cua-dro 3 se recogen los principales genes can-didatos estudiados en la esquizofrenia.

La hiptesis dopaminrgica ha sido la msinvestigada desde el punto de vista genti-co en la esquizofrenia, de manera que granparte de los genes implicados en esta va deneurotransmisin han sido objeto de estu-dios de ligamiento y/o asociacin. Se hanobtenido resultados contradictorios y enconjunto, no hay evidencias claras de laimplicacin de variantes allicas especfi-cas de los receptores dopaminrgicos en lagentica de la esquizofrenia, y tampoco delas enzimas que intervienen en la degrada-cin de la dopamina como las isoenzimasde la monoamino-oxidasa (MAO-A yMAO-B) y la catecol-o-metiltransferasa(COMT), del transportador de dopami-na, y del gen de la tirosina hidroxilasa (en-zima limitante de la sntesis de dopamina).

Tambin se han investigado genes candida-tos atendiendo a otras hiptesis etiopatog-nicas, como las que apuntan hacia la impli-cacin de otros neurotransmisores como lossistemas aminoacdicos y en particular elglutamato por ser los receptores tipo NM-DA del glutamato el lugar de accin de la fe-nilciclidina, sustancia capaz de provocar sn-tomas esquizofrenia-like; sin embargo se hadescartado hasta el momento el ligamientoentre algunos subtipos de receptores NM-DA y no-NMDA del glutamato y la esqui-zofrenia. Tampoco se han encontrado evi-dencias claras de asociacin o ligamientocon genes del sistema serotonrgico comolos receptores 5HT-2A, 5HT-1A, 5HT-1Do el 5HT-1F, ni con genes implicados en laetiologa de las demencias como el gen quesintetiza la protena precursora de amiloide(en el cromosoma 21) o el gen que sintetizala apolipotrotena E (en el cromosoma 19).Siguiendo la teora del neurodesarrollo, encambio, se han encontrado evidencias deasociacin entre variantes allicas del genresponsable de la sntesis de neurotrofina-3(NT-3) y ciertas formas de esquizofrenia.49-52

INFECCIONES MATERNAS

Como ya se ha mencionado la esquizofre-nia es una enfermedad neuropsiquitrica


Cuadro 3. Genes candidatos estudiados en la esquizofrenia

Hiptesis dopaminrgicaReceptores de dopamina D1, D2, D3, D4, D5Enzima monoamino-oxidasa MAO-A y MAO-BEnzima catecol-o-metiltransferasa Transportador de dopaminaEnzima tirosina hidroxilasa

Implicacin de otros neurotransmisoresReceptores de glutamato NMDA y no-NMDATransportador de glutamato/aspartatoReceptores del cido gamma-aminobutrico tipo GABA-AReceptores serotonrgicos 5HT-2A, 5HT-1A, 5HT-1D, 5HT-1F, etc.Enzima dopamina-beta-hidroxilasa

Otras teorasNeurodesarrollo: a) Neurotrofina-3

b) Factor ciliar neurotrfico

Toxicidad: a) Enzima debrisoquina-4-hidroxilasa

Otros: a) Receptores de interleucinab) Receptor andrognicoc) Enzima porfobilingeno deaminasad) Enzima fosfolipasa

La hiptesis dopaminrgica hasido la ms investigada desde

el punto de vista genticoen la esquizofrenia, de manera

que gran parte de los genesimplicados en esta va

de neurotransmisin hansido objeto de estudios de

ligamiento y/o asociacin.

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compleja, en la que participan factoresbiolgicos y medioambientales que juntosprovocan el desarrollo de la enfermedad.Los estudios de familia y de adopcin in-dican que existe un componente genticosignificativo, pero, a pesar de los muchosestudios de ligamiento, no se ha identifica-do un gen que tenga una fuerte asociacincon el desarrollo de la enfermedad o consu curso clnico.53 Aunque el riesgo relati-vo de esos factores es mucho menor a te-ner un familiar enfermo constantementese encuentran asociados a la enfermedad.La presencia de estos factores no es necesa-riamente un conflicto con el concepto delos factores genticos que influyen en eldesarrollo de la enfermedad, ya que la sus-ceptibilidad a los factores medioambienta-les puede estar bajo factores genticos.54,55

Los estudios clnicos tambin han identifi-cado varios factores medioambientales quese encuentran asociados con el desarrollode la esquizofrenia en algunos individuos.

La evidencia en la cual se apoya la partici-pacin de las enfermedades infecciosas enel desarrollo de la esquizofrenia provienede la primera observacin hecha sobre elefecto de la estacin del nacimiento yaque se ha propuesto que las personas quedesarrollan este trastorno nacen con msfrecuencia durante el invierno56 y variosestudios indican que el riesgo se incre-menta para los nacidos en invierno es ma-yor en los nacidos en las grandes ciudadesy durante la poca de fro ms intenso;57, 58

esto podra explicarse porque la masifica-cin en las grandes ciudades facilitara elcontagio de las enfermedades respirato-rias. Esto sucede especialmente en el he-misferio norte en donde se tiene un incre-mento para desarrollar esquizofrenia entrelos nacidos en invierno que los que lo ha-cen en otra poca del ao; sin embargo lamagnitud del incremento es modesta yaque solo es de 10%. La posibilidad de queesta estacionalidad observada pudiera serun artefacto estadstico o una acentuacinde los nacimientos vistos en la poblacin

general ha sido refutada.58 Estos hallazgossugieren la influencia de algunos factoresintrauterinos que varan con la estaciona-lidad. Los factores medioambientales pro-puestos incluyen agentes infecciosos, nu-tricionales y variaciones de la temperaturadurante la concepcin. Las infeccionesmaternas pueden afectar el desarrollo ce-rebral del feto por medio de una infeccinin utero, de la fiebre sufrida por la madre,los anticuerpos maternos que cruzan labarrera placentaria y actan como anti-cuerpos contra el cerebro fetal o el uso deanalgsicos. El apoyo de este fenmenoson los reportes de la entrada del virus alsistema nervioso central promovido por laexposicin al fro59 y la demostracin deque el virus de la rubola en la mujer ges-tante puede ocasionar dao permanenteen el sistema nervioso fetal.

Las hiptesis virales de la esquizofrenia noson nuevas ya que se han desarrollado des-de hace muchos aos. Antes se considera-ba imposible que un virus pudiera causaruna enfermedad del sistema nervioso has-ta que se desarroll la tcnica por la cualse detect el virus de la rabia y el efecto deste sobre el cerebro. Si los virus tienenrelacin con la produccin de la esquizo-frenia ha sido difcil de determinar ya queno provoca las manifestaciones propias deuna enfermedad infecciosa sino que, pormedios ms sutiles, lesionara el cerebro yprovocara las manifestaciones de la esqui-zofrenia. La teora viral an permanecedentro del estudio de la esquizofrenia, yaque constantemente se encuentran evi-dencias a pesar de las dificultades para va-lidar los resultados.

Se ha postulado la teora de una infeccinviral activa la cual menciona que los viruscon una afinidad para el sistema nerviosocentral estn envueltos en la etiologa deesquizofrenia. Se supone que un virusneurotrpico infecta las clulas del siste-ma nervioso y causa alteraciones del fun-cionamiento del sistema neural o que al-guno de sus subproductos provoca un


Los estudios clnicos tambinhan identificado varios factoresmedioambientales que seencuentran asociados con eldesarrollo de la esquizofreniaen algunos individuos.

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efecto txico en las neuronas. Los estudiosepidemiolgicos han identificado variosfactores del medioambiente asociados conel desarrollo de esquizofrenia. Un posiblefactor medioambiental puede ser las in-fecciones durante la vida temprana que seha informado que los individuos expues-tos en 1957 al virus de la influenza tipoA2 durante el segundo trimestre de gesta-cin estaban en un riesgo mayor de diag-nosticarse con esquizofrenia que los noexpuestos.

La hiptesis de una infeccin viral antiguaes apoyada por varios investigadores y pos-tula que un virus infecta ciertos tejidos delcerebro durante el desarrollo temprano enla vida fetal para crear una vulnerabilidada la esquizofrenia o como un mecanismocausal para los procesos de iniciales de laenfermedad que ms tarde provocarn elcuadro de esquizofrenia clsica. El daodel tejido resultante produce alteracionesduraderas en los sistemas neurales.

La infeccin materna por la influenza es laque con mayor frecuencia se ha estudiadocomo un factor asociado con el desarrollode esquizofrenia, particularmente en muje-res. La existencia de este importante efectoan permanece controversial60-70 pero losestudios epidemiolgicos de las grandesepidemias de influenza son una demostra-cin convincente del efecto que tiene sobrelos individuos de los que se sabe han sidoexpuestos a influenza in utero y el desarro-llo posterior de esquizofrenia, pero el me-canismo por el cual se provoca este efectoan es desconocido. Es posible que sea me-diado por anticuerpos maternos a la in-fluenza que cruzan la barrera placentaria yque reaccionan contra las protenas neuro-nales; este mecanismo se ha observado enconejos70 o en madres quienes estn genti-camente predispuestas para producir res-puestas inmunes intensas.71

La hiptesis de que el virus de la influen-za puede ser un factor etiolgico en la es-quizofrenia fue primeramente propuesto

por Menninger, quien not que la infec-cin viral en un cerebro maduro puedeocasionar sntomas similares a los de la es-quizofrenia. Por otro lado en 1988 Med-nick hall una relacin interesante entreun grupo de pacientes esquizofrnicos, loscuales tenan el antecedente de haber esta-do en etapa de gestacin cuando ocurriuna severa epidemia por el virus de la in-fluenza. Realizndose el anlisis, se encon-tr que los que haban estado expuestos alvirus durante el segundo trimestre de lagestacin, tenan un mayor riesgo de pre-sentar esquizofrenia en la vida adulta. Es-ta asociacin fue observada tanto en pa-cientes femeninos como en masculinos,adems de replicarse los hallazgos en dife-rentes instituciones psiquitricas y la aso-ciacin fue exclusivamente con esquizo-frenia y no con otras enfermedades men-tales. Despus de ello, los intentos por darsolidez a esta asociacin han fracasado,Torrey y Crow han presentado resultadosinconsistentes. Se ha tratado de relacionarotros virus como el del sarampin, la po-liomielitis, con los mismos resultados. Apesar de que hoy en da la teora de la in-fluenza no est tan aceptada, no es del to-do descartada, el hecho de que hay unmayor nmero de pacientes esquizofrni-cos nacidos en los primeros meses del aoen los pases del hemisferio norte, ha lle-vado a la especulacin de que un factor es-tacional sea el responsable, y uno de losagentes que ms se podra moldear a elloson los virus. Otros hallazgos que hablana favor de una teora viral en la esquizofre-nia es el hecho de que muchos pacientesesquizofrnicos tengan un permetro cef-lico pequeo al momento del nacimientoy las anormalidades estructurales que sonencontradas en los estudios postmortende los pacientes con esquizofrenia sin quese acompaen de gliosis.

El problema en la investigacin con res-pecto a la deteccin de ello, es en primerlugar que no se tienen los registros sufi-cientes de las alteraciones en el parto ymucho menos los resultados de exmenes


La infeccin materna por lainfluenza es la que con mayor

frecuencia se ha estudiadocomo un factor asociado con el

desarrollo de esquizofrenia,particularmente en mujeres.

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serolgicos de las madres de futuros esqui-zofrnicos. Sin embargo llegando a acep-tar la hiptesis, se han propuesto variosmecanismos de dao, ya que es bien sabi-do que el virus de la influenza no rebasa labarrera hematoenceflica, aunque, porotro lado, tambin es bien conocido quelas infecciones con este virus estn asocia-das con dao del sistema nervioso centraldel feto. Los posibles mecanismos por losque podramos explicar estos fenmenosson la hipertermia en el primero y segun-do trimestre del embarazo y los medica-mentos que toma la madre para combatirlos sntomas virales. El hecho de que sevincule con mayor frecuencia al segundotrimestre, podra ser debido a que en eseperiodo se observa el proceso de migra-cin neuronal, y el crecimiento ms im-portante del cerebro (crecimiento explosi-vo). Para Mednick la esquizofrenia es elresultado de una alteracin de la migra-cin (segundo trimestre), que por lo gene-ral es debida a factores genticos, pero queen ocasiones puede deberse a factores am-bientales, especficamente infecciones.Los problemas de la migracin darn co-mo resultado las alteraciones de la citoar-quitectura cerebral. Sin embargo no todoel proceso migratorio ocurre al mismotiempo; se ha observado que a los cincomeses se forman las capas del hipocampo,el cerebelo tiene su etapa de formacin desus capas al sexto mes. Se ha consideradoque el principal mecanismo de dao delvirus de la influenza en el SNC, es la fie-bre (dao indirecto). Edward reporta queel SNC del feto es muy vulnerable a la fie-bre, un aumento en la madre de 2 C essuficiente para desencadenar fenmenosteratgenos. Por lo tanto si con el virus dela influenza la fiebre es el mecanismo dedao por el cual en un futuro el pacientedesarrollar la esquizofrenia, entoncesotras enfermedades que ocasionen fiebrepueden estar asociados a esquizofrenia.Otro mecanismo de dao que se ha trata-do de explicar con esta hiptesis es sobrelos anticuerpos de la madre ante el virusde la influenza, siendo los anticuerpos los

agentes directos del dao en SNC (migra-cin) con sus posteriores consecuencias.La mayora de las investigaciones con res-pecto a la asociacin entre el virus de lainfluenza y la esquizofrenia han encontra-do esta relacin en tan slo 2% de los pa-cientes con esquizofrenia. En 1996 Tallery colaboradores realizaron un estudio en30 cerebros de pacientes con esquizofre-nia, tratando de encontrar secuencias decidos nucleicos de diferentes virus; entrelos virus que se buscaron fueron herpes,citomegalovirus, virus de Epstein Barr, va-ricela zoster, virus de la influenza tipo A,sarampin, parotiditis, rubola, no en-contrando datos significativos que apoya-ran la hiptesis viral de la esquizofrenia.

La infeccin humana por retrovirus es unejemplo de la relacin entre la susceptibi-lidad conferida genticamente y la interac-cin con los factores ambientales, ya quela evolucin est determinada por la sus-ceptibilidad y la resistencia. Un rol poten-cial de los retrovirus en la patogenia de laesquizofrenia puede ser consistente con elconcepto de que las enfermedades cere-brales complejas pueden representar unainteraccin de factores genticos y me-dioambientales.

Existe un nmero adicional de razonespara considerar de inters a los retrovirusen el estudio de la etiopatogenia de la es-quizofrenia. Los retrovirus pueden infec-tar clulas cerebrales, integrarse a su DNAy causar alteraciones cerebrales a largoplazo.75 Por ejemplo, los humanos infecta-dos con retrovirus VIH pueden presentarun rango de sntomas psiquitricos inclu-yendo psicosis, mana, deterioro cognitivoy depresin severa.72,73 Adems, el tiempoen el cual surte efecto la infeccin viral esde inters en lo que se refiere a los compo-nentes de la patogenia de la enfermedad.Mientras que la infeccin viral puede ocu-rrir en cualquier poca de la vida, muchosretrovirus endgenos son definitivamenteactivos durante el desarrollo fetal. La acti-vacin de los retrovirus cerebrales y su in-


Existe un nmero adicionalde razones para considerarde inters a los retrovirus enel estudio de la etiopatogeniade la esquizofrenia.Los retrovirus pueden infectarclulas cerebrales, integrarse asu DNA y causar alteracionescerebrales a largo plazo.

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tegracin durante los periodos prenatal ypostnatal pueden resultar en alteracionesdel funcionamiento cerebral en una etapatarda de la vida.

El mecanismo por el cual los retroviruspueden afectar al husped puede ser el si-guiente: la infeccin se inicia al entrarpartculas del retrovirus dentro de las c-lulas susceptibles. Las partculas retrovira-les, que contienen genomas diploides deRNA, forman un provirus haploide deDNA debido a la accin de una enzimallamada transcriptasa reversa. Los proviruspueden integrarse al genoma de la clulainfectada por accin de las enzimas inte-grasa codificadoras. Si las clulas del hus-ped contienen secuencias retrovirales inte-gradas pueden transmitirse en formamendeliana a las siguientes generaciones.Esta forma de transmisin y la presenciade los genomas provirales se conocen conel nombre de retrovirus endgenos. Se haestimado que 1% del genoma humano es-t compuesto de retrovirus endgenos.

El paso siguiente sera la presencia de al-gn factor medioambiental como el usode sustancias, otras infecciones, hormonasy citocinas que actuando sobre el retrovi-rus endgeno lo activaran y su accin pro-vocara efectos indirectos como una desre-gulacin del sistema o por efectos directosal producir toxicidad u otros efectos.

Yolken y colaboradores realizaron un estu-dio en tejido de sujetos muertos que pa-decieron esquizofrenia y sujetos controlen el cual determinaron la actividad de los

retrovirus mediante la cuantificacin de latranscriptasa reversa una tcnica denomi-nada producto aumentado de la transcrip-tasa reversa en regin cerebelar, regin se-leccionada sobre la base de estudios pre-vios. Este estudio encontr que en los pa-cientes esquizofrnicos los niveles detranscriptasa reversa se encuentran incre-mentados en comparacin con los nivelesde los sujetos control. Tambin compara-ron 3743 clones de cerebros de esquizo-frnicos contra 575 clones de sujetos con-troles y encontraron un incremento en losniveles de expresin de secuencias hom-logas de elementos nucleares largos de re-trotransposones as como de retrovirusendgenos humanos.75

El candidato viral ms reciente propuestoes el virus de la enfermedad de Borna quecursa como una meningoencefalitis me-diada por la inmunidad y que afecta prin-cipalmente a caballos y ovejas y, posible-mente tambin a humanos. Se han identi-ficado anticuerpos de este virus en algu-nos pacientes esquizofrnicos, especial-mente en aquellos con sndrome negativo.Los datos obtenidos en experimentos ani-males indican que el sistema lmbico es unlugar importante para su replicacin.

Esta teora que intenta sostener esta asocia-cin debe explicar porque solo una mino-ra de madres infectadas durante la gesta-cin tiene hijos que llegan a ser esquizofr-nicos; quizs esto se deba a que son necesa-rios varios factores de riesgo, que al actuarjuntos desencadenan las alteraciones y conesto el desarrollo de la esquizofrenia.


El candidato viralms reciente propuesto es el

virus de la enfermedad deBorna que cursa como una

meningoencefalitis mediadapor la inmunidad y que afecta

principalmente a caballosy ovejas y, posiblemente

tambin a humanos.

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R evisaremos los hallazgos que sehan reportado acerca del fenotipode los enfermos con esquizofrenialas cuales se clasifican como anormalida-des fsicas menores, anormalidades con-ductuales y neuropsicolgicas.

MARCADORES FENOTPICOS(ANOMALAS FSICAS LEVES)

La hiptesis del neurodesarrollo tambinse apoya por los hallazgos de anormalida-des fsicas menores que junto con los sig-nos neurolgicos blandos son indicadoresde una alteracin del desarrollo cerebral,y los cuales son consistentemente repor-tados como ms frecuentes en los pacien-tes esquizofrnicos que entre los sujetoscontrol.76,77 Estas anormalidades fsicasmenores parecen ser mediadas en formagentica y se desconoce si son producidaspor los mismos mecanismos de la pro-duccin de la psicosis o si son epifen-menos que reflejan la alteracin deldesarrollo cerebral.

Como es una circunferencia ceflica me-nor lo que puede reflejar un tamao cere-bral las alteraciones fsicas que con mayorfrecuencia se han reportado en los pacien-tes esquizofrnicos son una circunferenciaceflica menor, lo que puede reflejar untamao cerebral menor, implantacin ba-ja de las orejas, altura anormal del paladar,anomalas de los dermatoglifos, dimetrobinocular menor.77-79

Estas alteraciones han sido descritas comomarcadores indirectos de una alteracindel proceso de formacin del sistema ner-vioso central, ya que se observa en otrostrastornos cerebrales, durante el primeroy segundo mes del embarazo, dado que lasestructuras drmicas y el tejido nerviosoprovienen del tejido ectodrmico primiti-

vo y se desarrollan inicialmente durantelos mismos perodos evolutivos.

ANORMALIDADES CONDUCTUALES,MOTORAS O INTELECTUALES

En esta seccin revisaremos algunas mani-festaciones de la conducta en el nio queposteriormente desarrollar esquizofrenia,porque, si consideramos que sta es provo-cada por una alteracin en el desarrollo delcerebro, es razonable esperar que algunasanormalidades del desarrollo se encuen-tren presentes desde la vida temprana.

Varias lneas circunstanciales apoyan estaposibilidad. Los nios preesquizofrnicostienen una alta incidencia de anormalida-des motoras, retardo en varias etapas deldesarrollo y anormalidades conductuales eintelectuales.76-79 Frecuentemente se les des-cribe con caractersticas de una personali-dad esquizoide tales como el aislamientosocial, fro, reservado y con preferencia porlos juegos solitarios.76, 85 En la figura 4 po-demos observar la historia natural de la es-quizofrenia de acuerdo a Lieberman. Sepuede observar cmo antes del inicio de loscuadros psicticos, ya desde la infancia elfuturo esquizofrnico ya muestra alteracio-nes cognitivas que lo ponen por debajo delpromedio de sus pares. A continuacin sedetallarn estas alteraciones.

En un estudio realizado con la observa-cin de vdeos caseros revel que en losdos primeros aos de la vida los nios queposteriormente llegaron a sufrir de esqui-zofrenia eran menos sensibles, con pocasrespuestas positivas al afecto y mnimocontacto ocular. En otro estudio tambincon nios preesquizofrnicos se desempe-aron peor que sus condiscpulos en laspruebas acadmicas y neuropsicolgicas.86

El 75% de los sujetos preesquizofrnicos

Evidencias fenotpicas

Los nios preesquizofrnicostienen una alta incidenciade anormalidades motoras,retardo en varias etapasdel desarrollo y anormalidadesconductuales e intelectuales.

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presentan signos neurolgicos blandoscuando son nios. Estos incluyen ligeraalteracin de la marcha, disgrafestesias,errores propioceptivos, tics.76-80 Los resul-tados de dichos estudios son consistentescon la posibilidad de un desarrollo cere-bral anmalo.

Sin embargo, a pesar de todos esos repor-tes, muchos nios que van a sufrir de es-quizofrenia han mostrado altos niveles deintegracin social y buen funcionamientoacadmico y ocupacional. Pero pareceexistir un subgrupo de pacientes esquizo-frnicos que tienen un ligero deteriorodurante aos antes de iniciar el cuadropsictico propiamente dicho lo cual im-plica que, al menos en un porcentaje dedichos pacientes, es ste el resultado de undefecto en el neurodesarrollo.

En la figura 5 podemos observar las des-viaciones de las funciones de nios queposteriormente sufrieron esquizofrenia.

Entonces tendremos a un nio con fallasdiscretas en su coordinacin motora y sen-soriomotora, que es tranquilo, sin amigosy que prefiere realizar actividades en solita-rio, puede ser impulsivo y con una expre-sividad afectiva disminuida o conrespuestas extraas a los eventos del am-biente. Con una pobre relacin social loque lo lleva a tener pocos amigos y a aislar-se; esto va acompaado por una conductaintrovertida y por malestar al encontrarseen situaciones sociales, por lo que puedeser suspicaz. Su atencin es pobre y su de-sempeo escolar puede ser bueno pero noel correspondiente a su edad. Conformellega a la adolescencia estas alteraciones sevuelven ms pronunciadas tornndosems extrao, aislado, suspicaz y con mayordeterioro escolar; generalmente su coefi-ciente intelectual est disminuido. Estoprovocar en l una falla para responder alas demandas medioambientales, ya sea es-colares, sociales o laborales provocndoleansiedad al enfrentarse a ellas.

EVIDENCIAS DEL DFICITNEUROCOGNITIVO

Nuevamente regresamos con Kraepelinquien ya hace un siglo deca que la carac-terstica principal de la esquizofrenia eraun deterioro intelectual al cual llam de-mencia precoz; posteriormente se fue al ol-


Figura 4. Historia natural de la esquizofrenia

10

Buena

Funcinpsicopatolgica

Edad (aos)

Pobre20 30 40 50 60

Premrbidaneurodesarrollo

n. corticales

Prodrmosneuroplast.estriatocor.mesolmb. Progresin

neurotxicoestriato-

corticolmb.

Estabilizaciny recurrencias

Figura 5. Desviaciones en las funciones de nios que posteriormente sufrieronesquizofrenia

2.0

Desarrollomotor

Lenguajeexpresivo

Z-Sc

ore

Lenguajereceptivo

IQ

1.0

0.0

-1.0

-2.0

-3.0

-4.0

Mary Cannon et al, submitted

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vido esta teora y se pensaba que el deterio-ro intelectual era caracterstico slo de lospacientes esquizofrnicos ancianos. Pero,desde hace ms de 20 aos, el inters enesta rea ha renacido y ahora se consideraque el deterioro cognitivo es la norma yque muy frecuentemente se presenta comouna caracterstica premrbida de la enfer-medad y quizs como la principal de estetrastorno. Los estudios ms recientes hantratado de determinar la prevalencia, gra-do y naturaleza de dichas alteraciones yhan llegado a las siguientes conclusiones:a) un deterioro cognitivo significativo escomn en la esquizofrenia y afecta a msde 75%

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Neurodesarrollo y Esquizofrenia